第十二章 生殖系统和乳腺疾病

 子宫颈疾病 卵巢上皮性肿瘤

   慢性子宫颈炎卵巢性索间质肿瘤

   子宫颈上皮非典型增生和原位癌  卵巢生殖细胞肿瘤

   子宫颈癌  前列腺疾病

 子宫体疾病 前列腺增生症

   子宫内膜异位症 前列腺癌

   子宫内膜增生症 睾丸和阴茎肿瘤 

   子宫肿瘤 睾丸肿瘤

 滋养层细胞疾病阴茎肿瘤

   葡萄胎 乳腺疾病 

   侵蚀性葡萄胎乳腺增生性病变

   绒毛膜癌 乳腺纤维腺瘤

   胎盘部位滋养细胞肿瘤 乳腺癌

 卵巢肿瘤男性乳腺发育 

生殖系统和乳腺受内分泌影响，具有特殊的病种和病理形态改变，除了炎症和肿瘤外，还有内分泌紊乱引起的疾病及妊娠相关的疾病。积极防治生殖系统炎症性疾患和性传播性疾病，加强生殖系统恶性肿瘤的早期诊断和治疗对提高人类健康水平具有重要意义。生殖系统炎症虽然比较常见，但病理变化相对比较单一，因此，生殖系统和乳腺的恶性肿瘤是本章学习重点。

第一节  子宫颈疾病

一、慢性子宫颈炎

慢性子宫颈炎（chroniccervicitis)为育龄期妇女最常见的疾病，常由链球菌、肠球菌、大肠杆菌和葡萄球菌引起，特殊的病原微生物包括沙眼衣原体、淋球菌、单纯疱疹病毒和人类乳头状瘤病毒。此外，分娩、机械损伤也是慢性子宫颈炎的诱发因素。临床上主要表现为白带增多。镜下，子宫颈粘膜充血水肿，间质内有淋巴细胞、浆细胞和单核细胞等慢性炎细胞浸润（图12-1)。子宫颈腺上皮可伴有增生及鳞状上皮化生。如果增生的鳞状上皮覆盖和阻塞子宫颈管腺体的开口，使粘液潴留，腺体逐渐扩大呈囊，形成子宫颈囊肿，称为纳博特囊肿（Nabothian cyst)；如果子宫颈粘膜上皮、腺体和间质结缔组织局限性增生，可形成子宫颈息肉。覆盖在子宫颈阴道部鳞状上皮坏死脱落，形成浅表的缺损称为子宫颈真性糜烂，较少见。临床上常见的子宫颈糜烂实际上是子宫颈损伤的鳞状上皮被子宫颈管粘膜柱状上皮增生下移取代，由于柱状上皮较薄，上皮下血管较易显露而呈红色，病变粘膜呈边界清楚的红色糜烂样区，实际上不是真性糜烂。

二、子宫颈上皮非典型增生和原位癌

子宫颈上皮非典型增生(cervical epithelial dysplasia)属癌前病变，子宫颈上皮细胞呈现程度不等的异型性，表现为细胞大小形态不一，核增大深染，核浆比例增大，核分裂像增多，细胞极性紊乱。病变由基底层逐渐向表层发展。依据其病变程度不同分为三级：Ⅰ级，异型细胞局限于上皮的下1/3；Ⅱ级，异型细胞累及上皮层的下1/3至2/3；Ⅲ级，增生的异型细胞超过全层的2/3，但还未累及上皮全层（图12-2)。

子宫颈原位癌 （carcinomain situ) 异型增生的细胞累及子宫颈粘膜上皮全层，但病变局限于上皮层内，未突破基底膜。原位癌的癌细胞可由表面沿基底膜通过宫颈腺口蔓延进入子宫颈腺体内，取代腺上皮的部分或全部，但仍未突破腺体的基底膜，称为原位癌累及腺体,仍然属于原位癌的范畴（图12-3)。

   从鳞状上皮非典型增生到原位癌呈一逐渐演化的级谱样变化，而不是相互分离的病变，重度非典型增生和原位癌的鉴别诊断有一定困难，二者的生物学行为亦无显着的差异。为了解决这些问题，新近的分类将子宫颈上皮非典型增生和原位癌称为子宫颈上皮内肿瘤（cervical intraepithelial neoplasia,CIN):CIN-Ⅰ为Ⅰ级非典型增生；CIN-Ⅱ为Ⅱ级非典型增生；CIN-Ⅲ则包括Ⅲ级非典型增生和原位癌，现已逐渐被临床和病理所接受。

   子宫颈上皮非典型增生并不一定都发展为原位癌乃至浸润癌，大约一半的轻度非典型增生可自然消退，仅有不到2%的轻度非典型增生最终发展为浸润癌。发展为原位癌的机率和所需时间与非典型增生的程度有关。病变级别越高，其转化机率越高，所需时间越短。所有非典型增生发展为原位癌的平均时间为10年左右，至少有20%的CIN Ⅲ级在10年内发展为浸润癌。如经适当治疗，绝大多数非典型增生可治愈。

   子宫颈上皮非典型增生多无自觉症状,肉眼观亦无特殊改变,子宫颈鳞状上皮和柱状上皮交界处是发病的高危部位,可疑之处可用碘液实验进行鉴别。正常子宫颈鳞状上皮富含糖原,故对碘着色,如患处对碘不着色,提示有病变。此外,醋酸可使子宫颈有CIN改变的区域呈白色斑片状。如要确诊,需进一步进行脱落细胞学或组织病理学检查。

三、子宫颈癌

子宫颈癌(cervical carcinoma)是女性生殖系统常见恶性肿瘤之一。发病年龄以40-60岁居多。五十年前，子宫颈癌曾是女性肿瘤死亡的首要原因，由于子宫颈脱落细胞学检查的推广和普及，使许多癌前病变和早期癌得到早期防治，晚期癌较过去明显减少，五年生存率和治愈率显着提高。

   子宫颈癌的病因和发病机理尚未完全明了，一般认为与早婚、多产、宫颈裂伤、局部卫生不良、包皮垢刺激等多种因素有关，流行病学调查说明性生活过早和性生活紊乱是子宫颈癌发病最主要原因。近二十年来，病毒病因研究受到重视，经性传播的HPV感染可能是子宫颈癌致病因素之一。尤其是HPV-16、18型与子宫颈癌发生密切相关，为高危险性亚型，其次为31和33型。

病理变化

肉眼观，分为四型：

⑴ 糜烂型 病变处粘膜潮红、呈颗粒状，质脆，触之易出血。在组织学上多属原位癌和早期浸润癌。

⑵ 外生菜花型 癌组织主要向子宫颈表面生长，形成乳头状或菜花状突起，表面常有坏死和浅表溃疡形成（图12-4)。

⑶ 内生浸润型 癌组织主要向子宫颈深部浸润生长，使宫颈前后唇增厚变硬，表面常较光滑。临床检查容易漏诊。

⑷ 溃疡型 癌组织除向深部浸润外，表面同时有大块坏死脱落，形成溃疡，似火山口状。

子宫颈癌以鳞状细胞癌居多，约占90%左右，其次为腺癌。

1.  子宫颈鳞状细胞癌  依据其进展过程，分为早期浸润癌和浸润癌。

早期浸润癌或微小浸润性鳞状细胞癌(microinvasivesquamous cell carcinoma)  是指癌细胞突破基底膜，向固有膜间质内浸润，在固有膜内形成一些不规则的癌细胞巢或条索，但浸润深度不超过基底膜下5mm者。早期浸润癌一般肉眼不能判断，只有在显微镜下才能确诊。

   浸润癌(invasive carcinoma) 癌组织向间质内浸润性生长，浸润深度超过基底膜下5mm者，称为浸润癌。按癌细胞分化程度分为高分化，中分化和低分化鳞癌。

   2.子宫颈腺癌( Cervical adenocarcinoma) 子宫颈腺癌较鳞癌少见，近年来其发病率有上升趋势，约占子宫颈癌的10%-25%左右。肉眼观类型和鳞癌无明显区别。依据腺癌组织结构和细胞分化程度亦可分为高分化、中分化和低分化三型。

扩散

1.直接蔓延 癌组织向上浸润破坏整段子宫颈，但很少侵犯子宫体，向下可累及阴道穹隆及阴道壁，向两侧可侵及宫旁及盆壁组织，若肿瘤侵犯或压迫输尿管可引起肾盂积水。晚期向前可侵及膀胱，向后可累及直肠。

2.淋巴道转移 是子宫颈癌最常见和最重要的转移途径。癌组织首先转移至子宫旁淋巴结，然后依次至闭孔、髂内、髂外、髂总、腹股沟及骶前淋巴结，晚期可转移至锁骨上淋巴结（图12-5)。

3.血道转移 血行转移较少见，晚期可经血道转移至肺、骨及肝。

 临床病理联系

早期子宫颈癌常无自觉症状，与子宫颈糜烂不易区别。随病变进展，癌组织破坏血管，患者出现不规则阴道流血或接触性出血。因癌组织坏死继发感染，同时刺激宫颈腺体使其分泌亢进，可致白带增多，伴有特殊腥臭味。晚期因癌组织浸润盆腔神经，可出现下腹部及腰骶部疼痛。当癌组织侵及膀胱及直肠时，可引起子宫膀胱瘘或子宫直肠瘘。

临床上,依据子宫颈癌的累及范围分期如下:0期:原位癌;Ⅰ期:癌局限于子宫颈以内;Ⅱ期:肿瘤超出子宫颈进入盆腔,但未累及盆腔壁，癌肿侵及阴道,但未累及阴道的下1/3;Ⅲ期:癌扩展至盆腔壁及阴道的下1/3;Ⅳ期:癌组织已超越骨盆,或累及膀胱粘膜或直肠。预后取决于临床分期和组织学分级。对于已婚妇女，定期作子宫颈脱落细胞学检查，是发现早期子宫颈癌的有效措施。

第二节  子宫体疾病

一、子宫内膜异位症

子宫内膜异位症（endometriosis)是指子宫内膜腺体和间质出现于子宫内膜以外的部位，80%发生于卵巢，其余依次发生于以下组织或器官：子宫阔韧带、直肠阴道陷窝、盆腔腹膜、腹部手术疤痕、脐部、阴道、外阴和阑尾等。如子宫内膜腺体及间质异位于子宫肌层中（至少距子宫内膜基底层2-3mm以上)，则称作子宫腺肌病（adenomyosis)（图 12-6)。子宫内膜异位症的临床症状和体征以子宫内膜异位的位置不同而表现不一，通常表现为痛经或月经不调。

病因未明，有以下几种学说：月经期子宫内膜经输卵管返流至腹腔器官；子宫内膜因手术种植在手术切口或经血流播散至远方器官；异位的子宫内膜由体腔上皮化生而来。

病理变化

受卵巢分泌激素影响，异位子宫内膜产生周期性反复性出血，肉眼观呈紫红或棕黄色，结节状，质软似桑葚，由于出血机化，可与周围器官发生纤维性粘连。如发生在卵巢，反复出血可致卵巢体积增大，形成囊腔，内含粘稠的咖啡色液体，称巧克力囊肿。

镜下，可见与正常子宫内膜相似的子宫内膜腺体、子宫内膜间质及含铁血黄素;少数情况下，因时间较久，可仅见增生的纤维组织和含有含铁血黄素的巨噬细胞。

   二、子宫内膜增生症

子宫内膜增生症（endometrial hyperplasia)是由于内源性或外源性雌激素增高引起的子宫内膜腺体或间质增生，临床主要表现为功能性子宫出血，育龄期和更年期妇女均可发病。子宫内膜增生、不典型增生和子宫内膜癌，无论是形态学还是生物学都为一连续的演变过程，病因和发生机制也极为相似。

病理变化

基于细胞形态和腺体结构增生和分化程度的不同，分型如下：

1. 单纯性增生 （simple hyperplasia)以往称为轻度增生或囊性增生，腺

体数量增加，某些腺体扩张成小囊。 衬覆腺体的上皮一般为单层或假复层，细胞呈柱状，无异型性，细胞形态和排列与增生期子宫内膜相似（图 12-7)。1%的单纯性子宫内膜增生可进展为子宫内膜腺癌。

 2.复杂性增生 (complexhyperplasia) 以往称腺瘤型增生，腺体明显增生，相互拥挤，出现背靠背现象。腺体结构复杂且不规则，由于腺上皮细胞增生，可向腺腔内呈乳头状或向间质内出芽样生长，无细胞异型性。内膜间质明显减少。约3%可发展为腺癌。

3. 非典型增生 (atypical hyperplasia) 在复杂性增生的基础上，伴有上皮细胞异型性，细胞极性紊乱，体积增大，核浆比例增加，核染色质浓聚，核仁醒目，可见多少不等的核分裂像（图12-8)。重度不典型增生有时和子宫内膜癌较难鉴别，若有间质浸润则归属为癌，往往需经子宫切除后全面检查才能确诊。1/3的患者可发展为腺癌。

三、子宫肿瘤

   （一)子宫体癌

   子宫体癌又称子宫内膜腺癌(endomertrial adenocarcinoma),是由子宫内膜上皮细胞发生的恶性肿瘤，多见于50岁以上绝经期和绝经期后妇女，以50-59岁为高峰。近年来由于子宫颈癌发病率降低，我国人口平均寿命延长，以及更年期激素替代疗法的应用，发病率呈上升趋势。

    子宫体癌的病因尚未明了，一般认为与雌激素长期持续作用有关，患者常有内分泌失调的表现。另有部分子宫医学.全在线www.med126.com内膜癌的发生似乎与体内雌激素增加及子宫内膜增生无关，而是在非活动性或萎缩子宫内膜基础上发生。这组患者的平均年龄偏大，肿瘤分化较差，其中某些肿瘤组织形态和卵巢浆液性囊腺癌相似，称为子宫内膜浆液性癌，常有p53基因过度表达,预后较雌激素相关的子宫内膜癌差。

病理变化

肉眼观，子宫内膜癌分为弥漫型和局限型。弥漫型表现为子宫内膜弥漫性增厚，表面粗糙不平，灰白质脆，常有出血坏死或溃疡形成，并不同程度地浸润子宫肌层（图 12-9)。局限型多位于子宫底或子宫角，常呈息肉或乳头状突向宫腔。如果癌组织小而表浅，可在诊断性刮宫时全部刮出，在切除的子宫内找不到癌组织。

镜下，以高分化腺癌居多。①高分化腺癌：腺管排列拥挤、紊乱，细胞轻度

异型，结构貌似增生的内膜腺体。②中分化腺癌：腺体不规则，排列紊乱，细胞向腺腔内生长可形成乳头或筛状结构，并见实性癌灶。癌细胞异型性明显，核分裂像易见（图12-10)。③低分化腺癌：癌细胞分化差，很少形成腺样结构，多呈实体片状排列，核异型性明显，核分裂像多见。

在高分化子宫内膜腺癌中，若伴有良性化生的鳞状上皮，称腺棘癌(adenoacanthoma)；腺癌伴有鳞癌上皮成分，则称为腺鳞癌(adenosquamouscarcinoma)。

    扩散

子宫内膜癌一般生长缓慢，可局限于宫腔内多年，转移发生较晚。扩散途径以直接蔓延和淋巴道转移多见，血道转移比较少见。

1．直接蔓延 向上可达子宫角，相继至输卵管、卵巢和其它盆腔器官；向下至宫颈管和阴道；向外可侵透肌层达浆膜而蔓延至输卵管卵巢，并可累及腹膜和大网膜。

    2．淋巴道转移 宫底部的癌多转移至腹主动脉旁淋巴结；子宫角部的癌可经圆韧带的淋巴管转移至腹股沟淋巴结；累及宫颈管的癌可转移至宫旁、髂内外和髂总淋巴结。

3．血行转移 晚期可经血道转移至肺、肝及骨骼。

临床病理联系

     早期，患者可无任何症状，最常见的临床表现是阴道不规则流血，部分患者可有阴道分泌物增多，呈淡红色。如继发感染则呈脓性，有腥臭味。晚期，癌组织侵犯盆腔神经，可引起下腹部及腰骶部疼痛等症状。

根据癌组织的累及范围，子宫内膜癌分期如下：Ⅰ期，癌组织限定于子宫体；Ⅱ期，癌组织累及子宫体和子宫颈；Ⅲ期癌组织向子宫外扩散，尚未侵入盆腔外组织；Ⅳ期，癌组织已超出盆腔范围，明显累及膀胱和直肠粘膜。Ⅰ期患者手术后的五年生存率接近90%，Ⅱ期降至30%-50%，晚期患者则低于20%。

（二)子宫平滑肌肿瘤 

   子宫平滑肌瘤（Leiomyoma of uterus)是女性生殖系统最常见的肿瘤。如果将微小的平滑肌瘤也计算在内，30岁以上妇女的发病率高达70%，多数肿瘤在绝经期以后可逐渐萎缩。发病有一定的遗传倾向，雌激素可促进其生长。

病理变化

肉眼观，多数肿瘤发生于子宫肌层，一部分可位于粘膜下或浆膜下，脱垂于子宫腔或子宫颈口。肌瘤小者仅镜下可见，大者可超过30cm。单发或多发，多者达数十个，称多发性子宫肌瘤。肿瘤表面光滑，界清，无包膜（图12-11)。切面灰白，质韧，编织状或旋涡状。有时肿瘤可出现均质的透明、粘液变性或钙化。当肌瘤间质血管内有血栓形成时，肿瘤局部可发生梗死伴出血和溶血，肉眼呈暗红色，称红色变性。

镜下，瘤细胞与正常子宫平滑肌细胞相似，梭形，束状或旋涡状排列，胞浆红染，核呈长杆状，两端钝圆，核分裂少见，缺乏异型性。肿瘤与周围正常平滑肌界限清楚（图12-12)。

平滑肌瘤极少恶变，如肿瘤组织出现坏死，边界不清，细胞异型，核分裂增多，应诊断为平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)(图 12-13)。

临床病理联系 

即便平滑肌瘤的体积很大，也可没有症状。最主要的症状是由粘膜下平滑肌瘤引起的出血，或压迫膀胱引起的尿频。血流阻断可引起突发性疼痛和不孕。其次，平滑肌瘤可导致自然流产，胎儿先露异常和绝经后流血。

平滑肌肉瘤切除后有很高的复发倾向，一半以上可通过血流转移到肺、骨、脑等远隔器官，也可在腹腔内播散。

第三节  滋养层细胞疾病

一 、葡萄胎

葡萄胎(hydatidiform mole)又称水泡状胎块，是胎盘绒毛的一种良性病变，可发生于育龄期的任何年龄，以20岁以下和40岁以上女性多见，这可能与卵巢功能不足或衰退有关。本病发生有明显地域性差别，欧美国家比较少见，约1000次妊娠中有一次发病，而东南亚地区的发病率比欧美国家高10倍左右。该病在我国亦比较常见，23个省市和自治区调查统计表明发病率为1/150次妊娠。

病因和发病机制

病因未明，近年来葡萄胎染色体研究表明，90%以上完全性葡萄胎为46XX（极少数为46xy)，可能受精时，父方的单倍体精子23X在丢失了所有的母方染色体空卵中自我复制而成纯合子46XX，两组染色体均来自父方，缺乏母方功

图12－14   葡萄胎发病机制示意图

能性DNA。其余10%的完全性葡萄胎为空卵在受精时和两个精子结合（23X和23Y)，染色体核型为46XY，上述两种情况提示完全性葡萄胎均为男性遗传起源。由于缺乏卵细胞的染色体，故胚胎不能发育。

部分性葡萄胎的核型绝大多数为69XXX或69XXY，极偶然的情况下为92XXXY。由带有母方染色体的正常卵细胞(23X)和一个没有发生减数分裂的双倍体精子(46XY)或两个单倍体精子(23X或23Y)结合所致。

病理变化

肉眼观，病变局限于宫腔内，不侵入肌层。胎盘绒毛高度水肿，形成透明或半透明的薄壁水泡，内含清亮液体，有蒂相连，形似葡萄(图12-15A)。若所有绒毛均呈葡萄状，称之为完全性葡萄胎；部分绒毛呈葡萄状，仍保留部分正常绒毛，伴有或不伴有胎儿或其附属器官者，称为不完全性或部分性葡萄胎。绝大多数葡萄胎发生于子宫内，个别病例也可发生在子宫外异位妊娠的所在部位。

镜下，葡萄胎有以下三个特点：①绒毛因间质高度水肿而增大；②绒毛间质内血管消失，或见少量无功能的毛细血管，内无红细胞；③滋养层细胞有不同程度增生，增生的细胞包括合体细胞滋养层细胞(syncytiotrophblast)和细胞滋养层细胞(cytotrophoblast)，两者以不同比例混合存在，并有轻度异型性。滋养层细胞增生为葡萄胎的最重要的特征（图 12-15B)。

  图12-15  完全性葡萄胎

B：胎盘绒毛显著肿大、间质水肿、血管消失、滋养层细胞明显增生

细胞滋养层细胞（郎罕细胞)位于正常绒毛内层，呈立方或多边形，胞浆淡染，核圆居中，染色质较稀疏。合体滋养层细胞位于正常绒毛的外层，细胞体积大而不规则，胞浆嗜酸呈深红色，多核，核深染而不规则。正常绒毛在妊娠3个月后，滋养层细胞仅剩合体滋养层细胞，而葡萄胎时这两种细胞皆持续存在，并活跃增生，失去正常排列，呈多层或成片聚集。

临床病理联系

  患者多半在妊娠的第四或第五个月出现症状，由于胎盘绒毛水肿致子宫体积明显增大，超出相应月份正常妊娠子宫大小。因胚胎早期死亡，虽然子宫超过5个月妊娠大小，但仍听不到胎心，亦无胎动。由于滋养细胞增生，患者血和尿中绒毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin,HCG)明显增高，是协助诊断的重要指标。滋养层细胞侵袭血管能力很强，故子宫反复不规则流血，偶有葡萄状物流出。如疑为葡萄胎时，大多数患者可经超声检查确诊。

  葡萄胎经彻底清宫后，绝大多数能痊愈。约有10%患者可转变为侵蚀性葡萄胎，2.5%左右可恶变为绒毛膜上皮癌。因葡萄胎有恶变的潜能，如患者不需要再生育，可考虑子宫切除。

伴有部分性葡萄胎的胚胎通常在妊娠的第10周死亡，在流产或刮宫的组织中可查见部分胚胎成分，其生物学行为亦和完全性葡萄胎有所不同，极少演化为绒毛膜上皮癌。

二 、侵蚀性葡萄胎

侵蚀性葡萄胎(Invasive mole) 为界于葡萄胎和绒毛膜上皮癌之间的交界性肿瘤。侵蚀性葡萄胎和良性葡萄胎的主要区别是水泡状绒毛侵入子宫肌层内（图12-16)形成紫蓝色出血坏死结节,甚至向阴道、肺、脑等远方器官转移。

镜下，滋养层细胞增生程度和异型性比良性葡萄胎显著。常见出血坏死，其中可查见水泡状绒毛或坏死的绒毛。

大多数侵蚀性葡萄胎对化疗敏感，预后良好即便不用化疗，转移灶内的瘤组织有可能自然消退。

    图12-16  侵袭性葡萄胎

  宫腔内充满透明水泡并侵及肌层

三、 绒毛膜癌

    绒毛膜癌(Choriocarcinoma)也称绒毛膜上皮癌，简称绒癌，是滋养层细胞的高度恶性肿瘤。绝大多数与妊娠有关，约50%继发于葡萄胎，25%继发于自然流产，20%发生于正常分娩后，5%发生于早产和异位妊娠等。以30岁左右青年女性多见，发病机理不详。

    病理变化

肉眼观，癌结节呈单个或多个，位于子宫的不同部位，大者可突入宫腔，常侵入深肌层，甚而穿透宫壁达浆膜外。由于明显出血坏死，癌结节质软，色暗红或紫兰色（图 12-17)。

镜下，瘤组织由分化不良的细胞滋养层和合体细胞滋养层两种瘤细胞组成，细胞异型性明显，核分裂像易见。两种细胞混合排列成巢状或条索状，偶见个别癌巢主要由一种细胞组成。肿瘤自身无间质血管，依靠侵袭宿主血管获取营养，故癌组织和周围正常组织有明显出血坏死，有时癌细胞大多坏死，仅在边缘部查见少数残存的癌细胞（图 12-18)。癌细胞不形成绒毛和水泡状结构，这一点和侵蚀性葡萄胎明显不同。

除子宫外，和葡萄胎一样，异位妊娠的相应部位也可发生绒毛膜癌。

扩散

绒毛膜癌侵袭破坏血管能力很强，除在局部破坏蔓延外，极易经血道转移，以肺和阴道壁最常见，其次为脑、肝、脾、肾和肠等。少数病例在原发灶切除后，转移灶可自行消退。

临床与病理联系

临床主要表现为葡萄胎流产和妊娠数月甚至数年后，阴道出现持续不规则流血，子宫增大，血或尿中HCG持续升高。血道转移是绒毛膜癌的显著特点，出现在不同部位的转移灶可引起相应症状。如有肺转移，可出现咯血、胸痛；脑转移可出现头痛、呕吐、瘫痪及昏迷；肾转移可出现血尿等症状。

绒癌是恶性度很高的肿瘤，治疗以往以手术为主，多在一年内死亡。自应用化疗后，治愈率明显提高，死亡率已降低到20%以下。

四 、胎盘部位滋养细胞肿瘤

胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastictumor)源自胎盘绒毛外中间滋养叶细胞，相当少见。

病理变化 

肉眼观，肿瘤位于胎盘种植部位，呈结节状，棕黄色，切面肿瘤侵入子宫肌层，与周围组织界限不清，肌层的浸润程度不一，少数情况下，肿瘤可穿透子宫全层。一般无明显出血。

镜下，在正常妊娠过程中，中间型滋养叶细胞的功能是将胚体固定在肌层表面。当中间型滋养叶细胞呈肿瘤增生时，浸润的方式和胎盘附着部位的正常滋养叶上皮相似,仍然位于滋养叶上皮生长旺盛的典型部位。细胞形态比较单一，多数为单核，胞浆丰富，边界清楚，淡红色，体积大于细胞滋养层细胞。少数细胞呈多核或双核，瘤细胞在肌层细胞之间呈单个、条索状、片状或岛屿状排列。一般无坏死和绒毛。与绒毛膜上皮癌不同的是，胎盘部位滋养细胞肿瘤由单一增生的胎盘中间滋养叶细胞组成，而绒毛膜上皮癌由两种细胞构成。免疫组织化学染色大多数中间性滋养叶细胞胎盘催乳素（Human placental lactoge, HPL)阳性；而仅少部分细胞HCG阳性。

少数情况下，肿瘤细胞可出现异型，细胞丰富密集，核分裂像多见，并伴有较广泛的坏死，呈恶性组织学表现。

临床病理联系

胎盘部位滋养细胞肿瘤虽然在局部呈浸润性生长，但一般较局限，临床表现多为良性，10%的病例可发生转移，偶致病人死亡。若HCG持续阳性，则预后和绒毛膜上皮癌相似。

第四节  卵巢肿瘤

卵巢肿瘤种类繁多，结构复杂，依照其组织发生可分为三大类：

1.上皮性肿瘤：浆液性肿瘤、粘液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、透明细胞

肿瘤及移行细胞肿瘤；

2. 生殖细胞肿瘤：畸胎瘤、无性细胞瘤、内胚窦瘤、及绒毛膜癌；

3. 性索间质肿瘤：颗粒细胞—卵泡膜细胞瘤、支持细胞-间质细胞瘤。 

一 、卵巢上皮性肿瘤

卵巢上皮性肿瘤是最常见的卵巢肿瘤，占所有卵巢肿瘤的90%，大致上分为

良性、交界性（Borderline malignancy)和恶性。绝大多数上皮肿瘤来源于卵巢的表面上皮，由胚胎时期的覆盖在生殖嵴表面的体腔上皮转化而来。依据上皮的类型可将卵巢上皮性肿瘤分为浆液性、粘液性和子宫内膜样。

(一)浆液性肿瘤

浆液性囊腺瘤（serious cystadenoma)是卵巢最常见的肿瘤，其中浆液性囊腺癌占全部卵巢癌的40%。良性和交界性肿瘤多发于20-40岁的女性，而囊腺癌则年龄偏大。

肉眼观，典型的浆液性囊腺瘤由单个或多个纤维分隔的囊腔组成，囊内含有清亮液体,偶混有粘液。良性瘤囊内壁光滑，一般无囊壁的上皮性增厚和乳头向囊内突起。交界性囊腺瘤可见较多的乳头（图 12-19)大量的实体和乳头在肿瘤中出现时应疑为癌。双侧发生多见。

   图12-20  卵巢浆液性乳头状囊腺瘤  图12-21 卵巢浆液性乳头状囊腺癌

肿瘤呈乳头状生长,表面被覆单层立方上皮,  瘤细胞层次显著增多，异型性明显,向卵巢间

形态一致, 无异型性   质内浸润 

镜下，良性瘤囊腔由单层立方或矮柱状上皮衬覆，具有纤毛，与输卵管上皮相似，虽有乳头状结构形成，但一般乳头较宽，细胞形态较一致，无异型性（图 12-20)。交界瘤上皮细胞层次增加，达二至三层，乳头增多，细胞异型，但无间质的破坏和浸润。浆液性囊腺癌除细胞层次增加超过三层外，最主要的特征是伴有癌细胞间质浸润（图 12-21)。肿瘤细胞呈现癌细胞特点，细胞显著异型性，核分裂像增加，乳头分支多而复杂，呈树枝状分布，或呈未分化的特点。常可见砂粒体（psammoma bodies)。

(二)粘液性肿瘤

粘液性肿瘤(mucinous tumors)较浆液性肿瘤少见，占所有卵巢肿瘤的25%。其中85%是良性和交界性，其余为恶性。发病年龄与浆液性肿瘤相同。

肉眼观，肿瘤表面光滑，由多个大小不一的囊腔组成，腔内充满富于糖蛋白的粘稠液体（图12-22)，双侧发生比较少见。如肿瘤查见较多乳头和实性区域，或有出血，坏死及包膜浸润，则有可能为恶性。

镜下，良性粘液性囊腺瘤的囊腔被覆单层高柱状上皮，核在基底部，核的上部充满粘液，无纤毛，和子宫颈及小肠的上皮相似（图 12-23)。交界性肿瘤含有较多的乳头结构，细胞层次增加，一般不超过三层，核轻至中度异型，但无间质和被膜的浸润。囊腺癌上皮细胞明显异型，形成复杂的腺体和乳头结

图12-23  卵巢粘液性囊腺瘤

肿瘤囊腔被覆单层高柱状上皮,

核位于基底部,核的上部充满粘液

图 12-24 卵巢粘液性囊腺癌

    癌细胞呈高柱状,多层排列,

异型性明显，胞浆富含粘液

构，可有出芽，搭桥及实性巢状区，如能确认有间质浸润，则可诊断为癌。如间质浸润不能确定，上皮细胞超过三层亦应诊为癌（图 12-24)。

如卵巢粘液性肿瘤的囊壁破裂，上皮和粘液种植在腹膜上，在腹腔内形成胶冻样肿块，称为腹膜假粘液瘤( Pseudomyxoma peritonel)。

二、卵巢性索间质肿瘤

卵巢性索间质肿瘤（sex cord-stromal tumors)起源于原始性腺中的性索和间质组织，分别在男性和女性衍化成各自不同类型的细胞，并形成一定的组织结构。女性的性索间质细胞称作颗粒细胞(granulosa)和卵泡膜细胞(theca)，男性则为支持细胞（Sertoli)和间质细胞（Leydig)，它们可各自形成女性的颗粒细胞瘤和卵泡膜细胞瘤，或男性的支持细胞瘤和间质细胞瘤。亦可混合构成颗粒-卵泡膜细胞瘤或支持-间质细胞瘤。由于性索间质可向多方向分化，卵巢和睾丸可查见所有这些细胞类型来源的肿瘤。卵泡膜细胞和间质细胞可分别产生雌激素和雄激素，故患者常有内分泌功能改变。

(一)颗粒细胞瘤

  颗粒细胞瘤（granulosa cell tumor)是伴有雌激素分泌的功能性肿瘤。虽然该瘤极少发生转移，但可发生局部扩散，应被看作低度恶性肿瘤。

颗粒细胞瘤和其它卵巢肿瘤一样，体积较大，呈囊实性。肿瘤的部分区域呈黄色，为含脂质的黄素化的颗粒细胞，间质呈白色，常伴发出血。镜下，瘤细胞大小较一致，体积较小,椭圆形或多角形，细胞浆少,细胞核通常可查见核沟，呈咖啡豆样外观。瘤细胞排列成弥漫型、岛屿型、梁索型，分化较好的瘤细胞常围绕一腔隙，排列成卵泡样的结构，中央为粉染的蛋白液体或退化的细胞核，称为Call-Exner 小体（图12-25)。

(二)卵泡膜细胞瘤

卵泡膜细胞瘤（thecoma)为良性功能性肿瘤，因为肿瘤细胞可产生雌激素，绝大多数患者有雌激素增多产生的体征，通常表现为月经不调和乳腺增大，多发生于绝经后的妇女。卵泡膜细胞瘤呈实体状，由于细胞含有脂质，切面色黄。镜下，瘤细胞由成束的短梭形细胞组成，核卵圆形，胞浆由于含脂质而呈空泡状。玻璃样变的胶原纤维可将瘤细胞分割成巢状。瘤细胞黄素化时，细胞大而圆，核圆居中，与黄体细胞相象，称为黄素化的卵泡膜细胞瘤。

(三)支持-间质细胞瘤

支持-间质细胞瘤(sertoli-leydigcell tumors)主要发生在睾丸，较少发生于卵巢，任何年龄均可发病，多发于年轻育龄期妇女。该瘤可分泌少量雄激素，若大量分泌可表现为男性化。

肿瘤单侧发生，呈实体结节分叶状，色黄或棕黄。镜下，由支持细胞和间质细胞按不同比例混合而成。高分化支持-间质细胞瘤由和胎儿睾丸的曲细精管相似的腺管构成，细胞为柱状。腺管之间为纤维组织和数量不等的间质细胞，间质细胞体积大，胞浆丰富嗜酸，核圆形或卵圆形，核仁明显。中分化者，分化不成熟的支持细胞，呈条索或小巢状排列（图12-26)；低分化者，细胞呈梭形，肉瘤样弥漫分布。高分化的肿瘤手术切除可治愈，低分化的肿瘤可复发或转移。

三、 卵巢生殖细胞肿瘤

  来源于生殖细胞的肿瘤约占所有卵巢肿瘤的1/4。儿童和青春期卵巢肿瘤中有60%为生殖细胞肿瘤，绝经期后则很少见。原始生殖细胞具有向不同方向分化的潜能，由原始性生殖细胞组成的肿瘤称作无性细胞瘤；原始生殖细胞向胚胎的体壁细胞分化称为畸胎瘤；向胚外组织分化，瘤细胞和胎盘的间充质细胞或它的前身相似，称作卵黄囊瘤；向覆盖在胎盘绒毛表面的细胞分化，则称为绒毛膜癌。 

(一) 畸胎瘤

畸胎瘤是来源于生殖细胞的肿瘤，具有向体细胞分化的潜能，大多数肿瘤含有至少两个或三个胚层组织成分。

1.成熟畸胎瘤（mature teratoma) 又称成熟囊性畸胎瘤，是最常见的生殖细胞肿瘤，约占所有卵巢肿瘤的1/4。好发于20-30岁女性。

肉眼观，肿瘤呈囊性，充满皮脂样物，囊壁上可见头节，表面附有毛发(图12-27A)，可见牙齿。镜下, 由三个胚层的各种成熟组织构成，常见皮肤、毛囊、汗腺、脂肪、肌肉、骨、软骨、呼吸道上皮、消化道上皮、甲状腺和脑组织等（图 12-27B)。以表皮和附件组成的单胚层畸胎瘤称为皮样囊肿(dermoid  cysts)；以甲状腺组织为主的单胚层畸胎瘤则称为卵巢甲状腺肿(struma ovarii)。

 图12-27  卵巢良性畸胎瘤

  B：瘤组织内可见较多皮脂腺、毛囊和角化物

1%可发生恶性变，多发生在老年女性，组织学和发生在机体其它部位的癌相似。3/4为鳞状细胞癌，其它包括类癌、基底细胞癌、甲状腺癌和腺癌等。

2．未成熟性畸胎瘤

卵巢未成熟性畸胎瘤（immature teratoma)和成熟性囊性畸胎瘤的主要不同是，在肿瘤组织中查见未成熟组织。未成熟性畸胎瘤占20岁以下女性所有恶性肿瘤的20%，随年龄的增大，发病率逐渐减少。

肉眼观，未成熟性畸胎瘤呈实体分叶状，可含有许多小的囊腔。实体区域常可查见未成熟的骨或软骨组织。镜下，在与成熟性畸胎瘤相似的组织结构背景上，可见未成熟神经组织组成的原始神经管和菊形团，偶见神经母细胞瘤的成分，此外，常见未成熟的骨或软骨组织。预后和肿瘤分化有关，高分化的肿瘤一般预后较好，而主要由未分化的胚胎组织构成的肿瘤则预后较差。

(二) 无性细胞瘤

卵巢无性细胞瘤(Dysgeminoma) 是由未分化、多潜能原始生殖细胞组成的恶性肿瘤,同一肿瘤发生在睾丸则称为精原细胞瘤（Seminoma)。大多数病人的年龄在10-30岁之间。无性细胞瘤仅占卵巢恶性肿瘤的2%，精原细胞瘤则是睾丸最常见的肿瘤。

肉眼观，肿瘤一般体积较大，质实，表面结节状。切面质软，鱼肉样。镜下，细胞体积大而一致，细胞膜清晰，胞浆空亮，充满糖原，细胞核居中，有1-2个明显的核仁，核分裂多见。瘤细胞排列成巢状或条索状。瘤细胞巢周围的纤维间隔中常有淋巴细胞浸润，并可有结核样肉芽肿结构（图12-28)。约15%的无性细胞瘤含有和胎盘合体细胞相似的合体细胞滋养层成分。肿瘤细胞胎盘碱性磷酸酶阳性可有助于诊断的确立。

无性细胞瘤对放疗和化疗敏感，五年生存率可达80%以上。晚期主要经淋巴道转移至髂部和主动脉旁淋巴结。

(三) 胚胎性癌

胚胎性癌（embryonal carcinoma)主要发生于20岁-30岁的青年人，比无性细胞瘤更具有浸润性，是高度恶性的肿瘤。

肉眼观，肿瘤体积小于无性细胞瘤，切面肿瘤边界不清，可见出血和坏死。

镜下，肿瘤细胞排列成腺管、腺泡或乳头状，分化差的细胞则排列成片状。肿瘤细胞形态呈上皮样，细胞大，显着异型，细胞之间界限不清，细胞核大小形态不一，核仁明显，常见核分裂像和瘤巨细胞。若伴有畸胎瘤、绒毛膜癌和卵黄囊瘤成分，应视为混合性肿瘤。

(四) 卵黄囊瘤

卵黄囊瘤(Yalk sack tumor)又称内胚窦瘤(endodermal sinus tumor),因组织形态和小鼠胎盘的结构很相似而取此名，多发生在30岁以下妇女，是婴幼儿生殖细胞肿瘤中最常见的类型，生物学行为呈高度恶性。体积一般较大,结节分叶状，边界不清。切面灰黄色，呈实体状，局部可见囊腔形成，可有局部出血坏死。镜下见多种组织形态：①疏网状结构,是最常见的形态，相互交通的间隙形成微囊和乳头，内衬立方或扁平上皮，背景呈粘液状；②S-D(Schiller-Duval)小体,由含有肾小球样结构的微囊构成，中央有一纤维血管轴心。免疫组织化学显示肿瘤细胞AFP和α1-抗胰蛋白酶阳性；③多泡性卵黄囊结构，形成与胚胎时期卵黄囊相似大小不等的囊腔，内衬扁平上皮、立方上皮或柱状上皮，囊之间为致密的结缔组织；④细胞外嗜酸性小体也是常见的特征性结构。

第五节   前列腺疾病

一 、前列腺增生症

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia)又称结节状前列腺增生(nodular hyperplasia)或前列腺肥大(hypertrophy)，以前列腺上皮和间质增生为特征，发生与激素平衡失调有关。由于增生多发生在前列腺的内区、移行区和尿道周围区，尿道受压而产生尿道梗阻或尿流不畅。前列腺增生症是五十岁以上男性的常见疾病，发病率随年龄的增加而递增。

病理变化

肉眼观，呈结节状，颜色和质地与增生的成分有关，以腺体增生为主的呈淡黄色，质地较软，切面可见大小不一的蜂窝状腔隙，挤压可见奶白色前列腺液体流出；而以纤维平滑肌增生为主者，色灰白，质地较韧，和周围正常前列腺组织界限不清（图12-29)。

镜下，前列腺增生的成分主要由纤维、平滑肌和腺体组成，三种成分所占比例因人而异。增生的腺体和腺泡相互聚集或在增生的间质中散在随机排列，腺体的上

皮由两层细胞构成，内层细胞呈柱状，外层细胞呈立方或扁平形，周围有完整的基底膜包绕。上皮细胞向腔内出芽呈乳头状或形成皱折，腔内常含有淀粉小体（图12-30)。此外，可见鳞状上皮化生和小灶性梗死，化生的上皮常位于梗死灶的周边。一般认为，前列腺增生极少发生恶变。

二、 前列腺癌

前列腺癌（prostatic cancer)是源自前列腺上皮的恶性肿瘤，多发于50岁以后，发病率随年龄增加逐步提高。其发病率和死亡率在欧美国家仅次于肺癌， 居所有癌肿的第二位。亚洲地区的发病率则较低。去势手术（切除睾丸)或服用雌激素可抑制肿瘤生长，说明雄激素和前列腺癌的发生相关。和正常前列腺一样，前列腺癌上皮细胞也具有雄激素受体，激素和受体结合可促进肿瘤生长。

病理变化

肉眼观，约70%的肿瘤发生在前列腺的周围区，以后叶多见。切面结节状，质韧硬，和周围前列腺组织界限不清。

镜下，多数为分化较好的腺癌，肿瘤腺泡较规则，排列拥挤，可见背靠背现象。腺体由单层立方或低柱状上皮构成，外层的基底细胞常常缺如。偶见腺体扩张，腺上皮在腔内呈乳头或筛状。细胞浆一般无显着改变，但是细胞核体积增大，呈空泡状，含有一个或多个大的核仁。细胞核大小形状不一，但总体上说，多形性不是很明显。核分裂像很少见。前列腺癌并不全是高分化癌，在低分化癌中，癌细胞排列成条索状、巢状或片状（图12-31)。

高分化前列腺癌最可靠的恶性证据是包膜、淋巴管、血管和周围神经的浸润。

扩散

约5%-20%的前列腺癌可发生局部浸润和远方转移，常直接向精囊和膀胱底部浸润，后者可引起尿道梗阻。血道转移主要转移到骨，以脊椎骨最常见，其次为股骨近端、盆骨和肋骨。男性肿瘤骨转移应首先想到前列腺癌转移的可能。偶见内脏的广泛转移。淋巴转移首先至闭孔淋巴结，随之到内脏淋巴结、胃底淋巴结、髂骨淋巴结、骶骨前淋巴结和主动脉旁淋巴结。

临床病理联系

早期前列腺癌一般无症状，常在因前列腺增生的切除标本中，或在死后解剖中偶然发现。因为大多数前列腺癌呈结节状位于被膜下，肛诊检查可直接扪及。正常前列腺组织可分泌前列腺特异性抗原（prostatic- specific antigen, PSA)，但前列腺癌的PSA分泌量可高出正常前列腺10倍以上，如血中PSA水平明显增高时，应高度疑为癌，必要时，可行前列腺组织穿刺，由组织病理检查确诊。

第六节 睾丸和阴茎肿瘤

  一、 睾丸肿瘤

除卵巢囊腺瘤极少发生在睾丸以外，和卵巢性索间质及生殖细胞肿瘤相同类型的肿瘤均可发生在睾丸，发生在睾丸或卵巢的同一类型的肿瘤的肉眼观、组织学改变、和生物学行为无明显区别，本节不再一一赘述。

  二、 阴茎肿瘤

阴茎鳞状细胞癌是起源于阴茎鳞状上皮的恶性肿瘤，多发于40-70岁的男性。发病与HPV有一定关系, 包皮环切可保持生殖器局部的卫生，减少含有HPV和其它致癌物质的包皮垢，减低HPV的感染机率，有效地防止阴茎癌的发生。

病理变化

阴茎鳞状细胞癌通常发生在阴茎龟头或包皮内接近冠状沟的区域。肉眼观呈乳头型或扁平型：乳头型似尖锐湿疣，或呈菜花样外观；扁平型局部粘膜表面灰白，增厚，表面可见裂隙，逐渐可出现溃疡。镜下为分化程度不一的鳞状细胞癌，一般分化较好，有明显的角化。

疣状癌(Verrucous carcinoma)为发生在男性或女性的外阴粘膜的高分化鳞癌，低度恶性。肿瘤向外向内呈乳头状生长，仅在局部浸润，极少发生转移。因大体观和镜下观均和尖锐湿疣相似，外观似疣状而得名。和尖锐湿疣一样，发病原因和HPV 6型和11型感染有关，在肿瘤表层的细胞也可见凹空细胞。和尖锐湿疣不同的是，疣状癌可呈舌状向下推进性浸润。

临床病理联系

阴茎鳞状细胞癌进展缓慢，可局部转移，除非有溃疡形成或感染，一般无痛感，常可伴有出血。早期肿瘤可转移至腹股沟和髂淋巴结，除非到晚期，广泛播散极其少见。

第七节 乳腺疾病

乳腺解剖结构和各部位主要病变如图12－33所示：

图12-33 乳腺解剖结构和各部位主要病变

一 、乳腺增生性病变

（一)乳腺纤维囊性变

乳腺纤维囊性变（fibrocysticchanges)是最常见的乳腺疾患，多发于25岁-45岁之间的女性，绝经前达发病高峰，绝经后一般不再进展，极少在青春期前发病。发病多与卵巢内分泌失调有关，孕激素减少而雌激素分泌过多时，对此病的发生起一定的作用。但确切的发病机制仍不十分清楚。

病理变化

分为非增生型和增生型两种：

1.非增生型纤维囊性变

肉眼观，常为双侧，多灶小结节性分布，边界不清，囊肿大小不一，多少不等，相互聚集的小囊肿和增生的间质纤维组织相间交错，可产生斑驳不一的外观。大的囊肿因含有半透明的浑浊的液体，外表面呈蓝色，故称作蓝顶囊肿(blue-domed cysts)。

  镜下，囊肿被覆的上皮可为柱状或立方上皮，但多数为扁平上皮，亦可上皮完全缺如，仅见纤维性囊壁。腔内偶见钙化。如囊肿破裂，内容物外溢进入周围的间质，可致炎症性反应和间质纤维组织增生，纤维化的间质进一步发生玻璃样变。

囊肿上皮常可见大汗腺化生(apocrine metaplasia)，细胞体积较大，胞浆嗜酸性，细胞浆的顶部可见典型的顶浆分泌小突起,形态和大汗腺的上皮相似。

2.增生性纤维囊性变

除了囊肿形成和间质纤维增生外，增生性纤维囊性变往往伴有末梢导管和腺

泡上皮的增生。上皮增生可使层次增多，并形成乳头突入囊内，乳头顶部相互吻合，构成筛状结构。囊肿伴有上皮增生，尤其是有上皮异型增生时，有演化为乳腺癌的可能，应视为癌前病变。

依据上皮增生程度的轻重不同分为①轻度增生；②旺炽性增生；③非典型性增生；④原位癌。

非增生性纤维囊性变无继发浸润性癌的危险性，旺炽型增生性纤维囊性变癌变的危险度增加1.5-2倍，导管和小叶的非典型性增生演变为浸润性癌机会增加5倍，而导管和小叶的原位癌进一步发展为浸润性癌的可能性则增加至10倍。说明乳腺纤维囊性变无论是临床、放射线影象，还是病理变化均与乳腺癌有某些相似之处，和癌的发生的确有一定关系，但是否发展为乳腺癌主要取决于导管和腺泡上皮增生的程度和有无非典型性增生。

（二)硬化性腺病

硬化性腺病（sclerosing adenosis)是增生性纤维囊性变的一少见类型，主要特征为小叶末稍导管上皮、肌上皮和间质纤维组织增生，小叶中央或小叶间的纤维组织增生使小叶腺泡受压而扭曲变形，一般无囊肿形成。

肉眼观，灰白质硬，与周围乳腺界限不清。镜下，每一终末导管的腺泡数目增加，小叶体积增大，轮廓尚存。病灶中央部位纤维组织呈程度不等的增生，腺泡受压而扭曲，病灶周围的腺胞扩张。腺泡外层的肌上皮细胞明显可见。在偶然情况下，腺泡明显受挤压，管腔消失，成为细胞条索，组织图象和浸润性小叶癌很相似。

 二、乳腺纤维腺瘤

纤维腺瘤是乳腺最常见的良性肿瘤，可发生于青春期后的任何年龄，多在

20-30岁之间。单个或多个，单侧或双侧发生。肉眼观，圆形或卵圆形结节状，与周围组织界限清楚，切面灰白色、质韧、略呈分叶状，可见裂隙状区域，常有粘液样外观。镜下，肿瘤主要由增生的纤维间质和腺体组成。腺体圆形卵圆形，或被周围的纤维结缔组织挤压呈裂隙状（图12-34)。间质通常较疏松，富于粘多糖，也可较致密，发生玻璃样变或钙化。

   三 、乳腺癌

乳腺癌是来自乳腺终末导管小叶单元上皮的恶性肿瘤。发病率在过去五十年中呈缓慢上升趋势,已跃居女性恶性肿瘤第一位。乳腺癌常发于40-60岁的妇女，小于35岁的女性较少发病。男性乳腺癌罕见，约占全部乳腺癌的1%左右。癌肿半数以上发生于乳腺外上象限，其次为乳腺中央区和其它象限。

乳腺癌的发病机理尚未完全阐明，雌激素长期作用、家族遗传倾向，环境因素、和长时间大剂量接触放射线和乳腺癌发病有关。自小鼠致乳腺癌病毒发现以来，大量的研究工作试图证明该病毒可致使人类发生乳腺癌，但迄今为止未得到证实。

病理变化

乳腺癌组织形态十分复杂，类型较多，大致上分为非浸润性癌和浸润性癌两大类。

1．非浸润性癌

   (1)导管内原位癌(intraductal carcinoma in situ) 发生于乳腺小叶的终末导管， 导管明显扩张，癌细胞局限于扩张的导管内，导管基底膜完整。由于乳腺放射影像学检查和普查，检出率明显提高，已由过去占所有乳腺癌的5%升至15%-30%。根据组织学改变分为粉刺癌和非粉刺型导管内原位癌；

①粉刺癌(comedocarcinoma) 一半以上位于乳腺中央部位，切面可见扩张的导管内含灰黄色软膏样坏死物质，挤压时可由导管内溢出，状如皮肤粉刺,故称为粉刺癌。由于粉刺癌间质纤维化和坏死区钙化，质地较硬，肿块明显，容易被临床和乳腺摄片查见。

镜下，癌细胞体积较大，胞浆嗜酸，分化不等，大小不一，核仁明显，伴丰富的核分裂象。癌细胞呈实性排列，中央总会查见坏死，是其特征性的改变（图12-35)。坏死区常可查见钙化。导管周围见间质纤维组织增生和慢性炎细胞浸润。

   ②非粉刺型导管内癌(noncomedo intraductal carcinoma)细胞呈不同程度异型，但不如粉刺癌明显，细胞体积较小，形态比较规则，一般无坏死或仅有轻微坏死。癌细胞在导管内排列成实性、乳头状或筛状等多种形式。管周围间质纤维组织增生亦不如粉刺癌明显。

经活检证实的导管内原位癌如不经任何治疗，20年后，其中30%可发展为浸润癌，说明并不是所有的导管内原位癌都能转变为浸润癌，如转变为浸润癌，通常需历经几年或十余年。转变为浸润癌的几率与组织类型有关，粉刺癌远远高于非粉刺型导管癌。

   (2)小叶原位癌(lobular carcinoma in situ) 小叶原位癌发生于乳腺小叶的末梢导管和腺泡。扩张的乳腺小叶末梢导管和腺泡内充满呈实体排列的癌细胞，癌细胞体积较导管内癌的癌细胞小，大小形状较为一致，核圆形或卵圆形，核分裂像罕见。增生的癌细胞未突破基底膜。一般无癌细胞坏死，亦无间质的炎症反应和纤维组织增生。

约30%的小叶原位癌累及双侧乳腺，常为多中心性，因肿块小，临床上一般扪不到明显肿块，不易和乳腺小叶增生区别。发展为浸润性癌的几率和导管内原位癌相似。

2．浸润性癌

   (1)浸润性导管癌 (invasive ductal carcinoma)由导管内癌发展而来，癌细胞突破导管基底膜向间质浸润，是最常见的乳腺癌类型，约占乳腺癌70%左右。镜下，组织学形态多种多样，癌细胞排列成巢状、团索状，或伴有少量腺样结构。可保留部分原有的导管内原位癌结构，或完全缺如。癌细胞大小形态各异，一般多形性明显，核分裂像多见，常见局部肿瘤细胞坏死。癌细胞周围间质有致密的纤维组织增生，癌细胞在纤维间质内浸润生长（图12-36)，二者比例各不相同。以往根据癌实质和纤维组织间质的不同比例分为单纯癌(carcinomasimplex) （癌实质与间质比例大致相等)、硬癌(scirrhous carcinoma)（间质成分占优势，少量癌细胞呈条索状分布于增生的纤维组织中)和不典型髓样癌（癌实质多于间质)，现统称为浸润性导管癌。

肉眼观， 肿瘤呈灰白色，质硬，切面有沙砾感，无包膜，与周围组织分界不清，活动度差。常可见癌组织呈树根状侵入临近组织内，大者可深达筋膜。如癌肿侵及乳头又伴有大量纤维组织增生时，由于癌周增生的纤维组织收缩，可导致乳头下陷。如癌组织阻塞真皮内淋巴管，可致皮肤水肿，而毛囊汗腺处皮肤相对下陷，呈橘皮样外观。晚期乳腺癌形成巨大肿块，在癌周浸润蔓延，形成多个卫星结节。如癌组织穿破皮肤，可形成溃疡。

   (2)浸润性小叶癌(invasive lobular carcinoma) 由小叶原位癌穿透基底膜向间质浸润所致，大约占乳腺癌的5%-10%左右。癌细胞呈单行串珠状或细条索状浸润于纤维间质之间，或环形排列在正常导管周围。癌细胞小，大小一致，核分裂像少见，细胞形态和小叶原位癌的瘤细胞相似（图 12-37)。

大约20%的浸润性小叶癌累及双侧乳腺，在同一乳腺中呈弥漫性多灶性分布，因此不容易被临床和影象学检查发现。肉眼观，切面呈橡皮样，色灰白柔韧，与周围组织无明确界限。该瘤的扩散和转移亦有其特殊性，常转移至脑脊液、浆膜表面、卵巢、子宫和骨髓。

3. 特殊类型癌 主要有髓样癌伴大量淋巴细胞浸润、小管癌、粘液癌及派杰病。

派杰病（paget disease) 伴有或不伴有间质浸润的导管内癌的癌细胞沿乳腺导管向上扩散，累及乳头和乳晕，在表皮内可见大而异型，胞浆透明的肿瘤细胞，这些细胞可孤立散在，或成簇分布。在病变下方可查见导管内癌，其细胞形态和表皮内的肿瘤细胞相似。乳头和乳晕可见渗出和浅表溃疡，呈湿疹样改变，因此，又称湿疹样癌。

扩散

1. 直接蔓延 癌细胞沿乳腺导管直接蔓延，可累及相应的乳腺小叶腺泡。或沿导管周围组织间隙向周围扩散到脂肪组织。随着癌组织不断扩大，甚至可侵及胸大肌和胸壁。

2. 淋巴道转移 乳腺淋巴管丰富，淋巴管转移是乳腺癌最常见的转移途径。

首先转移至同侧腋窝淋巴结，晚期可相继至锁骨下淋巴结、逆行转移至锁骨上淋巴结。位于乳腺内上象限的乳腺癌常转移至乳内动脉旁淋巴结，进一步至纵隔淋巴结。偶尔可转移到对测腋窝淋巴结。少部分病例可通过胸壁浅部淋巴管或深筋膜淋巴管转移到对侧腋窝淋巴结。

3.血道转移 晚期乳腺癌可经血道转移至肺、肝、骨、脑等组织或器官。

雌激素和孕激素受体

乳腺和子宫内膜一样，同为雌二醇和孕激素的靶器官，在正常乳腺上皮细胞的胞核内均含有雌二醇受体(Estrogen receptor, ER)和孕激素的受体(Progesteronereceptor, PR)，激素在细胞核内与受体形成二聚体的激素受体-复合物，促使DNA复制，启动细胞分裂周期。阻断ER和PR的作用环节可抑制乳腺癌的生长。

一般说大多数ER和PR均为阳性的乳腺癌患者进行内分泌治疗效果显着，二者均阴性者对内分泌治疗反应较差。其次，ER和PR还与乳腺癌的预后有关，阳性者转移率低，无瘤存活时间长；反之则较差。此外，c-erbB-2肿瘤基因蛋白和ER表达有一定的相关性，前者表达阳性的，后者常常阴性，细胞增殖活性高，预后差。应用抗c-erbB-2的单克隆抗体对c-erbB-2过度表达并有转移的乳腺癌采用靶向治疗已试用于临床。目前ER、PR 和c-erbB-2生物学标记已成为乳腺癌的常规检测手段。

 四、男性乳腺发育

男性乳腺发育(gynecomastia)是指由于乳腺腺体和间质的共同增生引起的乳腺肥大，功能性睾丸肿瘤和肝硬化所致的雌激素过多，或药物均有可能导致男性乳腺发育。

男性乳腺发育可单侧或双侧发生。在乳晕下可查见纽扣样的结节性增大，大者象女性青春期乳腺。镜下，可见导管周围密集的玻璃样胶原纤维增生，但更为显着的是导管的变化，导管上皮呈乳头状增生。细胞形态规则，呈柱状或立方状，很少有小叶形成。该病变易于在临床检查时发现，但必须和少见的男性乳腺癌鉴别。

易混淆的概念

1.上皮内肿瘤和非典型性增生 子宫颈上皮非典型增生和原位癌统称为子宫颈上皮内肿瘤（CIN):CIN-Ⅰ为Ⅰ级非典型增生；CIN-Ⅱ为Ⅱ级非典型增生；CIN-Ⅲ则包括Ⅲ级非典型增生和原位癌。

2.子宫颈原位癌和原位癌累及腺体   原位癌是指异型增生的细胞累及子宫颈粘膜上皮全层，但病变局限于上皮层内，未突破基底膜。原位癌的癌细胞可由表面沿基底膜通过宫颈腺口蔓延进入子宫颈腺体内，取代腺上皮的部分或全部，但仍未突破腺体的基底膜，保留原有腺体的轮廓，称为原位癌累及腺体,仍然属于原位癌的范畴。

3.腺棘癌和腺鳞癌   高分化腺癌伴有良性化生的鳞状上皮，称为腺棘癌；腺癌伴有鳞癌上皮成分，则称为腺鳞癌。

4.良性葡萄胎，侵蚀性葡萄胎和绒毛膜上皮癌  侵蚀性葡萄胎和良性葡萄胎的主要区别是水泡状绒毛侵入子宫肌层。绒毛膜上皮癌和侵蚀性葡萄胎不同除了细胞显著异型和明显出血坏死外，癌细胞不形成绒毛和水泡状结构是其主要区别点。

Summary

Female genital tract

Diseases of female genital tract include inflammation, complicationsof pregnancy, hormonally induced effects and tumors in which the  pathology of the majority of problemsinvolve。

1.The incidence of cervical cancer has been remarkablydeclining since

50years ago owing to the effectiveness of the Papanicolaou cytologic test indetecting cervical precancers and biopsy. Human plapillomavirous (HPV) iscurrently postulated as an main important factor in cervical oncogenesis.Cervical intraepthelial neoplasia (CIN) grade from Ⅰ to Ⅲaccording toseverity of abnormality. Adenocarcinoma owww.med126.com/job/f the cervix occurs much less commonlythan Squamous cell carcinoma , but it’s incidence is increasing.

2. The endometrial adenocarcinoma  may  result  from  unopposed

oestrogenicacton or inatrophic post-menopausal endometroum. Endometrioid adenocarcinoma is the mostcommon histological type. If endometrial carcinomas contain well differentiatedsquamous cells, the tumors is called adenoacanthoma; If the squamous elementappears malignant, the tumors is labeled adenosquamous carcinoma.

3.Gestational trophoblastic disease constitutes a spectrumof tumors

andtumor-like lesions which include the hydatidiform  mole, ivasive mole, and franklymalignantly choriocarcinoma. All of them are associated with elevated HCGlevels. The Hydatdiform mole shows hydropic swelling of chorionc villi andvirtual absence or inadequate development of vasculiazation of villi. Thetrophoblast is hyperplastic and composed of syncytiotroblast and cytotroblast.Invasive mole is defined as invasion of the myometrium by hydroplic chorionicvilli. Choriocarcinoma is a malignant tumor derived from the trophoblastl, inwhich a biphasic pattern of invading cyto- and syncytiotroblast is thecharacteristic appearance without any villous structures.

4.Ovarian tumors may divided into following categories:eplithelial,

germcell and sex-cord 。 Riskfactor of ovaian cancer are much less clear than other genital tumors. Sex-cordstromal tumors frequently  porducesteroid hormones. Ovarian tumours may be solid or cytic, benign, boderline ormalignant.

Malegenital tract

  Neoplasms ofmale reproductive system mainly constitute testicular tumors and prostaticcarcinoma. The former is histologically similar to ovarian tumors 。 The latter is a disease of elderly menand probably hormone (androgen) dependent tumor. Histologically, most lesionsare well differentiated adenocarcinoma。Hematogeneous  metastasis occurschiefly to the bone. Immunohistological techniques to demonstrating prostate-specificantigen （PSA)are helpful toidentify metastases as prostatic in origin. 

Breast

Histologically, breastcancer is divided into noninvasive or cancinoma in situ and invasive cancinoma.Cancinoma in situ was originally classified as ductal or lobular. Infiltratingductal carcinoma is the most common histologic types of invasive breastcarcinoma. Less common types include invasive lobular carcinoma、medullary、mucinous、 tubular carcinoma and Paget disease.

Nuclear estrogen receptor protein may be identified in over half ofbreast cancer. A slightly smaller proportion also has progesterone receptors.The positivity of these proterins has been used as a predictor of response tohormonal therapy. 

复习思考题

1.   什么是上皮内肿瘤？如何划分子宫颈上皮内肿瘤的级别？

2.   子宫颈癌和子宫体癌在组织病理改变上有何异同？

3.   何谓内分泌治疗？简述其治疗依据。

4.   卵巢肿瘤是怎样分类的？什么是交界性肿瘤？

5.   一35岁青年女性，停经四个月后出现阴道不规则流血，实验室检查发现尿HCG明显升高。可能发生的疾病有那些？各有何病理特点？

6.   高分化前列腺癌组织病理的主要诊断依据有那些？前列腺癌有什么转移特点？

7.   简述乳腺癌的组织学分类特点，何谓粉刺癌和派杰病？

参考文献

1.   Rubin E, Farber JL. Pathology. Philadelphia: Lippinott-Raven, 1999.936-961,977-1047.

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3.   陈忠年，杜心谷，刘伯宁　主编．妇产科病理学．上海：上海医科大学出版社，1996年。

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5.   杨光华主编 病理学 北京：人民卫生出版社，2002年。

6.   Christopher D.M.Fletcher. Diagnostic histoplathology oftumors.1thed.Churchill livingstone，1995.541-572.

附：临床病理讨论

CPC病例11

病史摘要

患者女性,29岁,农民。1年前，患者停经3个月后自然流产，流出物不详，清宫术后月经恢复正常。4个月前出现阴道不规则流血， 并有烂肉样碎组织排出，时常有咳嗽，胸痛，头痛，抽搐等症状。近日症状加重，咯血2天入院。死亡前一天早晨起床后突感头痛，随即倒地，昏迷，瞳孔散大，呼吸、心跳停止。体格检查：脉搏90次/min，呼吸18次/min，血压120/90mmHg, 心、肺（—)，肝脾未及。胸片示：双肺有结节状影。实验室检查：血红蛋白40g/L,白细胞17.1×10⁹/L；尿妊娠试验（+)。

尸检摘要

患者消瘦贫血状，腹腔内有血性液体约400ml，双侧胸腔中也有同样性状液体100ml。心脏：重320g, 脾脏：重160g。肝脏：重3200g，表面和切面上见数个1~2.5cm直径出血性结节，有融合。肺：切面查见多个结节，直径2cm左右，伴出血、坏死。左右两侧肾各120g，脑重1300g, 表面有多个出血性病灶，直径1.5cm, 脑组织水肿。子宫12cm×12cm×13.5cm，宫底后壁见直径5cm的出血性结节，质脆而软，切面呈紫红色，坏死、溃烂，边界不清，浸润子宫肌层并穿破肌层达浆膜，子宫旁有多个蚕豆大小的结节，双附件正常。阴道壁查见2个紫红色结节，在盆腔内也有不规则的出血性肿块，两侧卵巢上可见黄体囊肿。

镜检：取子宫、阴道、肺及脑组织病灶做切片检查，组织中有两种肿瘤细胞，一种呈圆形或多角形，胞浆丰富、淡染，细胞界限清楚，核淡染，空泡样；另一种瘤细胞体积较大，胞浆红染，形状不规则，多核，深染。两种瘤细胞混合存在，瘤组织中没有间质和血管，可见明显的出血和坏死（CPC图1，图2, 图3)。

讨论

（1) 死者患有何种疾病？因何死亡？

（2) 请结合本病的病理学知识，解释死者生前出现的一系列症状和体征。

(山东医科大学 周庚寅)