氧苦参碱

Matridin-15-one,1-oxide,(1β)-

Oxymatrine

氧化苦参碱

Matrine N-oxide

264.36

无色骰子状结晶(丙酮),熔点208°,[α]19/D+47.7°(乙醇)。易溶于水。IR λCHCl3max cm\-1:1616(内酰胺C=O)。13CNMR。

    1.对神经系统的作用
氧苦参碱具有明显的中枢作用,有减少小鼠自主活动的作用,表明其可能具有镇静作用。与戊巴比妥钠、水合氯醛、氯丙嗪合用,则具增强中枢抑制作用;与苯丙胺合用,具有易化士的宁惊厥的效能和增加其死亡动物数。此外,氧苦参碱还有镇痛及降低正常大鼠体温的作用。
2.对心血管系统的作用
氧苦参碱对心脏具有负性频率、负性自律性和延长有效不应期的作用,因此能产生抗心律失常效应。给小鼠腹腔注射,大鼠、兔静注,均能明显对抗用氯仿-肾上腺素、乌头碱所致的心律失常。氧苦参碱能减慢心率,但对离体蟾蜍心脏不但有抑制作用,且当浓度高至1%时,还能逐渐使心肌收缩加强和心脏收缩幅度增加,说明它有正性肌力作用,这一点与目前临床所用抗心律失常药明显不同,可能对充血性心衰病人有益。氧苦参碱能缩短肾上腺素所致的心律失常,作用比利多卡因为强。实验证明氧苦参碱50μmol/L使培养心肌细胞搏动频率减慢50±27%,呱唑嗪可阻断此作用,而育亨宾则不能;DM50μmol/L可拮抗异丙肾上腺素的正性频率作用,100μmol/L使频率减慢31±6%,而250μmol/L使频率加快32±9%,并被普萘洛尔阻断。此实验说明氧苦参碱在培养心肌细胞较低(高)浓度可经α(β)受体介导产生负(正)性频率作用。用离体兔心房为标本观察氧苦参碱对心肌收缩性、自律性、兴奋性和功能不应期的作用,实验结果:氧苦参碱的最小有效量为0.03μM,收缩力增加34±22%;当浓度为90μM时增强收缩力231±97%,且存在依剂量效应性;当氧苦参碱的量为9μM并累积至30μM,兴奋性无改变,但缩短功能不应期,可使肾上腺素诱发左心房自律性的阈浓度降低为1.4±0.8倍,右心房自动节律也明显减慢;9μM 氧苦参碱使5%CaC12引起右心房正性频率从加药后1～30min内逐渐降低至加CaC12前的水平。以上实验证明氧苦参碱具有正性肌力作用。
用氧苦参碱给大鼠静注15.30mg/kg显著对抗乌头碱、BaC12结扎冠脉诱发的心律失常,使大鼠的心率减慢,P-R和Q-T间期明显延长。590μmol/L氧苦参碱与0.34μmol/L 的心得安作用相似,使Iso诱发的心率加快的量-效曲线平行右移。使离体结肠段在高K+去极化后,随着Ca2+剂量的累加而张力逐渐上升。
氧苦参碱对体外培养乳鼠心肌细胞损伤具保护作用,50和250μmol/L对丝裂霉素C所致体外培养心肌细胞损伤乳酸脱氢酶含量升高有显著抑制作用,并能减轻由缺糖缺氧造成的心肌细胞损伤,但对氯丙嗪所致的心肌细胞损伤无保护作用。
另外,氧苦参碱具有升高兔血压的作用。
3.对白细胞降低的防治作用
静注和肌注氧苦参碱100mg/kg 对兔经X线600R (伦琴)全身照射所致的白细胞减少症具有显著的治疗作用。对兔经80Coγ源500R照射后所致的白细胞减少症,剂量率为120R/min伦琴时无治疗作用,而剂量率为31R/min时则显示一定的治疗作用,但其升白细胞效果似不及对以X线照射造型者。这可能与80Cor源剂量率(31R/min)为X射线剂量率(12.6R/min)的2.3倍有关。小鼠腹腔注射氧苦参碱100mg/kg,对300radl4MeV的快中子全照射小鼠引起的外周白细胞总数下降无明显的升高作用。是否由于快中z属于高LET(线性能量传递)射线,而X射线属于低LET射线,二者有质的不同,有待进一步研究。
4.对肝脏的作用
实验研究了氧苦参碱对小鼠肝微粒体药物代谢酶的影响。氧苦参碱100mg/kg能缩短小鼠戊巴比妥的睡眠时间,提高肝微粒体细胞色素 P-450含量并增强乙基吗啡N-脱甲基酶对硝基前香醚O-脱甲基酶和苯并芘羟化酶的活性,形态上使肝细胞滑面内质网增生,以上结果说明,氧苦参碱是细胞色素P-450的诱导剂。
氧苦参碱对三种实验性肝损伤模型(四氯化碳引起家兔或小鼠的肝损伤)都有一定的保护作用,表现在谷-丙转氨酶降低(尤以小鼠绝大部分差异显著,肝糖保存较多),肝细胞坏死亦较少,其他如嗜酸性变、类细胞浸润等均较病理对照组为轻。
5.抗炎、抗免疫作用
氧苦参碱肌注与氢考的松相似,能对抗巴豆油、角叉菜胶(大鼠)和冰醋酸(小鼠)诱发的渗出性炎症。对大鼠由棉球诱发的慢性炎症无效,其抗急性炎症与垂体-肾上腺系统无关,管内实验证明是直接抑制炎症反应。
实验观察到肌肉注射氧苦参碱具有明显延长小鼠异体游离心肌存活期的作用,并随剂量加大其作用增强。检查药物对移植和非移植小鼠的脾脏淋巴细胞转化和免疫球蛋白分泌细胞的影响;结果发现,移植术后10d小鼠体外脾脏细胞自发增殖增强,对刀豆蛋白A刺激的转化反应则明显减弱。氧苦参碱可显著抑制正常小鼠的脾细胞的自发增殖及对刀豆蛋白A或脂多糖刺激的转化反应,而对手术已使之显著降低的脾细胞对刀豆蛋白A刺激的转化反应无影响。这种选择性抑制作用可能利于避免用其他常规非特异免疫抑制剂所带来的危害。
含90%以上氧苦参碱的苦参素对实验性接触性皮炎具有作用。以1%二硝基氯苯乙醇致敏豚鼠建立了实验性接触性皮炎动物模型,3天后,实验组肌注苦参素1/7LD50 致死量,一周后观察,实验组8只豚鼠中仅有一只皮肤有红斑、充血及脱屑,空白对照组8只豚鼠7只皮肤有红斑、充血及脱屑。两组红斑发生率有显著差异(P<0.05)。组织切片两组动物表层细胞内水肿的细胞数差异有显著性(P<0.01),而炎症细胞浸润程度,两组差异无显著性。
6.抗癌作用
氧苦参碱对移植性小鼠肉瘤S180 有明显的抑制作用,每天500μg和250μg共5d,治疗组与对照组的瘤体重量比分别为26.17%和57.9%,与化疗系数为自力霉素的7.8倍。但对移植性小鼠艾氏腹水癌抑制作用不明显。与环磷酰胺合用对艾氏癌实体型有协同抑制作用,机制之一为氧苦参碱提高了环磷酚胺的代谢激活,并使环磷酰胺减少剂量1/2,其抑瘤的作用仍相当于原剂量,而环磷酰胺引起白细胞降低毒性明显减轻。
7.其他作用
氧苦参碱具有平喘作用。对高体豚鼠气管平滑肌具有轻度收缩作用。
8.体内过程
小鼠灌服氧苦参碱后,药物在胃肠道中逐渐转化为苦参碱,后者较易被肠道吸收。用同位素示踪及整体放射自显影尖研究3H-氧苦参碱在小鼠及大鼠体内代谢,表明静脉注射的血药浓度-时间曲线符合二室开放模型,T1/2α4.9min,T1/2β=2.1h。大鼠静注氧苦参碱100mg/kg,血药浓度呈双相指数下降。说明药物在体内分布广,消除快。肌肉注射时胆囊、肾、肝、肠中放射性最高。大鼠肌注100mg/kg,半小时后各组织中氧苦参碱的含量比苦参碱多(肝脏除外),其含量高低依次为肾、肺、血、脾、肝、心。给药3小时后,各组织中药物的含量均较低。大鼠灌服2h后各组织中苦参碱的含量比氧苦参碱高,前者在组织中的含量高低依次为肾、脾、肝、肺、心、血。药物主要经尿排泄,给药后48h内排出给药量的82.6%,粪中排出仅中给药量的6.4%。尿中除原型药外,还有苦参碱。大鼠肌注氧苦参碱100mg/kg,24h内尿排出苦参碱20.6%,排出氧苦参碱为5.1%。
胆汁也是重要的排泄途径,但大部分又在肠中重吸收。生物转化的部位是在胃肠道和肝。
在兔体内用非线性最小二乘法和程序按静脉注射研究氧苦参碱的药代动力学,符合二室模型。给兔静脉100mg/kg,50mg/kg,25mg/kg的氧苦参碱,随着剂量增大,分布和消除半衰期未见延长,分布相半衰期t1/2α 为5.8min;消除半衰期t1/2β 为29.6min,用Wagner的两步相继输注法使氧苦参碱迅速达坪浓度,血药浓度的时程曲线和实测值符合,表示该法可提供临床给药方案时参考。

LD50 (mg/kg):小鼠静注144.2±22.8,皮下注射750,肌注256.74±573.6。

用于白细胞减少症、心律失常。1)抗癌作用.2)对神经系统作用.3)对心血管系统作用.4)对白细胞降低的防治作用.5)对肝脏的作用.6)抗炎抗免疫作用. 7)平喘.

镇静,镇痛,降温,抗炎,降血压,抗肿瘤,抗心律失常

豆科植物苦参 Sophora flavescens Ait.根 广豆根 S.subprostrata chun et T.Chen 根 苦豆草 S.aloprcuroides L.地上部分 砂生槐树 S.moorcrofitiana Benth.地上部分 厚果哥培尔槐 Goebelia pachycarpa C.A.Mey.地上部分 日本山豆根 Euchresta japonica Benth.。

16837-52-8

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C15H24N2O2