| 公开(公告)号 | CN101010299A |
| 公开(公告)日 | 2007.08.01 |
| 申请(专利)号 | CN200580027485.2 |
| 申请日期 | 2005.06.14 |
| 专利名称 | 用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的6元杂环 |
| 主分类号 | C07D213/02(2006.01)I |
| 分类号 | C07D213/02(2006.01)I;A61K31/44(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2004.6.15 US 60/579,637;2005.5.24 US 60/683,838;2005.6.13 US 11/151,627 |
| 申请(专利权)人 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 |
| 发明(设计)人 | J·科尔特;J·汉格兰;M·荃;J·M·斯马尔赫尔;T·房 |
| 地址 | 美国新泽西州 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2005-06-14 PCT/US2005/020971 |
| 进入国家日期 | 2007.02.13 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 刘 冬;范 赤 |
| 国省代码 | 美国;US |
| 主权项 | 一种式(I)化合物： 或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中： A是被0-1个R1和0-2个R2取代的C3-7环烷基、被0-1个R1和0-2个R2取代的C3-7环烯基、被0-1个R1和0-3个R2取代的苯基、被0-1个R1和0-3个R2取代的萘基，或含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-至12-元杂环，其中所述杂环被0-1个R1和0-3个R2取代； X1、X2、X3和X4独立地是CR3、CR4、N、NR6、N→O或C(O)；前提是X1、X2、X3和X4中至少一个是CR3； X5是N、NR6或N→O； Z是-CH(R11)-或NR13； L是-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-CH2C(O)NR10-、-CH2NR10C(O)-、-C(O)NR10CH2-或-NR10C(O)CH2-； R1每次出现时独立地是-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2、-(CH2)rNR7R8、-CH2NH(C1-3烷基)、-CH2N(C1-3烷基)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(C1-3烷基)、-CH2CH2N(C1-3烷基)2、-CH(C1-4烷基)NH2、-C(C1-4烷基)2NH2、-C(＝NR8a)NR7R8、-NR8CR8(＝NR8a)、-NHC(＝NR8a)NR7R8、＝NR8、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rNR7C(O)ORa、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、1-NH2-1-环丙基或被0-1个R1a取代的C1-6烷基； R1a是H、-C(＝NR8a)NR7R8、-NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CR8(＝NR8a)、-NR7R8、-C(O)NR8R9、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基或-(CF2)rCF3； R2每次出现时独立地是H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R8、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-2个R2a取代的C1-6烷基、被0-2个R2a取代的C2-6链烯基、被0-2个R2a取代的C2-6炔基、被0-3个R2b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环被0-3个R2b取代； R2a每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、OCF3、CF3、ORa、SRa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc； R2b每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-SO2Rc、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基-； 或者，当R1和R2在相邻的环原子上被取代时，它们可与它们连接的环原子结合在一起形成包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-至7-元碳环或杂环，其中所述碳环或杂环被0-2个R2b取代； R3每次出现时独立地是-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-苯基，或含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环被0-3个R3a和0-1个R3d取代； R3a每次出现时独立地是＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、-C(＝NR8a)NR8R9、-NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CR8(＝NR8a)、-(CH2)rNR8C(O)R3b、＝NR8、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8C(O)2R3b、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-S(O)2R3c、-S(O)2R3c、-C(O)-C1-4烷基、-(CH2)rCO2R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2CF3、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、被R3d取代的C1-6烷基、被R3d取代的C2-6链烯基、被R3d取代的C1-6炔基、被0-1个R3d取代的C3-6环烷基、被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代； 或者，当两个R3a基团在相邻的原子上被取代时，它们可与它们连接的原子结合在一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环，或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取代； R3b每次出现时独立地是H、被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6链烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代； R3c每次出现时独立地是被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6链烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-至10-元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代； R3d每次出现时独立地是H、＝O、-(CH2)rORa、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7C(O)Rb、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6链烯基、被0-2个Re取代的C2-6炔基、被0-3个 |
| 摘要 | 本发明提供式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物形式，其中变量A、L、Z、X1、X2、X3、X4和X5如本文定义。式(I)化合物可用作凝血级联和/或接触激活系统(例如凝血酶、Xa因子、XIa因子、IXa因子、VIIa因子和/或血浆激肽释放酶)的丝氨酸蛋白酶的选择性抑制剂。特别是，它涉及的化合物是选择性XIa因子抑制剂。本发明还涉及含这些化合物的药用组合物以及用它们治疗血栓栓塞和/或炎性疾病的方法。 |
| 国际公布 | 2005-12-29 WO2005/123680 英 |
