 |
 |
2.3 细胞因子和炎性介质的作用 与ECC后肺损伤有关的细胞因子主要有IL-1（IL-1β)、IL-6、IL-8以及TNF-α。单核细胞从肺血管移出至肺组织间隙和肺泡腔，在炎性反应期，这些移出的单核细胞转变成肺巨噬细胞。肺泡巨噬细胞在急性肺炎性损伤的早期被激活［1］，分泌吸引中性白细胞的化学趋化物炎性蛋白-2和吸引单核细胞的特异性化学趋化物炎性蛋白-1。在鼠，肿瘤坏死因子а（TNF-а)、IL-1、内毒素和I/R均可诱发炎性蛋白-1的mRNA的表达。在人体，ECC期间，血浆单核细胞化学趋化蛋白-1的水平明显升高。ECC期间或之后，可存在内毒素血症和I/R，也可激活肺巨噬细胞分泌单核细胞和中性白细胞化学趋化因子。IL-1是一种内源性的致热源，可激活内皮细胞，诱导一种促凝状态；IL-6是急性期反应的一种标识因子，可反映内皮细胞急性炎症的程度；IL-8是最强的多形核白细胞和T-淋巴细胞趋化因子，可引起多形核白细胞黏附血管内皮并与细胞外基质蛋白结合，增强血管壁的通透性；TNF-а作为炎性反应的启动因子，是一种由单核细胞产生的有效力的多肽类细胞因子，是炎性反应中释放最早、最重要的致炎细胞因子，通过激活巨噬细胞和PMN产生氧自由基直接对组织细胞产生破坏，也可通过刺激内皮细胞表达黏附分子或趋化分子，介导PMN引起的炎性损害。正是单核细胞移出肺组织产生的毒性效应，或转变成新的巨噬细胞而引起肺损伤［2］。此外，这种损伤效应可被激活的血液中单核细胞和内皮细胞进一步加强。反之，ECC期间激活单核细胞分泌的细胞因子如TNF-а和IL-1，又可激活内皮细胞、中性白细胞和巨噬细胞，从而形成恶性循环，进一步加重肺损伤。
2.4 血小板聚集 ECC使血小板聚集功能激活，形成血小板聚合物，此物与纤维蛋白吸附，形成微血栓［3］；另外转流后期血小板在肺部滞留，与白细胞聚集在一起，阻断肺微循环。血小板聚集后可释放出5-HT、PG、TXA2、ADP、血小板β-球蛋白和血小板因子-4等血管活性物质，直接损伤肺毛细血管膜。其中血小板活化因子（PAF)是一个有效的PMN黏附因子表达上调剂。
2.5 一氧化氮（nitric oxide,NO) NO具有双重作用的特性，可以造成肺损伤［4］，也可能对肺损伤有保护作用，主要取决于NO合成酶（nitric oxide synthase,NOS)的类型、NO释放的动力学及靶细胞对NO的生化应答反应。NO是一个结构简单、不稳定、有潜在毒性，可自由通过细胞膜弥散的气体自由基。半衰期很短，仅3～50s。由左旋精氨酸（l-arginine,1-arg)在NOS作用下合成。NO作为一种生物活性介质，参与肺损伤的病理过程：内毒素诱导的肺损伤；氧化剂诱导的肺损伤；免疫性肺损伤。NO引起肺损伤的机制：激活肺内的巨噬细胞、PMN，可合成大量的NO，在有氧或超氧阴离子的条件下，生成具有细胞毒性的产物导致肺损伤。NO又能选择性作用于肺循环，扩张肺动脉，降低肺动脉压，提高氧合。
2.6 微栓的形成 ECC期间血流中微颗粒（15～80μm)形成的主要原因为：①预充液中加入库血，储存3d后其微颗粒增加4倍以上；②因心内吸引系统破坏而产生的微颗粒是其它部位的2.8～5.1倍；③鼓泡型氧合器产生的微颗粒为膜肺的3.2倍；④肺超微结构损害与微颗粒的数量、大小和微循环堵塞时间长短有关医.学.全.在.线www.med126.com。
2.7 肺I/R损伤 肺脏的I/R损伤是引起ECC相关性肺损伤的始动因素。ECC过程中，肺循环处于停滞状态，此时肺脏主要由支气管动脉供血，肺组织处于相对缺血状态。心脏复跳后，肺循环开放，肺组织得到再灌注，此时肺组织就存在I/R损伤的病理生理过程：I/R导致内皮细胞释放氧自由基→激活PMN、补体、诱导细胞因子合成，PMN通过CD11b/CD18与内皮细胞紧密连接，释放氧自由基，使毛细血管内皮细胞肿胀，管腔变窄，甚至阻塞；白细胞和血小板聚集，释放炎症活性物质，使细胞内线粒体、内质网水肿，细胞代谢失调，导致细胞膜破裂，细胞死亡，导致组织损伤［5-6］。表现为肺血管通透性增加、肺血管阻力增加和肺动脉高压等。
3 临床表现
肺血管屏障损害是急性肺损伤的最早表现之一［7］。ECC后肺损伤程度变异很大，从轻微肺损伤，到严重的ARDS：肺组织间隙和肺泡水肿、大量中性白细胞浸润、上皮损害，迅速发生肺纤维化，导致气体交换障碍和进行性低氧血症。
4 预防和治疗
ECC心脏手术后肺损伤与机体对ECC的全身炎性反应有关。这种炎性反应的强度和持续时间受预防性抗炎药物应用、预充液成份、氧合器种类、机械过滤、ECC期间温度、灌注流量［8］以及补体激活诸多因素影响。因此，合理的预防和治疗方法是通过抑制各种不同炎性介质的分泌和功能，以降低肺损伤程度；通过选择性地抑制或增强其功能，来调控炎性反应过程。
4.1 缺血预处理和肺灌注 缺血预处理是指预先短暂I/R后提高组织对随后持续缺血的耐受性。缺血预处理的保护作用在时间上呈两个不连续的时相变化，即早期保护和延迟保护。腺苷受体、α1受体激活使G蛋白活化是启动早期保护作用的首要环节。预处理后约24 h出现延迟保护，与影响基因表达及合成抗氧化酶、NOS、热休克蛋白等新的蛋白质有关。ECC中的肺灌注是目前实验和临床研究的热点，ECC中含氧血持续肺动脉灌注可减轻肺损伤，此方法避免肺I/R损伤而达到肺保护的目的［6,9］。
4.2 ECC装置的改进 由于血液与异物表面接触可导致ECC后的SIRS。因此改进ECC 中的氧合器及管道的材料，增加其生物相容性应当是一种行之有效的预防方法。由于鼓泡式氧合器气血直接接触会引起更严重的补体激活和肺部白细胞积聚，所以目前一般主张使用膜式氧合器代替鼓泡式氧合器。随着生物医学工程技术的发展，已能对氧合器和管道内壁作肝素化涂层处理，这类材料可增高环路的组织相容性,减弱机体炎症反应，减轻其对凝血功能的影响，减轻ECC促发的粘附分子变化，减少补体激活，降低细胞因子水平，减弱循环中白细胞及血小板下降程度。肝素涂抹ECC管道，可明显改善肺功能，增加动脉血氧分压，降低肺血管阻力和增加肺顺应性［10］。
4.3 抗白细胞疗法 ECC期除去白细胞有益于肺功能［11-12］。尽管有些矛盾的研究结果，但大多数研究均证实，在动物和人ECC期间除去白细胞可改善术后早期肺功能。然而白细胞具有重要的免疫功能，在人体ECC时除去白细胞，易引发感染，从而限制其在临床上的应用。
4.4 蛋白酶抑制剂 激活的中性白细胞释放硬性蛋白酶、基质金属蛋白酶，是造成肺组织破坏的重要介质。抑肽酶(aprotinin)是一种非特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有保护血小板、减少ECC术中及术后出血以及抑制某些炎性细胞因子（如TNF、IL等)的作用，可拮抗包括激肽释放酶、纤溶酶等多种体内蛋白酶，减少炎性细胞因子的释放、PMN黏附受体的上调、激肽释放酶和补体诱发的PMN激活及弹性蛋白酶从活化PMN的释放,减少与ECC相关的炎性反应，并有减少术后出血的作用［13］医.学.全.在.线www.med126.com。
乌司他丁（Ulinastatin)是一种酸性糖蛋白，属Kunitz型广谱高效的蛋白酶抑制剂。通过抑制β－葡萄糖醛酸酶活性和粒细胞弹性蛋白酶（Gel)含量的升高以及纤维连接蛋白（Fn)含量的下降达到在ECC期间对病人机体的一定的保护作用。具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶及炎性介质的释放等作用；抑制TNF-α的产生，降低血清中TNF-α的浓度，可以防止隔离于肺脏的PMN激活，以免产生弹性蛋白酶，造成肺组织的损伤；可提高SOD的活性，提高其清除氧自由基的能力［14］。
4.5 应用抑制炎性反应的药物 介质抑制剂；抗黏附分子抗体；己酮可可碱（pentoxfylline)；自由基清除剂；非类固醇抗炎药物（NSAIDS)可抑制环氧合酶，减少TXA2、PGI2的合成，进而减少血小板聚积、白细胞溶酶体酶和氧自由基的产生［15］。
糖皮质激素：具有①抑制补体激活；②抑制补体诱导的中性粒细胞聚积；③抑制巨噬细胞产生TNF；④抑制游离脂肪酸的产生等功能。体外循环预充糖皮质激素，能降低IL-6、IL-8、TNF-α、CD-HB、白三烯β4等炎症介质的释放［1,16］。
