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《药理学》辅导:解热镇痛抗炎药的共同作用机制

本类药物的基本作用机制是抑制体内前列腺素的生物合成。PG是一族含有一个五碳环和两条侧链的二十碳不饱和脂肪酸。很多细胞都可以合成PG。当各种细胞受到病理性刺激时,磷酯酶A2、C系统催化水解膜磷酯,释放花生四烯酸(Arachidonic ,AA)。释出的AA被COX及脂氧化酶(lipoxygenase)氧化成不同的代谢产物。AA经脂氧酶作用,
本类药物的基本作用机制是抑制体内前列腺素的生物合成。PG是一族含有一个五碳环和两条侧链的二十碳不饱和脂肪酸。很多细胞都可以合成PG。当各种细胞受到病理性刺激时,磷酯酶A2、C系统催化水解膜磷酯,释放花生四烯酸(Arachidonic ,AA)。释出的AA被COX及脂氧化酶(lipoxygenase)氧化成不同的代谢产物。AA经脂氧酶作用,生成白三烯(leukotrienes LTs),此反应主要在嗜中性、酸性、硷性粒细胞中进行,AA经COX途径,首先生成不稳定的内过氧化物(PGG2),再经过氧化氢酶降解为PGH2,同时释放氧自由基。PGH2再代谢为各种前列腺素和血栓素(TXA2、TXB2 )在巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞中,PGH2经11-酮异构酶催化转变成PGD2,或经9-酮异构酶转变为PGE2,PGE2经9-酮还原酶转变成 PGF2a。PGH2经前列环素合成酶,转变成PGI2。在血小板和中性粒细胞中PGH2经血栓素合成酶作用生成血栓素A2,在水中自发变成TXB2。由于在机体中PG是重要的一类炎症因子,NSAIDs正是通过对COX途径的抑制,从而产生了解热、镇痛、抗炎等药理作用的。医.学全在线www.med126.com
  2.环氧酶同工酶COX2的发现
  1971年John Vane报道了著名的研究结论:Aspirin-like drugs的作用机制是抑制前列腺素的合成;1992年逐渐明确aspirin及NSAIDs作用的机制主要是抑制了COX活性的缘故。1989年 Needleman等发现在由细菌脂多糖和细胞因子诱导的人单核细胞(体外)和小鼠腹腔巨噬细胞(体内)中COX蛋白质表达增强,糖皮质激素可抑制这一过程,但对前列腺素的基本生成和白三烯的产生无任何作用,由此怀疑存在另外一种COX。1991年Haerschman 和Simmono 克隆出环氧酶COX1的同工酶COX2;最近研究提示,COX1可能参与许多重要的生理过程;而在炎症反应中的环加氧酶可能主要为COX2。
  依椐NSAIDs 对COX同工酶抑制作用的强度和选择性不同,分类如下:
  (1) 特异性COX1 抑制剂:如小剂量阿斯匹林<0.5g/d
  (2) 非特异性COX抑制剂:指对COX1和COX2具有不同抑制作用的制剂,如大多数常用的NSAIDs。
  (3) 选择性COX2抑制剂:主要抑制COX2的制剂,如美洛昔康尼美舒利萘丁美酮、依托度酸 等。
  (4) 特异性COX2抑制剂:只对COX2起抑制作用的制剂。如Celecoxib,Rofecoxib 等。
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