| 公开(公告)号 | CN1267435C |
| 公开(公告)日 | 2006.08.02 |
| 申请(专利)号 | CN02811575.9 |
| 申请日期 | 2002.04.12 |
| 专利名称 | 制备氧杂双哌啶的新方法 |
| 主分类号 | C07D498/08(2006.01)I |
| 分类号 | C07D498/08(2006.01)I;A61K31/5386(2006.01)I;A61P9/06(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2001.4.12 SE 0101324-2 |
| 申请(专利权)人 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 |
| 发明(设计)人 | L·奇马;D·克拉丁贝尔;R·辛克莱尔 |
| 地址 | 瑞典南泰利耶 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2002-04-12 PCT/SE2002/000727 |
| 进入国家日期 | 2003.12.08 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 马崇德 |
| 国省代码 | 瑞典;SE |
| 主权项 | 一种制备式I化合物的方法，其中R1表示H，氨基保护基或式Ia的结构片断：其中R3表示H、卤基、C1-6烷基、-OR6、-E-N(R7)R8或与R4结合在一起，表示＝O；R4表示H、C1-6烷基或与R3一起表示＝O；R6表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b或-C(O)N(R10a)R10b；R7表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b、-S(O)2R9c、-[C(O)]pN(R10a)R10b或-C(NH)NH2；R8表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R9d；R9a至R9d每次出现时独立表示C1-6烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代和/或封端：卤基、芳基和Het2，芳基、Het3，或R9a和R9d独立表示H；R10a和R10b每次出现时独立表示H或C1-6烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代和/或封端：卤基、芳基和Het4，芳基、Het5，或一起表示C3-6亚烷基，任选被氧原子间隔；E每次出现时表示化学键或C1-4亚烷基；p表示1或2；A表示-G-、-J-N(R11)-或-J-O-，其中后两个基团中的N(R11)-或O-与带R3和R4的碳原子连接；B表示-Z-，-Z-N(R12)-、-N(R12)-Z-、-Z-S(O)n-或-Z-O-，其中后两个基团中的Z与带R3和R4的碳原子连接；G表示化学键或C1-6亚烷基；J表示C2-6亚烷基；Z表示化学键或C1-4亚烷基；R11和R12独立表示H或C1-6烷基；n表示0、1或2；R5表示苯基或吡啶基，这两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、氰基、卤基、硝基、C1-6烷基，其任选被-N(H)C(O)OR13a封端，C1-6烷氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14i)C(O)N(R14j)R14k、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d；R13a至R13d独立表示C1-6烷基；R14a和R14b独立表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亚烷基，得到4至7员含氮环；R14c至R14m独立表示H或C1-6烷基；和Het1至Het5每次出现时独立表示5至12员杂环基团，含1个或多个选自以下的杂原子：氧、氮和/或硫，该杂环基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O、-OH、氰基、卤基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h和-N(R15i)S(O)2R15j；R15a至R15j独立表示C1-6烷基、芳基或R15a至R15i独立表示H；条件是：(a)当R4表示H或C1-4烷基；和A表示-J-N(R11)-或-J-O-时；则B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-，其中后一基团-N(R12)与带R3和R4的碳原子相连；(b)当R3表示-OR6或-E-N(R7)R8，其中E表示化学键时，则：(i)A不表示化学键、-J-N(R11)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-，其中后一基团-N(R12)与带R3和R4的碳原子相连；和R2表示C1-6烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤基、氰基、硝基和芳基，或芳基，其中各芳基和芳氧基任选被取代，另有声明除外；所述方法包括使式II的化合物：其中R1如上定义，与以下(i)或(ii)反应：(i)式III化合物：其中R16表示未取代的C1-4烷基，C1-4全氟烷基或苯基，后一基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基，卤基、硝基和C1-6烷氧基，和R2如上定义；(ii)丙烯酰胺；接着使所得的式IV的中间体：其中R1如上定义，与式R2-OH的醇，以及其它试剂或各种试剂的混合物反应，其中所述其它试剂或各种试剂的混合物能促进式IV的化合物重排和氧化，得到异氰酸酯中间体，该中间体接着再与式R2-OH的醇反应，其中R2如上定义，除非另有说明，所述任选取代的芳基和芳氧基可被一个或多个包括以下的取代基取代：-OH、氰基、卤基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d，其中R13b至R13d和R14a至R14m如上定义。 |
| 摘要 | 本发明提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(Ⅱ)的化合物与式(Ⅲ)的化合物或丙烯酰胺反应，接着(在后一种情况下)使所得的式(IV)中间体与式R2-OH的醇，以及其它试剂或各种试剂的混合物反应，其中所述其它试剂或各种试剂的混合物能促进式IV的化合物重排和氧化，得到异氰酸酯中间体，该中间体接着再与式R2-OH的醇反应，其中R1、R2和R16如说明书中定义。 |
| 国际公布 | 2002-10-24 WO2002/083690 英 |
