孕甾-4-烯-7,21-二甲酸,9,11-环氧-17-羟基-3-氧代,γ-内酯,甲酯,(7α,11α,17α)－的制备方法
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公开(公告)号
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CN1321128C
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公开(公告)日
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2007.06.13
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申请(专利)号
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CN200510027756.6
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申请日期
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2005.07.15
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专利名称
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孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，γ-内酯，甲酯，(7α,11α,17α)－的制备方法
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主分类号
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C07J71/00(2006.01)I
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分类号
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C07J71/00(2006.01)I;C07J21/00(2006.01)I;C07J1/00(2006.01)I
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分案原申请号
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优先权
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申请(专利权)人
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浙江医药股份有限公司新昌制药厂
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发明(设计)人
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叶伟东;吕春雷;袁建勇;刘 泺;赵建明
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地址
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312500浙江省新昌市环城东路59号
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颁证日
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国际申请
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进入国家日期
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专利代理机构
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上海新天专利代理有限公司
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代理人
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王 巍
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国省代码
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浙江;33
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主权项
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一种孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，γ-内酯，甲酯，(7α，11α，17α)-的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)制备4，9-二烯—雄甾-3，17-二酮：化合物1 11α-羟基-4-烯—雄甾-3，17-二酮加入甲苯溶解，加入对甲苯磺酸，加热回流，同时以TLC跟踪反应结束，冷却，有机层用饱和碳酸钠溶液和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，有机层减压浓缩至干得化合物24，9-二烯—雄甾-3，17-二酮；(2)制备化合物3 17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，9-二烯-21-甲酸-γ-内酯：在反应器中加入干燥的二甲亚砜，在通氮气的条件下，加入氢化钠，加完后，加热至70℃反应1小时，反应毕，冷却至室温用干燥的四氢呋喃稀释，降温至-5～-3℃，滴加三甲基硫碘溶解在干燥的二甲亚砜的溶液，搅拌后在0～5℃条件下，滴加化合物2 4，9-二烯-雄甾-3，17-二酮溶解在四氢呋喃的溶液，滴加毕，于0℃搅拌反应2小时后，升至室温反应15小时，反应毕加入水，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，脱除溶剂后得环氧物备用；在另一反应器中，加入干燥乙醇和钠，然后滴加丙二酸二乙酯，室温搅拌10分钟，滴加环氧物4，9-二烯-雄甾-3-氧代-17β-环氧乙烷的无水乙醇溶液，滴毕加热回流5小时，TLC跟踪反应结束，冷却，蒸除溶剂，残余物中加入氢氧化钠的乙醇水溶液溶解，室温搅拌反应15小时，反应液酸化至pHl～2，二氯甲烷提取，食盐水洗涤有机层、干燥、脱除溶剂后得粗品化合物3，溶于二甲苯，加热回流分水后，分水器中加入4A分子筛，回流反应3小时，蒸除溶剂，残余物经柱层析得化合物3；(3)制备化合物4 17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，6，9-三烯-21-甲酸-γ-内酯：在反应器中加入化合物3，用干燥苯溶解，加入无水乙醇、原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸，加热回流，TLC跟踪至反应结束，冷却，分出有机层，碳酸钠溶液、食盐水分次洗，无水硫酸钠干燥，除干燥剂和溶剂，得到烯醇醚，粗品烯醇醚经柱层析后再用丙酮水溶液溶解，加入吡啶，DDQ，室温搅拌反应30分钟，除溶剂，残余物用二氯甲烷提取，除溶剂，残余物经柱层析得化合物4；(4)制备化合物5 17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，9-二烯-7α，21-甲酸-γ-内酯-7α-甲酯：在反应器中加入化合物4，用DMF溶解，加入氯化锂，搅拌反应20分钟，加入丙酮氰醇，搅拌5分钟，加入三乙胺，加热至85℃反应15～16小时，滴加碳酸钠水溶液，搅拌5分钟，反应物冷至0℃，加入次氯酸钠溶液，然后用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，得氰化物固体，将固体用盐酸和甲醇溶解，加热至80℃反应，TLC跟踪反应结束，冷却反应液至0℃，继续反应2小时，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂后得氮杂环化合物；在反应器中加入无水甲醇、甲醇钠的甲醇溶液，将上述氮杂环化合物粗品溶解，加热回流反应20小时，同时滴加盐酸，加毕后，蒸去60％～90％甲醇，加水，二氯甲烷提取，分别用碳酸钠溶液，氢氧化钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂，残余物快速柱层析，得纯化的化合物5；(5)制备化合物6 孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧化，γ-内酯，甲酯，(7α，11α，17α)-：在反应器中加入化合物5，用二氯甲烷溶解后，加入磷酸氢二钾，三氯乙氰，将反应温度冷却至5℃，加入过氧化氢，然后反应物于10℃放置过夜，加入二氯甲烷及冰水，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，分别用亚硫酸钠溶液、氢氧化钠溶液、稀盐酸、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂后，残余物通过快速柱层析，得产品化合物6。
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摘要
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本发明提供了孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，γ-内酯，甲酯，(7α，11α，17α)-的制备工艺。本发明工艺以11α-羟基-4-烯-雄甾-3，17-二酮为原料，先消除11-羟基得到双键，再对其它部位进行改造而制得的。本发明工艺原料易得，操作简便，宜于工业化生产。
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国际公布
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