| 公开(公告)号 | CN1228304C |
| 公开(公告)日 | 2005.11.23 |
| 申请(专利)号 | CN99811073.6 |
| 申请日期 | 1999.09.17 |
| 专利名称 | 新的HMG-CoA还原酶抑制剂盐 |
| 主分类号 | C07C69/013 |
| 分类号 | C07C69/013;C07C69/30;C07D309/30;C07C211/07;C07C211/14;C07C211/09;C07C211/10 |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 1998.9.18 SI P-9800240 |
| 申请(专利权)人 | 莱克制药与化学公司 |
| 发明(设计)人 | 兹拉特科·普夫劳姆 |
| 地址 | 斯洛文尼亚卢布尔雅那 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 1999-09-17 PCT/IB1999/001554 |
| 进入国家日期 | 2001.03.16 |
| 专利代理机构 | 北京市中咨律师事务所 |
| 代理人 | 黄革生;林柏楠 |
| 国省代码 | 斯洛文尼亚;SI |
| 主权项 | HMG-CoA还原酶抑制剂胺盐，特征在于所述胺选自由下列分子式I和II的胺组成的组：a)其中：a1)R1、R2、R3和R4独立地指：·氢原子；·具有1到8个碳原子的直链或支链烷基基团；·具有3到8个碳原子的环烷基基团；·芳烷基基团，其中烷基是甲基或乙基，且芳基是苯基，该苯基未被取代或被N-烷基或N，N-二烷基基团取代，其中烷基基团是具有1到4个碳原子的烷基；·芳烷基基团，它未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、具有1到4个碳原子的烷基、具有1到4个碳原子的烷氧基、具有1到4个碳原子的酰氧基和具有1到4个碳原子的酯化羧基的取代基取代；·具有2到4个碳原子的羟烷基基团；或·具有2到4个碳原子的氨基烷基基团，它未被取代或被N-烷基或N，N-二烷基基团取代，其中烷基基团是具有1到4个碳原子的烷基；X指氢原子、羟基基团、卤素或甲基基团；m和n独立地指从0到5的整数；或a2)NR1R2或NR3R4指具有3到7个连接于氮原子的次甲基基团的杂环，其中这些基团未被取代或者这些基团之一被氧原子或硫原子或亚胺基团取代；X、m和n如上定义；b)其中：b1)R’1、R’2和R’3相同或不同，指氢、烷基、链烯基、氨基-或羟基-或烷氧基-取代的烷基或链烯基，或取代的氨基-烷基或链烯基，其中该氨基被一个或多个选自卤素、羟基、具有1到4个碳原子的烷基、具有1到4个碳原子的烷氧基、具有1到4个碳原子的酰氧基和具有1到4个碳原子的酯化羧基的取代基取代；条件是R’1、R’2和R’3不同时为氢；或b2)R’1、R’2和R’3，或者R’1和R’2，与氮原子一起形成杂环体系，该杂环体系包括氮原子作为环的一员，并任选地包括另一杂原子，其中该杂环体系未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、具有1到4个碳原子的烷基、具有1到4个碳原子的烷氧基、具有1到4个碳原子的酰氧基和具有1到4个碳原子的酯化羧基的取代基取代；并且如果R’3不是环体系的一部分，它独立地选自氢、烷基、链烯基、氨基-或羟基-或烷氧基-取代的烷基，或取代的氨基-烷基，其中该氨基被一个或多个选自卤素、羟基、具有1到4个碳原子的烷基、具有1到4个碳原子的烷氧基、具有1到4个碳原子的酰氧基和具有1到4个碳原子的酯化羧基的取代基取代；或b3)R’1是通式III的基团，R’-(CHR’4)m-III其中m是0或从1到5的整数，R’是环中具有3到8个碳原子的脂族烃环体系，其中R’未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、具有1到4个碳原子的烷基、具有1到4个碳原子的烷氧基、具有1到4个碳原子的酰氧基和具有1到4个碳原子的酯化羧基的取代基取代；R’4是氢、烷基、氨基-或羟基-或烷氧基-取代的烷基、取代的氨基-烷基，其中该氨基被一个或多个选自卤素、羟基、具有1到4个碳原子的烷基、具有1到4个碳原子的烷氧基、具有1到4个碳原子的酰氧基和具有1到4个碳原子的酯化羧基的取代基取代；或与本文以上b1)中定义的R’1通式相同的基团；R’2和R’3与R’1相同或为氢、烷基、链烯基、氨基-或羟基-或烷氧基-取代的烷基、或取代的氨基-烷基或链烯基，其中该氨基被一个或多个选自卤素、羟基、具有1到4个碳原子的烷基、具有1到4个碳原子的烷氧基、具有1到4个碳原子的酰氧基和具有1到4个碳原子的酯化羧基的取代基取代；或b4)R’1是通式IV的芳基：其中苯环上的R’5是氢或选自卤素、羟基、具有1到4个碳原子的烷基、具有1到4个碳原子的烷氧基、具有1到4个碳原子的酰氧基和具有1到4个碳原子的酯化羧基的取代基，脂族部分的R’5是氢或选自卤素、羟基、具有1到4个碳原子的烷基、具有1到4个碳原子的烷氧基、具有1到4个碳原子的酰氧基和具有1到4个碳原子的酯化羧基的取代基，m是0或从1到5的整数；R’2和R’3可以独立地是氢、烷基、氨基-或羟基-或烷氧基-取代的烷基、或取代的氨基-烷基，其中该氨基被一个或多个选自卤素、羟基、具有1到4个碳原子的烷基、具有1到4个碳原子的烷氧基、具有1到4个碳原子的酰氧基和具有1到4个碳原子的酯化羧基的取代基取代；或与通式R’1相同的基团；条件是当HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他汀时，胺不是四甲基胺或乙二胺；当HMG-CoA还原酶抑制剂是四氢-M-4或四氢-异M-4时，胺不是辛胺、2-乙基己胺、苄胺、α-甲基-苄胺、苯乙胺、二苄胺，N-甲基苄胺、N，N-二甲基苄胺、N，N-二乙基苄胺、N-乙基-N-甲基苄胺、三苄胺、环戊胺、环己胺、环庚胺、N-甲基环戊胺、N-乙基环己胺、N-乙基环庚胺、二环己基胺、N，N-二甲基环戊胺、N，N-二甲基环己胺、N，N-二乙基环庚胺、吡咯烷、N-甲基吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶或吗啉；及当HMG-CoA还原酶抑制剂是ML-236A、ML-236B、MB-530A或MB-530B的八氢化萘肟衍生物时，胺不是叔辛胺、二苄胺、二环己基胺或吗啉。 |
| 摘要 | 洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、atorvastatin，及其衍生物和类似物已知是HMG-CoA还原酶抑制剂并被用作抗高胆固醇血药。它们中的大部分是通过用属于曲霉属、红曲属、诺卡菌属、拟无枝酸菌属、毛霉菌属或青霉属的不同物种微生物发酵生产的，它们中的一些通过用化学合成的方法处理发酵产物而得到，或者它们是全化学合成的产物。本发明涉及新的HMG-CoA还原酶抑制剂胺盐，其制备，通过其胺盐的纯HMG-CoA还原酶抑制剂的制备，HMG-CoA还原酶抑制剂胺盐在半合成制备HMG-CoA还原酶抑制剂的方法中的用途，HMG-CoA还原酶抑制剂胺盐在HMG-CoA还原酶抑制剂的生物工程修饰方法中的用途，以及HMG-CoA还原酶抑制剂胺盐转化为HMG-CoA还原酶抑制剂的药学可接受的盐和HMG-CoA还原酶抑制剂胺盐转化为内酯形式的HMG-CoA还原酶抑制剂。 |
| 国际公布 | 2000-03-30 WO2000/017150 英 |
