靛玉红

2H-Indol-2-one,3-(1,3-dihydro-3-oxo-2H-indol-2- ylidene)-1,3-dihydro-

Indirubin

炮弹树碱B

262.26

红色针状结晶(丙酮-丁酮),熔点356～358°,可升华,略溶于乙醇和醋酸,不溶于水。UV λCHCl3max nm:242,292,362,540。IR λKBrmax cm\-1:3345(氨基),1670(C3-羰基),1620(C2-羰基),750(苯环二取代)。

    1.抗肿瘤作用
靛玉红对动物移植性肿瘤有中等强度的抑制作用。200mg/kg皮下或腹腔注射,每日1次连续6次,对大鼠W256癌肉瘤的抑制率分别为47%～52%和50%～58%,其腹腔注射的化学指数为2.23;但是,靛玉红500mg/kg灌胃,抑制率仅为23%～33%,不及注射给药。灌服靛玉红可延长腹水型W256大鼠的生存时间43%。靛玉红500mg/kg灌胃,每日1次,连续9～10次,对C57-BL系小鼠Lewis肺癌的抑制率为43%左右;对小鼠乳腺癌亦有一定抑制作用,但对小鼠淋巴细胞白血病L7212、P388、L1210等没有明显的抑制作用。动物试验仅观察到靛玉红有一定的抑制肿瘤作用。
靛玉红的抗肿瘤作用原理目前尚不十分明了,据研究较多认为靛玉红主要通过影响细胞的核酸代谢,直接杀伤癌细胞,但其作用特点可能与常用化疗药物有所区别。用电子显微镜观察到靛玉红治疗后的慢性粒细胞白血病病人,当外周血白细胞数聚然下降时,患者骨髓中大量幼椎细胞变性、坏死,其方式是以整个细胞核肿胀、染色质解聚、核仁解离,最后核呈均匀一致的颗粒,不能区分异常染色质和正常染色质,核与胞质进一步肿胀裂解的过程进行,称为“核溶”现象。但是,这种作用并不发生于骨髓中的面熟中性粒细胞、红细胞、淋巴细胞及单核细胞,说明靛玉红可能具有一定的选择作用。细胞和细胞核超微结构的改变必然与其核酸代谢密切相关。据体内、体外实验,用同位素标记前体(3H-TdT、3H-UdR、3H-亮氨酸)分别掺入肿瘤组织的DNA、RNA及蛋白质的研究证明:靛玉红是以抑制慢粒和急粒病人的白血病细胞、大鼠W256癌肉瘤、小鼠腹水肝癌及艾氏腹水癌细胞的DNA合成代谢为主要特征;以及由此而派生的对RNA合成的轻微抑制;而对蛋白质合成则无明显的影响。靛玉红对正常增殖的大鼠再生肝细胞DNA合成也有抑制作用,但其程度较恶性细胞低。因而表明它对癌细胞有一定程度的选择作用。还有人观察了靛玉红治疗的慢粒病人骨髓细胞染色体,发现该染色体PH'阳性率由64%下降到24%,并且有降低姐妹染色单体互换率(SgE)的作用,而没有致染色体突变的作用,说明靛玉红对染色体DNA没有损伤。再通过靛玉红治疗的谩粒患者尿中尿酸和β-氨基异丁酸(β-AIB)排泄量的测定,说明靛玉红不具有直接破坏核酸大分子的作用。实验观察表明,四种脱氧核苷三磷酸与靛玉红预保温未见抑制作用。酶与该药预保温后抑制率比对照组增加近一倍;而酶和DNA-起与预保温后抑制率则增加两倍。
提示靛玉红可能通过形成酶一模板一药物三元复合物而发挥最大抑制作用。通过体内及体外实验,采用靛玉红一脂质体为剂型,观察药物对慢性粒细胞白血病(CML)细胞的作用。荧光偏振度的测定结果表明此药物分子能降低大白鼠白细胞膜流动性。还测定服药3d的患者外周白细胞中DNA聚合酶靛玉红的活性,比治疗前降低74±1%。此外,还使用载有靛玉红的脂质体进行体外实验,表明靛玉红可以直接降低细胞膜的流动性以及抑制CML细胞中DNA聚合酰靛玉红活性。靛玉红可能诱导CML细胞中脂质组分变化,使Ch/PI比增大,降低膜脂流动性,使膜上蛋白分子的微环境恢复正常,促进膜酶的活性,载体的运转以及各种受体的功能。CH水平的增高又影响DNA的合成,因而抑制恶性细胞的生长和增殖。这可能是靛玉红CML 细胞杀伤的原因之一。
也有人怀疑靛玉红治疗慢粒的作用原理是“杀细胞″,而认为是影响免疫功能,因发现病人经长期大量服用该药之后,机体的细胞免疫功能(SK-SD)迟发超敏反应、E-玫瑰花结试验、 IC3'-玫瑰花结试验、巨噬细胞吞噬功能测定等),均能随病情好转恢复到正常水平;原来体液免疫功能低下的病人服靛玉红亦可恢复正常;靛玉红还可使慢粒病人血液中cAMP的含量随治疗显效而上升,达缓解时接近正常。但还待进一步研究来阐明。
2.对白细胞的影响
早期文献报导豚鼠皮下注射靛玉红油溶液(每只1mg), 12h后观察到外周血粒细胞下降40%,嗜酸性粒细胞下降70%, 24h后又恢复正常,认为靛玉红可能具有促肾上腺皮质激素作用。但以测定大鼠肾上腺皮质维生素C含量为指标,没有观察到靛玉红的这一作用。
3.其他作用
靛玉红选择性地对增生的表皮细胞有抑制作用。
4.体内过程
3H-靛玉红灌胃于小鼠后可经消化道缓慢吸收, 10min后血液中可测得放射性,于12min达高峰,尤以胆汁、胃、肠、肝始终保持较高水平,骨髓中亦有分布,并能通过血脑屏障,所有组织的消除均较缓慢,与血液中药物水平的变化相似。靛玉红和阿魏酸钠合用可增加靛玉红自肠道的吸收。3H-靛玉红主要自粪便中排出, 24min从粪便中排出输入量的44%;而尿中仅排出12%。尿和肝的氯护抽出物中,除有少量靛玉红原形外,大部分为其代谢产物。
小鼠单次灌胃靛玉红的药代动力学参数为:吸收半衰期(T1/2Ka)为5.9min;消除半衰期(T1/2Ke)为21.0min;理论峰值到达时间(Tmax)为15.1min;生物利用度为46.5%。
靛玉红是人和哺乳动物本身色氨酸正常代谢的产物。在病理条件下,例如:炎性腹泻(sprue)、蛋白质代谢紊乱、肾脏疾病、髓性白血病及其他肿瘤等,尿中靛玉红排泄升高。

(1)急性毒性 小鼠1次灌胃靛玉红25g/kg,均不引起动物死亡;而靛玉红1次腹腔注射的LD50 为1.11±0.14g/kg。 (2)亚急性毒性 一大鼠灌骨靛玉红每日500mg/kg,1000mg/kg,连续1月未见体重、血重、骨髓象、肝肾功能、心电图改变。 家犬灌服靛玉红20～40(小剂量组), 80～100(中剂量组), 200(大剂量组)mg/kg,每日1次,连续2～6个月,结果:实验犬在小剂量组没有发生任何毒性反应;中剂量组体重稍有下降,均出现稀便,个别便血,血清谷丙转氨酶上升,切片可见个别肝脏灶性肝细胞坏死;而大剂量组的犬普遍出现食欲下降,体重减轻,反复出现稀便和便血,血清谷丙转氨酶普遍升高,病理切片均可出现严重中毒性肝炎病变。其中一只犬服药3个月后死亡。可见靛玉红的中毒有种属差异,大鼠不敏感,而大较为敏感。毒性主要表现在肠道及肝脏。取狗口服靛玉红(20mg/kg,100mg/kg,200mg/kg)6个月的肝组织;大白鼠口服靛玉红(200mg/kg)1个月的肝组织并设对照组。一部分肝组织常规石腊切片,H.E染色,Gordon和Sweet氏法示网状纤维,钙钴法示碱性磷酸梅(AKEP),甲基绿-哌诺咛示核糖核酸(RNA)及Regaud氏法线粒体。另一部分组织用冰冻切片,苏丹黑B染色脂类。经肝组织切片观察:在200mg/kg的中毒剂量,肝细胞出现肿胀、溶解性坏死及萎缩变性。在肿胀的肝细胞中,肿胀越甚,RAN含量越趋减少及至消失。在肝细胞萎缩的同时,可见网状纤维增生,汇管区血管壁、小叶中央静脉不同程度增厚,小时间有较多结缔组织。在100mg/kg可见肝细胞RNA呈不同程度增强,呈代谢增强现象,说明肝细胞部分变性坏死击呈代偿再生。脂类染色显示:100mg/kg可使肝细胞脂类堆积。靛玉红200mg/kg小剂量,其组织学及组织化学与对照组近似。

用于慢性粒细胞白血病、 银屑病。1)抗肿瘤作用.2)对白细胞的影响.3)毒性:急毒性LD50=1.11+/-0.14g/kg

靛玉红临床应用中主要有胃肠道粘膜的刺激症状,如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便血;次为骨髓抑制引起血小板下降。靛玉红治疗314例慢粒患者中,无毒性反应者占29.51%;有轻度或中度腹痛、腹泻者约占40%;严重腹痛、腹泻伴有便血者占5.33%。 血小板减少者(低于10万/mm3)占20.1%;骨髓增生降低者占4.5%;严重骨髓抑制1例;肝功受损(谷丙转氨酶升高)者2例。半年内发生急性变者20例,占6.37%,并不比马利兰或X射线组高。

抗肿瘤,降低白细胞

豆科植物木蓝 Indigorera tinetora L.叶、茎 爵床科植物马蓝 Baphicanthus cusia Brdm,根茎 十字花科植物菘蓝 Isatis tinctora L.根 王蕊科植物炮弹树 Couroupita guianensis Aubl.果实、花、茎皮。

479-41-4

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C16H10N2O2