卫生毒理学电子教材-第六章 外来化合物致突变作用及其评价:第二节 化学诱变的分子机理

(一) 碱基类似物取代 

有些化学物的结构与碱基非常相似，称碱基类似物。它们能在S期中可与天然碱基竞争，并取代其位置。例如5－溴脱氧尿嘧啶核苷能取代胸腺嘧啶，2－氨基嘌呤(2-AP)能取代鸟嘌呤。

(二) 烷化剂的影响

烷化剂是对DNA和蛋白质都有强烈烷化作用的物质。烷化剂的种类很多，最常见的有烷基硫酸酯、N－亚硝基化合物、氮芥和硫芥等环状烷化剂和卤代亚硝基脲等。各类烷化剂其分子上的烷基各不相同，因而烷化活性有别，有一般情况下甲基化＞乙基化＞高碳烷基化。

目前认为最常受到烷化的是鸟嘌呤的N－7位，其次是O－6位。而腺嘌呤的N－1、N－3和N－7也易烷化。

认为鸟嘌呤的N－7位发生烷化后可导致鸟嘌呤从DNA链上脱落，称为脱嘌呤作用。致使在该位点上出现空缺，即碱基缺失，其结果是移码突变。

(三) 致突变物改变或破坏碱基的化学结构

有些化学物可对碱基产生氧化医学招聘网作用，从而破坏或改变碱基的结构，有时还引起链断裂。

例如，亚硝酸根能使腺嘌呤和胞嘧啶发生氧化性脱氨，相应变为次黄嘌呤和尿嘧啶。羟胺能使胞嘧啶C－6位的氨基变成羟氨基。这些改变都会造成转换型碱基置换。但是亚硝酸虽然也能使鸟嘌呤变为黄嘌呤，但是由于黄嘌呤的配对性能与鸟嘌呤一致，故并不发生碱基置换。

还有些化学物质可在体内形成有机过氧化物或自由基，如甲醛、氨基甲酸乙酯和乙氧咖啡碱等，可间接使嘌呤的化学结构破坏，容易出现DNA链断裂。

(四) 平面大分子嵌入DNA链

有些大分子能以静电吸附形式嵌入DNA单链的碱基之间或DNA双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间，称为嵌入剂，它们多数是多环的平面结构，特别是三环结构，其长度为6.8′10²nm，恰好是DNA单链相邻碱基距离的两倍。如果嵌入到新合成的互补链上，就会使之缺失一个碱基；如果嵌入到模板链的两碱基之间，就会使互补链插入一个碱基。无论多或少一个碱基都造成移码突变。

化学物的间接诱变可能是通过对纺锤体作用或干扰与DNA合成和修复有关的酶系统。

(一) 纺锤体抑制

一些化学物能作用于纺锤体，中心医.学全在线www.med126.com粒或其他核内细胞器，从而干扰有丝分裂过程。诱发这种作用的物质称为有丝分裂毒物，又称干扰剂。无论纺锤体是部份或完全受抑制，都称为有丝分裂效应。完全抑制时细胞分裂完全抑制，细胞停滞于分裂中期。秋水仙碱是典型的引起细胞分裂完全抑制的物质，因此这种效应又称秋水仙碱效应或C－有丝分裂。有些干扰剂仅使细胞群体的有丝分裂数减少，被称之为抗有丝分裂剂。

干扰剂不直接作用于遗传物质，故严格说来并非真正的致突变物，但它同样可诱发突变，特别是诱发与遗传性疾病有密切关系的非整倍体，故引起密切注意，并作为致突变物的一个特殊类型来看待。

(二) 对酶促过程的作用

对DNA合成和复制有关的酶系统作用也可间接影响遗传物质。例如，一些氨基酸类似物可使与DNA合成有关的酶系统遭受破坏从而诱发突变，脱氧核糖核苷三磷酸在DNA合成时的不平衡也可诱发突变。再有，铍和锰除可直接与DNA相互作用外，还可与酶促防错修复系统相作用而产生突变。