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雷诺嗪是哌嗪类衍生物。作为脂肪酸部分氧化酶抑制剂，雷诺嗪通过抑制脂肪酸的β氧化，促进由葡萄糖氧化生成ATP，从而减少心肌的氧需求，起到保护心肌缺血的作用。目前，雷诺嗪已作为标准抗心绞痛治疗的辅助用药[1-2]。基础研究显示，雷诺嗪是晚钠电流(INa-L)阻断剂[2]。INa-L 是持续存在于动作电位平台期的一种内向钠离子流。正常情况下INa-L仅占快钠电流的1%，但在某些病理情况如缺血、缺氧时，INa-L可明显增加，导致早后除极引起心律失常。雷诺嗪的离子通道效应类似于长期应用胺碘酮。它明显阻滞心肌细胞I(kr)、晚钠电流、后Ica、I(Na-Ca)和IKs电流，很少或不改变Ito、Ik1电流，从而抑制早后除极、缩小或不改变跨室壁复极离散度而发挥抗心律失常作用[2]，尤其对INa-L的阻断效应也是其抗心肌缺血的机制之一。但雷诺嗪对INa电流的作用尚存在争议。ANTZELEVITCH等[3]报道，雷诺嗪对狗浦肯野氏纤维动作电位Vmax显示浓度依赖性阻止作用，且对INa显示低亲和力作用，其IC50为294μmmol/L，为抑制INa-L的38倍。相反SCHARM等[4]发现，雷诺嗪对狗心室肌细胞的INa无作用。我们的实验发现，雷诺嗪对兔心房肌快钠电流确实有明显的抑制作用，其IC50为(25.6±1.8)μmmol/L。这与以往的报道不同。以上实验结果的差异是动物种属的差异还是心肌异质性所致，值得进一步探讨。正常心房肌和心室肌钠通道存在差异性。BURASHNIKOV等[5]通过对犬心房肌和心室肌全细胞记录发现，心房肌钠通道密度较心室肌明显大[心房：(-89.59±41.05)pA/pF;心室：(-50.20±3.34)pA/pF，P<0.01]，峰电流记录在心房为-25mV，在心室肌为-35mV，半失活电压(V0.5)在心房肌记录比心室肌差16.2mV[心房(-88.80±0.19)mV;心室(-72.64±0.14)mV]。研究亦发现，雷诺嗪对心房和心室的钠通道阻断动力学存在差异，对心房肌选择性更大。给予雷诺嗪15μmmol/L灌流后对心房和心室的半失活电压对心房肌影响更大(13.82～16.57mV)，并且雷诺嗪对心房肌较对心室肌更大程度导致频率依赖性舒张期兴奋阈值增高，可显著性地延长心房复级后的不应期，而对心室肌却无作用[5]。
受体调节学说认为，钠通道具静息态、激活态和失活态。当刺激频率越大时，单位时间内通道被激活和失活的次数越多，致药物与钠通道受体作用位点结合的几率增加，从而使钠通道恢复到静息态进入到激活态的量减少，即开放和关闭的次数越多，刺激频率越快，处于激活态和失活态的钠通道越多，而静息态相对减少。因此，作用于激活态或失活态的药物随着刺激频率的加快和通道结合率上升，其阻滞作用加强。此即药物作用的的频率依赖性或使用依赖性[6]。本研究发现，雷诺嗪在快频率时作用更强，存在使用依赖性和频率依赖性，与以往研究结果一致[5，7]。雷诺嗪主要作用于失活态[2]。有研究发现，10μmmol/L雷诺嗪对犬肺静脉肌袖由乙酰胆碱和异丙肾上腺素诱发的触发性心律失常有明显的阻滞作用，并且存在使用依赖性[7]。最近国外报道，用雷诺嗪治疗难治性房颤，其中7例房颤患者均经抗心律失常药物治疗或射频消融治疗后仍反覆发作，停用所有抗心律失常药物3个半衰期后，给予雷诺嗪500～1000mg，每天2次口服，结果4例维持窦律，1例发作间期明显延长，2例无效[8]。结合本研究结果，表明雷诺嗪对心房INa-T电流有明显的阻滞作用，且存在使用依赖性，预示其对快速性房性心律失常有潜在的治疗作用。
【参考文献】
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