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1.沙利度胺(反应停,Thalidomide) 沙利度胺具有抗血管增生、抑制肿瘤坏死因子功能及T细胞的共刺激作用。单独使用沙利度胺的临床研究结果显示单剂治疗MDS可取得25%～62%的缓解率。Raza分析了无效组和有效组的患者特征,发现无效组比有效组患者骨髓原始细胞数高,血小板数低,两者的差别具有统计学意义(P值分别为0.016和0.003)。研究表明反应停主要作用于红系,对其他两系也有一定作用。
2.雷利度胺(Revlimid,Lenalidomide) 其是沙利度胺的类似物,是一种新型的42氨基戊二酰亚胺化合物,其抗肿瘤及免疫调节作用比沙利度胺更强,且无沙利度胺的神经毒性与致畸性。雷利度胺自2000年开始进入临床研究,2003年被FDA快速通道批准用于治疗复发或难治的多发性骨髓瘤和MDS,2005年12月27日被FDA批准其用于5q2或不伴细胞遗传学异常的输血依赖性低危或中低危MDS患者,推荐治疗方案的起始剂量为10mg/d,根据血象调节剂量。雷利度胺在促进红细胞生成中有较强的作用,对MDS相关性贫血的治疗有重要意义。雷利度胺在伴5q2染色体异常的输血依赖性低危和中低危MDS患者治疗的疗效已得到肯定,但雷利度胺与其他药物联合治疗血液病的最佳组合等还有待进一步临床试验的研究。
六、DNA甲基化抑制剂
5－氮杂胞苷(5－azacytidine)与5－氮－2－脱氧胞苷(地西他宾,decitabine)是目前研究较多的DNA甲基转移酶抑制剂,均已通过Ⅲ期临床试验。
1.5－氮杂胞苷 研究证实应用较小剂量5－氮杂胞苷在MDS中有治疗效果。Silverman等在一项衡量5－氮杂胞苷和支持治疗在不同阶段MDS中治疗疗效的Ⅲ期临床随机对照研究结果显示,在52氮杂胞苷组中,治疗反应率为60%(CR7%、PR16%、血液学改善37%),而支持治疗组仅5%(P<0.01)。两组在反应持续期(中位数15个月)内转为生命质量改善和中位时间延长到转化为白血病或死亡为13个月(支持治疗组)和21个月(52氮杂胞苷组)。52氮杂胞苷副反应较小,主要是骨髓抑制。美国FDA于2004年5月19日批准并推荐将52氮杂胞苷用于所有MDS患者,尤其是年龄<75岁且不适合化疗或干细胞移植的中危Ⅱ和(或)高危MDS患者。52氮杂胞苷推荐用法为75mg/(m^2·d)皮下注射,连用7d,28d为一疗程,至少连续使用4个疗程。
2.地西他宾 美国FDA于2006年5月2日正式批准地西他宾用于治疗MDS患者,包括初治和已接受治疗的MDS、所有FAB亚型的原发或继发MDS及IPSS积分为中危Ⅰ、中危Ⅱ和高危MDS患者。推荐治疗方案为45mg/(m^2·d),3次/d(每8h1次)静脉滴注,滴注时间在3h以上,连续治疗3d(总剂量为135mg/m^2),每6周为1个疗程,至少治疗4个疗程,一旦治疗有效应继续治疗。MDS中地西他宾与支持治疗进行比较的Ⅲ期多中心临床试验已经展开,研究部分结果显示相对于支持治疗组,地西他宾能延长MDS患者进展为AML的时间,同时患者生存时间也明显延长。
七、法尼基转移酶抑制剂(FTI)
在最近进行的一项针对27例高危MDS患者的Ⅱ期临床试验结果显示,其中有2例患者获得了完全缓解。持续应用FTI的有效性和安全性试验表明,此类药可提高患者血液学改善的概率。
在MDS和CMML患者中已进行的临床Ⅰ/Ⅱ期试验表明,FTI有改善造血的活性,其作用可扩展至三系细胞。Tipifarnib(R115777)和Lonafarnib(SCH66336)是具有代表性的药物。在MDS和AML患者中应用Tipifarnib的Ⅰ期和Ⅱ临床试验中,每4～6周予患者300～600mg,2次/d共21d,20%～30%患者出现部分或全部改善,而这种缓解作用与RAS突变状态无关。现有的多中心Ⅱ期临床试验显示,对高危组MDS使用该药,已得到较好的结果。98例患者每4～6周予Tipifarnib600mg,2次/d,21d,21%获得完全缓解,44%的患者有不持续的完全缓解、部分缓解或血液学改善,缓解或改善的中位时间为5.5个月。目前研究认为FTI将在治疗高危组MDS中起到重要作用。
