| 公开(公告)号 | CN101146781A |
| 公开(公告)日 | 2008.03.19 |
| 申请(专利)号 | CN200680009718.0 |
| 申请日期 | 2006.03.29 |
| 专利名称 | 螺环凝血酶受体拮抗剂 |
| 主分类号 | C07D263/52(2006.01)I |
| 分类号 | C07D263/52(2006.01)I;A61P7/02(2006.01)I;A61K31/4184(2006.01)I;A61P9/00(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | 2005.3.31 US 60/666,931 |
| 申请(专利权)人 | 先灵公司 |
| 发明(设计)人 | S·查卡拉曼尼尔;M·V·契里亚;Y·夏 |
| 地址 | 美国新泽西州 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | 2006-03-29 PCT/US2006/011499 |
| 进入国家日期 | 2007.09.25 |
| 专利代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 王颖煜;黄可峻 |
| 国省代码 | 美国;US |
| 主权项 | 通过结构式I表示的化合物： 式I 或所述化合物的可药用盐，其中 表示双键或单键，只要化合价要求允许；条件是当R10相连的碳是双键的一部分时R10不存在； B为-(CH2)n3-、-(CH2)-O-、-(CH2)S-、-(CH2)-NR6、-C(O)NR6、-NR6C(O)-、-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5-或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，其中n3为0-5，n4和n5独立为0-2，且R12和R12a独立选自氢、烷基和卤素； A，E，G，J，K，M和U独立选自-N(R54)-、-(CR1R2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和条件是A，E，G，J，K，M和U的选择不导致氧或硫原子的相邻，且在所述的氧、氮或硫原子之间至少存在一个碳原子； 每个n为0、1或2，条件是n变量不能全部为0，且n变量的总数不能超过7； Het为5至14个原子的单-、双-或三环杂芳香基团，包含1至13个碳原子和1至4个独立选自N、O和S的杂原子，条件是在杂芳香基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可以形成N-氧化物或与烷基形成四价基团，其中Het通过碳原子环成员与B相连，其中Het基团被1至4个部分W取代，其中每个W独立选自以下基团：氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；杂环烷基；被烷基或烯基取代的杂环烷基；烯基；R21-芳基烷基；R21-芳基-烯基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯基氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-C(O)OR17；-COR16；-OS(O2)CF3；-CH2OCH2CF3；烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；被烷基、氨基或-NHC(O)OR17取代的烷氧基；芳基；被1至3个独立选自烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR25R26烷基-、羟基烷基-、-C(O)OR17、-COR17、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R16、-S(O)2R16和-SR16的取代基取代的芳基； 或任选被-NR1R2、-NR1COR2、-NR1CONR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1、-CONR1R2杂芳基、羟基烷基、烷基或-S(O)2-烷基取代的烷基；-C(O)NR4R5或杂芳基；其中在Het环上相邻的碳可以任选与亚甲二氧基形成环； R1和R2独立选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；或 当R1和R2连于氮上时，一起形成4至10个原子的单或双环杂环，带有1-3个选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和的杂原子，条件是S和O环原子彼此不相邻，其中所述的杂环是未取代的或，被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基的基团取代； R6为氢、烷基或苯基； R7为氢或烷基； 每个R13独立选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、卤素、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4； 每个R14独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-(CH2)n6NHC(O)OR16b、-(CH2)n6NHC(O)R16b、-(CH2)n6NHC(O)NR4R5、-(CH2)n6NHSO2R16、-(CH2)n6NHSO2NR4R5和-(CH2)n6C(O)NR28R29，其中n6为0-4；其中R4和R5独立选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基，或R4和R5与它们所连的氮可以一起形成环，其中所述的由R4和R5形成的环任选被＝O、OH、OR1或-C(O)OH取代；或 R13和R14一起形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述的杂螺环含有2至5个碳环原子和1或2个选自O、S和N的杂环原子； R16独立选自氢、烷基、苯基和苄基； R16a独立选自氢、烷基、苯基和苄基； R16b为氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R22-O-C(O)-烷基-、环烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、卤代烷基、烯基、卤素取代的烯基、炔基、卤素取代的炔基、R21-杂芳基、(R21-杂芳基)-烷基-、(R21-杂环烷基)-烷基-、R28R29N-烷基-、R28R29N-C(O)-烷基-、R28R29N C(O)O-烷基-、R28OC(O)N(R29)-烷基-、R28S(O)2N(R29)-烷基-、R28R29N-C(O)-N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2N(R29)-烷基-、R28- C(O)N(R29)-烷基-、R28R29N-S(O)2-烷基-、HOS(O)2-烷基-、(OH)2P(O)2-烷基-、R28-S-烷基-、R28-S(O)2-烷基-或羟基烷基； R17独立选自氢、烷基、苯基和苄基； R18和R19为氢、烷基、芳基、R21-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基氧基烷基、(杂环基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)2-烷基、-C(NH)NR1R2或被一个或两个选自环烷基、卤素、羟基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)NR1R2、-NR1C(O)OR2、-NR1S(O)2R2、-NR1S(O)2NR1R2、-C(O)OH、-C(O)OR1和-C(O)NR1R2的部分取代的烷基；或 R18 |
| 摘要 | 本文公开下式杂环-取代的三环，或所述化合物、异构体或外消旋混合物的可药用盐或溶剂合物，其中表示任选的双键，点线为任选的键或没有键，当化合价要求允许时导致双键或单键，其中An、En、Mn、Un、Gn、Jn、Kn、R9、R10、R11、R32、R33、B和Het如本文定义的，其余取代基如在说明书中所定义，以及公开含有它们的药用组合物和通过施用所述化合物治疗血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和癌症相关疾病的方法。与其它心血管药剂的联合也是要求保护的。 |
| 国际公布 | 2006-10-05 WO2006/105217 英 |
