第十六章 肝性脑病
（Hepatic insufficiency)
肝脏是人体内最大的腺体肝脏，具有多种生理功能。这两张图是正常肝脏的大体标本和腹腔镜下的肝脏、胆囊：
图16-1 正常肝脏的大体标本和腹腔镜下的胆囊、肝脏
肝脏的生理功能有哪些呢？
1、代谢：物质代谢和能量代谢
2、物质合成：白蛋白、凝血因子等
3、分泌和排泄：胆汁
4、解毒：药物、毒物和代谢废物
5、免疫功能：抗原递呈
如果肝脏受到严重损伤，就可能导致肝功能不全，严重时会出现肝性脑病。
肝性脑病（hepaticencephalopathy)
一、肝性脑病的概念、分类及分期
（一)概念：肝性脑病（hepatic encephalopathy)是由于急性或慢性肝功能不全，使大量毒性代谢产物在血循环中堆积，临床上出现一系列神经精神症状，最终出现肝性昏迷。这种继发于严重肝病的神经精神综合征，称为肝性脑病。
（二)分类
1、根据病因分：内源性肝性脑病和外源性肝性脑病。
2、根据发生速度分：急性肝性脑病和慢性肝性脑病。
（三)分期
临床上根据肝性脑病症状的轻重进行分期，即意识障碍程度、神经系统症状和脑电图的变化，将肝性脑病分为四期。各期的主要特点见表。
表16-7 肝性脑病各期特点
二、肝性脑病的发病机制
不能被机体有效清除的代谢毒物和通过分流未经肝脏处理的毒性物质，进入体循环导致中枢神经系统的功能紊乱。
病理生理基础：肝功能衰竭和门腔静脉之间有手术分流或自然建立的侧支循环。
（一)氨中毒学说（ammonia intoxication)
内容：在严重肝病时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的清除能力下降，致使血氨水平显著升高，高浓度的氨通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍。
根据：临床上60~80％的肝硬化和肝性脑病患者可检测到血氨增高，经降血氨治疗后，其肝性脑病的症状明显得到缓解，表明血氨增高对肝性脑病的发生发展起十分重要作用。
图16-7：正常人血氨的来源和去路
鸟氨酸循环：
图16－8：肝脏合成尿素的鸟氨酸循环
OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶
1、血氨增高的原因
（1)血氨清除不足：是血氨升高的主要原因
① 鸟氨酸循环障碍：肝内鸟氨酸循环合成尿素是机体清除氨的主要代谢途径，每生成1克分子尿素能清除2克分子的氨，消耗3克分子的ATP。肝功能严重障碍时，由于肝细胞的能量代谢障碍，供给鸟氨酸循环的ATP不足；催化鸟氨酸循环的有关酶活性降低；鸟氨酸循环所需底物严重缺乏；
②www.med126.com 门—体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环；肠道吸收的氨经门－体分流直接进入体循环等。
多个环节作用，最终导致血增高。
（2)血氨生成增多：75%的氨来源于肠道。
① 肠道产氨增多：A 上消化道出血引起血液蛋白质分解，氨产生增加；
B 肝硬化时由于门脉高压，使肠粘膜淤血、水肿，或由于胆汁分泌减少，食物消化、吸收和排空均发生障碍，造成细菌丛生，其分泌的氨基酸氧化酶和尿素酶增多，作用于肠道积存的蛋白质及尿素，氨的生成增多。
② 肾脏产氨增多:慢性肝病晚期，常常伴有肾功能的减退（肝肾综合征)，出现氮质血症（含氮代谢产物如尿素、肌酐、尿酸等在体内蓄积，引起血中非蛋白氮含量显著增高，陈为氮质血症)，因而弥散到肠腔内的尿素大大增加，在尿素酶的催化下使产氨增多。
③ 肌肉产氨增多：肝性脑病的患者，可以出现烦躁不安、扑翼样震颤等肌肉活动增强的症状，肌肉中腺苷酸分解代谢增强，产氨增多。
2、氨对脑的毒性作用
（1)干扰脑细胞的能量代谢：主要是干扰脑细胞的葡萄糖生物氧化过程，可能包括以下几个环节
① 氨抑制丙酮酸脱羧酶的活性：使乙酰CoA生成减少，影响三羧酸循环的正常进行；
② ATP产生减少：与α-酮戊二酸结合，生成谷氨酸，同时又使还原型辅酶Ⅰ（NADH)转变为NAD+，消耗大量α-酮戊二酸和还原型辅酶Ⅰ（NADH)，造成ATPwww.med126.com/sanji/产生不足；
③ ATP消耗增加：氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺的过程中又消耗大量的ATP。
（2)脑内神经递质的改变：大量实验证实血氨增高引起脑内兴奋性递质（谷氨酸、乙酰胆碱)减少；抑制性递质（谷氨酰胺、γ－氨基丁酸)增多。造成中枢神经系统功能紊乱。
GAGA（γ－氨基丁酸)先少后多：早期谷氨酸都被转化为谷氨酰胺，GAGB的来源减少；晚期氨抑制GAGB转化酶，GAGB的去路减少。
（3)对神经细胞膜有抑制作用：
① 干扰神经细胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常；
② 与K+有竞争作用，影响Na+、K+在神经细胞膜上的正常分布，干扰神经传导活动。
图16-9 血氨增高引起肝性脑病的机制
3、治疗：
（1)限制蛋白质摄入, 减少氨及其他毒性物质的产生。
（2)防止食管下段曲张静脉破裂出血。
（3)口服抗菌素（新霉素)抑制肠道细菌丛生。
（4)口服乳果糖, 弱酸灌肠，保持肠道内酸性环境。
（二)假性神经递质学说
1、假性神经递质的产生（false neurotransmitter)
（1)定义：苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构上与正常神经递质（去甲肾上腺素和多巴胺)十分相似，能与正常神经递质竞争结合同一受体，但不能完成正常神经递质的功能(生理效应只有正常神经递质的1/50－1/10)。
图16-10 正常及假性神经递质的结构
（2)假型神经递质的来源：
食物中的芳香族氨基酸如苯丙氨酸及酪氨酸，在肠道细菌氨基酸脱羧酶的作用下分别生成苯乙胺和酪胺，在肝功能障碍时未被降解，进入体循环。
2、假性神经递质与肝性脑病（false neurotransmitter andhepatic encephalopathy)
假性神经递质增多→竞争性地取代真性神经递质（甲肾上腺素和多巴胺)→ 生理作用较正常神经递质弱得多 → ①脑干网状结构上行激动系统功能障碍→大脑皮质兴奋性冲动减少，机体不保持清醒，嗜睡,昏迷等；②锥体外系受到抑制，患者出现扑翼样震颤等。
3、治疗：给予左旋多巴
因为左旋多巴是多巴胺和去甲肾上腺素的前体，易透过血脑屏障，在神经元处被脱羧形成多巴胺，进而转变成去甲肾上腺素。真性神经递质的增多，竞争性地取代假性神经递质，使正常神经传导恢复，患者可由昏迷转为清醒。
(三)氨基酸失衡学说
1、血浆氨基酸失衡的表现：
（1)支链氨基酸（BCAA)减少：如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸。
（2)芳香族氨基酸（AAA)升高：如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸。
图16-12 正常和肝昏迷时血浆支链和芳香氨基酸比值
正常情况下，血浆中BCAA与AAA的比值接近3～3.5，肝功能障碍时两者的比值降到0.6～1.2。
2、血浆氨基酸失衡的发生机制
肝功能障碍或有门－体分流时肝脏对胰岛素和胰高血糖素的灭活减弱导致两种激素增高，以胰高血糖素升高更为显著，所以胰岛素与胰高血糖素的比值下降而失衡。
血浆胰高血糖素升高→ 机体（肌肉和肝脏)分解代谢增强 → 大量芳香族氨基酸释放入血，而肝脏对其分解能力降低→ 血浆芳香族氨基酸含量增高。
血浆胰岛素增加→肌肉和脂肪组织对支链氨基酸的摄取和利用增加→ 血浆中支链氨基酸含量下降。
3、血浆氨基酸失衡与肝性脑病
芳香族氨基酸和支链氨基酸均为电中性氨基酸，两者借助同一种载体通过血脑屏障。当血浆中BCAA/AAA比值下降时，则AAA竞争进入脑组织增多。苯丙氨酸、酪氨酸（属AAA)在脑内经脱羧酶和β－羟化酶的作用下，分别生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，造成脑内这些假性神经递质明显增多，从而干扰正常神经递质的功能。
色氨酸（属AAA)在羟化酶和脱羧酶的作用下，生成大量的5－羟色胺（5－HT)。5－HT使中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，能抑制酪氨酸转变为多巴胺；同时5－HT也可作为假性神经递质被肾上腺素能神经元摄取、储存、释放，干扰脑细胞的功能。
肝昏迷发生时可能是由于假性神经递质取代了真性神经递质，也可能是由于脑内真性神经递质合成受阻，或者是二者综合作用的结果，所以说血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。
4、治疗：
输入高支链氨基酸混合营养液，使AAA进入脑减少，假性神经递质生成减少，使机体保持意识清醒。
（四)γ－氨基丁酸学说 有些教材把这一学说归为假性神经递质学说中的一部分
1、γ-氨基丁酸增高的原因
血中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA)主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道细菌脱羧酶催化形成。健康人来自门脉循环的GAGB被肝脏摄取、清除。肝功能障碍时，肝脏对GAGB的清除能力下降，导致血中GAGB含量增加，同时血脑屏障对GAGB的通透性明显增高，致使进入脑内的GAGB增多。
2、GAGB受体增多
肝性脑病时，不仅GAGB水平升高，中枢神经系统中的GAGB受体也发生变化。有学者在对肝性脑病的动物及死于肝性脑病的患者脑突触后GAGB受体的研究中，发现GAGB受体结合位点的亲和力不变，但受体的数量明显增加。
3、GABA毒性作用
GABA是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。
GABA增多时，与突触后神经元的特异性GABA受体结合，引起氯离子通道开放，氯离子进入神经细胞内增多，使神经细胞的静息电位处于超极化状态，从而发挥突触后的抑制作用，产生肝性脑病。
突触后神经膜表面上的GAGB受体是由超分子复合物组成，包括GAGB受体、苯二氮卓（BZ)受体、巴比妥类受体和氯离子转运通道。三种受体的配体，即GAGB、BZ巴比妥类与相应的受体结合时，引起氯离子通道开放，增加氯离子内流，从而发挥其生物学效应。
图16－14 突触后膜GABA氯离子复合体
（五)综合学说
三、肝性脑病发生的常见诱因
（一)消化道出血：肝硬化患者由于食管下端和胃底部静脉曲张，最容易发生上消化道出血。血液中富含蛋白质（100ml血液含15～20g蛋白质)，所以消化道出血会引起血氨及其它有毒物质明显增高；出血还会造成低血容量、低血压、低血氧，加重肝脏损害，从而诱发肝性脑病。
所以肝病患者不要吃粗糙、坚硬的食物，因其容易划伤食管、胃造成出血。
（二)碱中毒：呼吸性和代谢性碱中毒促进氨的生成与吸收。
（三)感染：肝功能不全时，由于肝脏巨嗜细胞功能减弱，常常伴发严重感染及内毒素血症，如自发性细菌性腹膜炎、败血症以及各系统细菌感染等。严重感染诱发肝性脑病的主要原因为：细菌及其毒素加重肝实质损伤；此外，体内分解代谢增强导致产氨增多及血浆氨基酸失衡。
（四)肾功能障碍：肝功能不全晚期常伴发肝肾综合征，一旦发生，经肾脏排出的尿素等毒性物质减少，使血中有毒物质增多，诱发肝性脑病。
（五)高蛋白饮食：肝功能不全时，尤其是伴有门体分流的慢性肝病患者，肠道对蛋白质的消化吸收功能降低，若一次大量摄入蛋白质饮食，蛋白被肠道细菌分解，产生大量氨及有毒物质，从而诱发肝性脑病。
（六)镇静剂：安定及巴比妥类镇静药，能增强GAGB的抑制效应，促进或加重肝性脑病的发展。
四、肝性脑病的防治原则
（一)消除诱因
1、预防消化道出血：避免进食粗糙、坚锐或刺激性食物，预防上消化道出血。
2、控制蛋白质的摄入：适当控制与调整饮食中的蛋白质，因蛋白质大量摄入会使产氨增多诱发肝
性脑病。一些家属给患者增加营养会适得其反。
3、纠正碱中毒：碱中毒可促进氨的生成与吸收。
4、防治便秘：便秘会使食物残渣堆积、细菌滋生，防治便秘可以减少肠道有毒物质吸收入血。
（二)针对肝性脑病发病机制的治疗
1、降低血氨：①抗菌素，以抑制肠道菌群繁殖；②口服乳果糖来酸化肠道；③用谷氨酸和精氨酸
降低血氨浓度。
2、应用左旋多巴：左旋多巴能通过血脑屏障进入脑内，经脱羧酶作用生成多巴胺，取代假性神经
递质，使神经系统功能恢复正常。
3、支链氨基酸：口服或肌注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，纠正氨基酸失衡。
4、苯二氮卓受体阻断剂：可阻断GABA的毒性作用。
Summary
Neuropsychiatricsymptoms occurring in patients with acute or chronic liver diseased are usuallysummarized as hepatic encephalopathy. It is clear that a normally functioningliver is necessary to maintain normal brain function. Hepatic encephalopathymay be due primarily to a failure of the liver to remove adequately certainsubstances in plasma that have ability, to modulate the function of the centralnervous system. The view of hepatic encephalopathy is that “almost certainlythe etiology is multifactorial.” Several hypotheses of the pathogenesis ofhepatic encephalopathy have been proposed, but none of them has been proved.
Ammonia intoxication hypothesis Normally, ammoniais formed in the gastrointestinal (GI) tract and converted to urea andglutamine via the Krebs-Hensleit urea cycle. When this cycle is impaired,levels of ammonia increase. Owing to ammonia intoxication, cerebral metabolismdoesn"t go on well, which results from two mechanisms: increased glutaminesynthesis and reductive amination of ketoglutarate. This suggests thatcombination of ammonia with glutamic acid is increased. Combination ofammonia with α-ketoglutarate to form glutamic acid removes an important link inthe Krebs citric acid cycle. The brain depends for most of its activity onaerobic glycolysis and this cycle. Experimentally, ammonia can depresscerebral blood flow and glucose metabolism. At the cellular level,there are two confusing proposal: the inducement for neuronal excitation inbrain and neural inhibition in CNS both by ammonia.
Falseneurotransmitter hypothesisThe aromatic amino acids (AAA) couldhave a profound effect on cerebral metabolism. They are the precursors of falseneurotransmitters. For instance, tryptophan is metabolized to serotonin, andphenylalanine and tyrosine are precursors of catecholamines. It has beenpostulated that in liver failure the neuronal content of true neurotransmitters,such as noradrenalin and dopamine, becomes depleted, and the contents ofserotonin and false neurotransmitters, such as octopamine andphenylethanolamine, increase. The net neurophysiologic result of suchchanges is presumed to be reduced neural excitation and hence increased neuralinhibition.
Plasma amino acid imbalance hypothesis Neurotransmitter synthesis is controlled bythe brain concentration of precursor amino acids. The aromatic amino acids(AAA), tyrosine, phenylalanine and tryptophan are increased in liverdisease, perhaps due to failure of hepatic de-amination. The branched chainamino acids (BCAA), valine, leucine and isoleucine, are decreased perhapsdue to increased catabolism by skeletal muscle secondary to thehyperinsulinism of chronic liver disease. The decreased ratio of theconcentration of BCAA to those of AAA in plasma and increased brain glutamineconcentration, presumably arising as a consequence of ammonia retention areconsidered to promote an increased influx of AAA into the brain and anincreased efflux of glutamine from the brain by exchange transportprocesses at the blood-brain barrier.
GABA hypothesis Hepatic encephlopathy has been reported tobe associated with increased plasma levels of GABA. A major source of theincreased plasma GABA levels observed in liver failure is considered to be thegut (that is, intestinal bacteria and the intestinal wall). If the permeabilityof the blood-brain barrier to plasma GABA is increased in liver failure, and ifsome of this GABA is not catabolized or taken up by neurons, it may reach GABAreceptors and augment GABA-ergic neurotransmission. Activationof the GABA receptor increases neuronal membrane permeability to Clˉby opening the Clˉ ionophore. When the Clˉ resting potential of the neuronis more negative than the neuronal resting membrane potential, Clˉ enters theneuron causing membrane hyperpolarization. This phenomenon is the basis ofGABA-ergic inhibitory neurotransmission.
复习思考题
1、请说明氨中毒学说、假性神经递质学说、氨基酸失衡学说及γ-氨基丁酸学说在肝性脑病发病中的作用。
2、肝硬化伴有消化道出血病人发生肝性脑病的可能机制是什么？
3、氨对脑的毒性作用有哪些？
4、简述左旋多巴治疗肝性脑病的原理。
主要参考文献
1、Yang Hunling, Li Shunong, Kong Yan, Pathophysiology of Liver. KongXianshou, Contemporary Pathophysiology. Shanghai Medical University press 1998,295~312.
2、Vishwanath R. Lingappa,Liver Disease. Stephen J. Mcphee, Pathophysiology of Disease, 人民卫生出版社（McGraw-Hill)2001, 327~361.
3、贾玉杰，肝脏病理生理。陈主初，病理生理学。北京 人民卫生出版社 2006，321~342。
4、张海鹏，肝脏病理生理。陈主初，病理生理学。北京 人民卫生出版社 2001，354~364。
5、黄英，肝功能衰竭。王树人，病理生理学。北京 科学出版社 2001，199~217。
临床病例讨论
患者，女性，50岁，肝炎肝硬化，伴原发性腹膜炎，入院后出现嗜睡，腱反射亢进，肌张力增加，语言应答紊乱，呼吸深，进入深昏迷，眼眶压迫无反应，瞳孔散大，对光反射消失，巴彬斯基征阳性，用抗感染等支持疗法，并用FZ抗肝性脑病，用药第5天开始眼眶压迫有反应，瞳孔恢复正常大小，对光反射恢复正常，呼吸平稳，第9天神志清楚，对答基本切题，第10天神志完全恢复正常，但后因心功能衰竭死亡。
