瑞香素

2H-1-Benzopyran-2-one,7,8-dihydroxy-

Daphnetin

瑞香内酯,祖师麻甲素,白瑞香素

178.14

结晶体(稀乙醇),熔点256°(分解),升华。溶于沸水、热稀醇及热冰醋酸,极微溶于乙醚、二硫化碳、氯仿及苯。无色或微黄色细针状结晶,熔点263～264°。UV λEtOHmax nm(logε):263(3.85),328(4.10);IR λKBrmax cm\-1:3510(OH),3080,2966,1685(香豆素C=O),1600(苯环),1500(苯环),1415,1340,1305;MSm/e:178,150,125,122,104,94,76,66,53,47。

    1.镇痛与镇静作用
在小鼠热板法、热水刺激小鼠翘尾测痛法、电刺激小鼠或犬测痛法等多种实验模型上,瑞香素均具有明显的镇痛作用。小鼠热板法实验中,瑞香素灌服的ED50为174.3±11.4mg/kg,电刺激小鼠法为296.2±20.6mg/kg。但也有实验指出小鼠热板法对腹腔注射瑞香素40mg/kg具有缓和持久的镇痛作用。另有报告腹腔注射100mg/kg后15min即可出现镇痛并达作用最高峰,30min后作用减弱,持续2h,其镇痛作用比15mg/kg杜冷丁稍强。瑞香素50～100mg/kg静注于犬也有显著镇痛作用,能明显提高刺激时犬的痛阈,作用出现迅速,但维持时间短。在临床上于中药麻醉或针刺麻醉患者身上,以两点窨分辨阈、触痛阈、耐痛阈及皮肤电阻测定等方法也证明静注5～10mg/kg瑞香素可见明显的镇痛作用,给药5min后痛阈即见上升,于10～25min达峰值,然后缓慢下降,于60～70min恢复。瑞香素的治疗指数为20.9,磷酯可待因为24.7,治疗指数虽稍低于后者,但仍较安全。给小鼠腹腔注射100mg/kg的瑞香素,同时脑内注射5-HT20μg/ml或NA12.5ug,用热板法测痛,分别测得给药后不同时间的小鼠痛阈。结果表明,瑞香素对小鼠的镇痛作用能被脑内注射5-HT或NA所加强,小鼠痛阈提高百分率明显增加(P<0.01或P<0.05)。药物对不同脑区单胺类介质及代谢物含量影响的实验表明,ip200mg/kg瑞香素使“低位脑干”(包括中脑、脑桥和延髓)部位5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量显著增加(+13.3%),而对其他脑区及介质均无影响。
瑞香素具有明显的镇静作用,其镇静作用表现于与巴比妥类药物有非常显著的协同作用,促进注射阈下注射剂量的小鼠入睡快而持久。踏板法实验表明,腹腔注射100mg/kg的瑞香素时能明显减少小鼠的自发活动,但不能协同阈下剂量的戊巴比妥钠所致小鼠睡眠。但也有报告40mg/kg的瑞香素即与戊巴比妥钠所致中枢神经系统抑制有明显协同作用。
2.抗炎作用
瑞香素有抗炎作用,强度比相同剂量的水杨酸钠稍强。瑞香素400mg/kg灌服对大鼠蛋清性及右旋糖酐性脚肿均有抑制作用。20mg/kg腹腔注射,对大鼠蛋清性、右旋糖酐性及甲醛性脚肿即有明显抑制作用,切除大鼠垂体后,此作用即消失,上述结果表明瑞香素的抗炎作用可被戊巴比妥钠麻醉所阻断,当连续5d腹腔注射瑞香素后,仍可使肾上腺中维生素C含量下降,此时垂体前叶中ACTH含量与对照组并无显著差异,说明瑞香素兴奋垂体-肾上腺皮质系统功能的作用部位可能不在垂体,而很可能是通过下丘脑的神经体液机制而刺激垂体ACTH的释放,在促进垂体ACTH释放的同时,可能还可以加速ACTH的生物合成,从而使垂体ACTH含量处于动态平衡。
3.对心血管系统的作用
瑞香素10mg/kg静注对垂体后叶素引起的家兔急性心肌缺血有明显的保护作用。对于离体兔心和在位猫心均能明显扩张冠状血管,增加冠脉流量。瑞香素还可使离体兔耳血管扩张、灌流液流量增加1～2倍。瑞香素还能扩张末梢血管。对预先给以异丙基肾上腺素引起的心肌耗氧量增加的小鼠,瑞香素能增加其对减压缺氧的耐受能力。上述结果提示瑞香素对垂体后叶素引起的急性心肌缺血的保护机制可能与其能扩张冠脉、增加冠脉流量、扩张末梢血管、降低周围血管阻力、减低心耗氧量等有关;此外,对于减压和常压缺氧小鼠,瑞香素均有明显的保护作用,能减少死亡率,延长生存时间。
瑞香素20～40mg/kg静注,对麻醉猫有明显的降压作用,切断双侧迷走神经后此作用仍然存在,瑞香素的降压作用也可被东莨菪碱所阻断,但仍可被苯海拉明部分阻断。缓慢静注则降压作用微弱,瑞香素40mg/kg静注于麻醉兔也有短暂而微弱的降压作用。
4.抗菌作用
平板划线法抑菌试验表明,瑞香素对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、福氏痢疾杆菌及绿脓杆菌的生长有抑制作用,其MIC分别为1:10 000,1 :2 000,1:2 000及1:1 000,略强于结构类似的秦皮乙素。
5.其他作用
瑞香素在1:25000～10 000浓度时能明显抑制离体兔肠的运动,使张力下降,收缩幅度减小。瑞香素还可对抗垂体后叶素所致大鼠离体子宫平滑肌的收缩。
瑞香素对小鼠免疫功能也有影响。采用BALB/C小鼠。分为给药组(瑞香素100mg/kg,×6d,ip)和对照组(药媒0.2ml/只×6d),第7天测定各项免疫指标,结果表明,瑞香素使胸腺和脾脏萎缩,胸脾指数(每20g体重所具有的胸、脾脏重量的毫克数)分别下降51.1%和20.6%(P<0.05),在同样条件下,该药使小鼠腹腔Mφ吞噬gRBC的能力增加,吞噬率和吞噬指数分别增加33%和38.6%(P<0.01)。瑞香素还可抑制小鼠对SRBC的免疫应答反应,其凝集素滴度和溶血空斑形成细胞(PEC)值均下降且有统计学意义,溶血素HC50值也下降,但无统计学意义。瑞香素还可抑制迟发型过敏反应(DHT)。
瑞香素800mg/kg及400mg/kg对正常小鼠的血清脂质及脂蛋白胆固醇没有影响,而对高脂血症血清中胆固醇含量有降低作用(P<0.05)。
6.体内过程
静注瑞香素后,药物在血浆中变化呈二室开放模型的特点。依此计算药代动力学参数为t1/2a=0.43h,t1/2β=0.347h,Vd=0.653L/Kg……。瑞香素给大鼠灌胃后发现吸收很快且非常完全。静注药物在各组织分布以肝及肾组织蛋白结合。瑞香素可通过血脑屏障进入脑内,但含量较低,静注后药物可迅速自尿排出。体外温育实验证明,全血、肝及肾都能不同程度地对瑞香素进行代谢。以上结果可以看出,瑞香素在体内分布广,主要经肾脏排泄,且排泄较快。

瑞香分别小鼠灌服、腹腔注射及静注的LD50分别为3.66±0.28,0.48及0.33g/kg。另有报告灌服为5.37g/kg,静注为0.375g/kg。瑞香素每日以40mg/kg及80mg/kg剂量连续给药18d,于停药后24min及5d后解剖,心、肝、脾、肺、肾等均有不同程度的改变。犬每日静注20mg/kg,连续3日,也不见明显毒性,但剂量增大可引起流涎、呕吐和腹泻。猴每日静注75～94mg/kg,连续2周,于给药后1周、2周及停药后1周检查,血常规、麝浊、锌浊、谷丙转氨酶、肾功能等均无明显改变,但有心率减慢。大剂量还可见心电图ST段的J点下降,给药期间猴进食略少,静注后有时发生呕吐,自发活动减少,体重略有降低。

用于止痛、关节炎、血栓闭塞性脉管炎

瑞香素于少数患者可引起全身性红痒疹,静注可于少数患者引起血压下降及脉搏加快,此作用与注射速度有关。血压下降时快速输液或以高渗葡萄糖静滴均可于15min内使血压恢复。

镇静,镇痛,抗菌,抗炎1,增加冠流量,调血脂

大戟科植物续随子 Euphorbia lathyris L.种子 瑞香料植物瑞香 Daohae odora Thend 花 齐墩果瑞香 D.oleoiedess 叶及茎 梯莫荚瑞香 Thymelaaea hirsuta Endl.

486-35-1

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C9H6O4