| 公开(公告)号 | CN101081849A |
| 公开(公告)日 | 2007.12.05 |
| 申请(专利)号 | CN200710055590.8 |
| 申请日期 | 2007.04.28 |
| 专利名称 | 一种地舍平的合成工艺 |
| 主分类号 | C07D459/00(2006.01)I |
| 分类号 | C07D459/00(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | |
| 申请(专利权)人 | 长春迈灵生物工程有限公司 |
| 发明(设计)人 | 张宝富;武 杰;杜宏明;高 强;苏 中 |
| 地址 | 130021吉林省长春市人民大街7043号南波大厦C座三层 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | |
| 进入国家日期 | |
| 专利代理机构 | 吉林长春新纪元专利代理有限责任公司 |
| 代理人 | 陈宏伟 |
| 国省代码 | 吉林;22 |
| 主权项 | 一种地舍平的合成工艺，包括以下步骤： 1)β-乙烯基丙烯酸的制备 将1000～2000ml吡啶搅拌下加入300～600g丙二酸，加热，温度升至80℃，冷却下滴加400～450ml丙烯醛，温度维持在80±5℃，50～100分钟，冷至10℃，加入冷冻的1000～1500ml20～40％硫酸溶液，控制温度20℃以下，析出大量固体，过滤压干，用水重结晶，所得固体加入250ml水，加热溶解，冰冷2h后，析出固体，过滤得淡黄色固体，合并以上滤液，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥萃取液，回收二氯甲烷，得红色油状物，用水重结晶得固体，真空干燥，得产物C5H6O2＝98.14，mp.73～75℃； 2)顺5，8-二酮-1，4，5，8，9，10-六氢荼-β-羧酸的制备 将步骤1产物300～400g与300～400g苯醌、1500～1800ml冰醋酸混合搅拌加热溶解，放置，析出黄色固体，减压过滤，滤渣用100～180ml冰醋酸洗涤后，再用乙醚洗至无醋酸味，真空干燥得产物C11H9O4＝205.2，mp：220～222℃； 3)顺5-羟基-8-酮基-1，4，5，8，9，10-六氢荼-羧酸的制备 将步骤2产物300～400g加入2.4L水，用冰浴冷却，搅拌加入2.4L溶有130～160g碳酸氢钠的水溶液，加入300～400ml乙酸乙酯，全溶，开始加入溶有42g硼氢化钠的水溶液1.2L，反应混合物搅拌15分钟后，加入乙酸乙酯1200ml，用20％硫酸水溶液酸化至酸性，开始有结晶析出，在0℃搅拌30分钟，过滤，水洗，干燥得粗品为270g，母液中加入600ml乙酸乙酯，分层，上层有机相被分离，下层再用600ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩乙酸乙酯得油状物用乙醚研洗得产物C11H10O4＝206.2，mp：180～182℃； 4)顺-8-酮-1，4，5，8，9，10-六氢荼-1，5-羧酸内酯的制备 将步骤3产物250～320g及250～320ml醋酐，40～80g无水醋酸钠，4200ml二氯甲烷混合搅拌下，加热回流，搅拌1.5小时，冷却，加入1400ml二氯甲烷及适量冰水分离有机相，有机相用冰冷的碳酸氢钠洗一次，合并水相用二氯甲烷萃洗，合并二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩至小体积至有结晶析出，过滤，60℃真空干燥，得到产物C11H10O3＝190.2，mp：103～105℃； 5)顺-5-羟基-1，4，5，8，9，10-六氢荼-1，8-羧酸内酯的制备 将步骤4产物180～220g加入5000ml异丙醇及450g异丙醇铝搅拌，加热使固体全溶，然后加热至回流，之后开始缓缓蒸出丙酮，至丙酮不再产生后开始减压蒸出异丙醇，浓缩为原体积的四分之一时，加入乙酸乙酯3000ml，溶解，冷却至0℃，加入溶有3000g酒石酸钾钠及250g碳酸氢钠的水溶液5000ml，该混合物搅拌后分为两相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯用冰冷的碳酸氢钠水溶液洗涤，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钾干燥，减压蒸干后得黄色固体，用乙醚研洗得白色结晶，60℃真空干燥得产物C11H12O3＝192.2，mp：121.5～123℃； 6)顺-2-溴代-3，5-氧-1，4，5，8，9，10-六氢荼-1，8-羧酸内酯的制备 将步骤5产物120～160g溶于200～250ml甲醇中，与含有124.8g溴的甲醇溶液反应，反应物室温放置45分钟，用碳酸氢钠固体中和生成的氢溴酸，反应液浓缩至200ml左右，用水溶解其中的无机盐，而生成的溴代物则成为油状物析出，与水分离，用丙酮/乙醚(1∶1)，研洗得白色固体，60℃真空干燥得产物C11H11BrO3＝271.1，mp：121～123℃； 7)顺-2-甲氧基-3，5-氧桥-1，4，5，8，9，10-六氢荼-1，8-羧酸内酯的制备 将步骤6产物120～160g溶于900～1200ml甲醇中，再加入350ml甲醇钠溶液，3g钠溶于60ml甲醇中，在室温放置2.5小时，反应混合物用冰乙酸酸化，然后浓缩至干，加入840ml水，摇动，加入595ml二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷，用饱和的碳酸氢钠及水各洗一次，无水硫酸钠干燥，减压干燥得淡黄色固体，乙醚研洗，过滤，60℃真空干燥，得白色固体C12H14O4＝222.2，mp：97～98℃； 8)顺-2-二甲氧基-3，5-氧桥-6-溴代-7-羟基-1，4，5，8，9，10-六氢荼-1，8-羧酸内酯的制备 将步骤7产物90～110g加入840ml及0.5mol/L硫酸溶液175ml，搅拌，加热至80℃，搅拌维持反应温度在60～70℃，加入NBS.84g，反应混合物在80℃反应0.5小时，用淀粉碘化钾试验不溶物呈阴性，至反应终点，用2100ml二氯甲烷萃取四次，萃取液用硫酸钠干燥后，减压蒸干得黄色油状物C12H15BrO5＝319.1； 9)顺-甲氧基-3，5-氧桥-6-溴代-7-氯代-1，4，5，8，9，10-六氢荼-1，8-羧酸内酯的制备 将步骤8产物150～200g用热乙醇371ml溶解，再冷却至室温。将70g铬酐溶于42ml水及420ml醋酸中，加入烧瓶中，溶液开始升温，2分钟后开始析出结晶，反应持续10小时，过滤得结晶，用醋酸和乙醚洗涤后用丙酮萃取，浓缩丙酮，得产物C13H13BrO5＝317.1，mp.：164～166℃； 10)乙酰氧基酸的制备 将步骤9产物80～100g溶于900ml冰醋酸与醋酐1∶1的混合液中，在15～20℃的温度范围内于1小时内加入25g锌粉，加完后在18～20℃之间反应30分钟，过滤掉未反应的锌粉，用100ml冰醋酸-醋酐1∶1的混合液洗 |
| 摘要 | 本发明提供了一种地舍平的新的合成方法，与现有的合成工艺相比，本发明的合成方法合成原料容易获得、收率高、反应条件容易控制、分离度好，大大降低了地舍平生产成本，并适用于工业化生产，以其为有效药用成份制成的制剂应用于临床具有极大的药用价值和社会效益。 |
| 国际公布 |
