| 公开(公告)号 | CN1305837C |
| 公开(公告)日 | 2007.03.21 |
| 申请(专利)号 | CN200410010914.2 |
| 申请日期 | 2004.06.11 |
| 专利名称 | 一种改进的伊托必利原料药的制备方法 |
| 主分类号 | C07C235/18(2006.01)I |
| 分类号 | C07C235/18(2006.01)I;C07C231/12(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | |
| 申请(专利权)人 | 吉林修正药业新药研发中心 |
| 发明(设计)人 | 张树功;马秀石;高 飞;李太龙;高 路;王文仁 |
| 地址 | 130012吉林省长春市高新技术开发区前进大街2426号 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | |
| 进入国家日期 | |
| 专利代理机构 | 长春成铭专利商标代理有限公司 |
| 代理人 | 王永山 |
| 国省代码 | 吉林;22 |
| 主权项 | 一种改进的伊托必利原料药的制备方法，包括以下步骤： ①直接采用2-(二甲氨基)氯乙烷的商品形式-盐酸2-(二甲氨基)氯乙烷和对-羟基苯甲醛，在惰性有机溶剂中，在无机碱存在下，在室温到溶剂沸点温度下搅拌反应1-6小时，一步法完成醚化反应； ②醚化反应混合物，加水溶解后，用氯仿萃取，再用浓度为2mol/L的盐酸水溶液反萃取氯仿相，反萃取的酸水相用固体碱中和后，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相加干燥剂干燥，蒸除有机溶剂，获得黄色油状粗醚产物；粗醚直接与固体盐酸羟胺在乙醇中回流反应1-3小时冷却后析出浅黄色晶体，将其在乙醇中重结晶得到类白色4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的盐酸盐晶体，或中和后萃取肟，得到肟的白色片状晶体； ③重结晶的4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的盐酸盐或肟，可直接在10％-20％的氢氧化钠水溶液中加200目锌粉，在室温到90℃优选85℃常压搅拌还原胺化反应1-6小时；将生成的对-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺萃取到有机溶剂优选甲苯中，加干燥剂优选无水硫酸钠干燥后，蒸出甲苯，得到浅黄色液体4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺粗品； ④上述粗胺不需要真空蒸馏分离，直接在有机溶剂中，在有机碱存在下，冰水浴冷却、搅拌滴加3，4-二甲氧基苯甲酰氯的氯仿溶液，然后在室温搅拌反应1-4小时，蒸出氯仿得到浅棕黄色固体或半固体N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺粗品；将其溶于乙醇加适量活性碳，加热回流1-2小时脱色；滤去活性碳，滤液减压蒸除溶剂后，得类白色粉末固体，将其在乙醇中或1∶1(v/v)乙醇-异丙醚混合溶剂中重结晶得到白色针状晶体N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，或将其在乙醇盐酸溶液中析出相应的白色棱状晶体盐酸盐。 |
| 摘要 | 一种改进的依托必利原料药的制备方法，属于制药技术领域，具体涉及用对一羟基苯甲醛、盐酸2-(二甲氨基)氯乙烷、盐酸羟胺、锌粉以及按通常方法由3.4-二甲氧基苯甲酸和亚硫酰氯制备的3.4-二甲氧基苯甲酰氯为主要原料，经由一步法醚化、“一锅法”肟化，常温常压锌粉还原胺化和常规的酰胺化过程制备新型胃肠动力药伊托必利的原料药——N-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-3.4-二甲氧基苯甲酰胺及其盐酸盐的方法；本发明不需要预先将盐酸2-(二甲氨基)氯乙烷在冰水中用碱中和，将2-(二甲氨基)氯乙烷萃取到异丙醚中；从而减少了操作步骤，节约了有机溶剂；粗醚不需要高真空蒸馏分离，不需要高压氢气还原胺化，胺化粗产物不需要精制，而且粗胺不需要真空蒸馏分离，直接用粗胺进行下一步反应，故节约高真空、高压设备的投资。 |
| 国际公布 |
