药物与受体

　　受体激动药（L)对相应受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性，α达100%。受体拮抗药（I)虽然也有较强的亲和力，但缺乏内在活性，α=0，本身不能引起效应，却占据一定量受体，拮抗激动药的作用。竞争性拮抗药(competitive antagonist)能与激动药互相竞争与受体结合，这种结合是可逆性的。在实验中如果L与I同时存在则[R_T]=[R]+[LR]+[IR]，代入上述基本公式并加推导得

　　可见L和I同时存在时，如L这一因素固定不变，药理效应大小取决于[I]/K₁（K₁是I的解离常数)。[I]越高及（或)K₁越小时效应越弱，即拮抗效果越强。当[L]>>[I]时，[LR]/[R_T]→100%，这就是竞争性拮抗药使量效曲线平行右移（E_max不变)的理论解释（图2-9)。

　　在有一定量的竞争性拮抗药[I]存在时，增加[L]至[L’]仍可使药理效应维持在原来单用[L]时的水平。据此，

　　将之推导得

　　[L’]/[L]是剂量比 (dose ratio)，即将[L]增加[L’]/[L]倍就能克服[I]的拮抗作用。该比值也取决于[I]/K₁而与[L]绝对值或K_D无关。将此公式两侧取log，并以log（[L’]/[L]-1)为纵座标、以-log[I]为横座标作图，呈直线，斜率为1，与横座标交点为-logK₁，即pA₂此即Schild 图（图2-10)。按Schild定义，拮抗参数pA_x是指剂量比为X时竞争性拮抗药浓度的负对数值。常用pA₂，即[L’]/[L]=2时的数值，则pA₂=-log[I]=-logK₁，些参数反映拮抗药的拮抗强度，其值越大表示拮抗作用越强。医学全在线www.med126.com

图2-9 竞争性拮抗药（A图)、非竞争性拮抗药（B图)及部分
激动药（D图)对激动药（虚线)量效的影响及激动药（C图)
对部分激动药（虚线)量效曲线的影响

图2-10 竞争性拮抗作用的Schild作图

　　非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)与R结合非常牢固，分解很慢或是不可逆转，使能与L结合的R数量减少。另一类非竞争性拮抗药可阻断受体后某一中介反应环节而使受体-效应功能容量减少。二者共同特点是使量效曲线高度（E_max)下降。但L与剩余的R结合动力学不变，即K_D不变。在双倒数图中更易看出这一关系（图2-11)。

图2-11 竞争性拮抗作用与非竞争性拮抗作用比较
A图 量效曲线 B图 双倒数曲线
X 单用激动药 Y 竞争性拮抗药对激动药的拮抗作用
Z 非竞争性拮抗药对激动药的拮抗作用

　　还有一类药物称为部分激动药(partial agonist)和R结合的亲和力不小，但内在活性有限，α<100%，量效曲线高度（E_max)较低。与激动药同时存在时，当其浓度尚未达到E_max时，其效应与激动药协同，超过此限时则因与激动药竞争R而呈拮抗关系，此时激动药必需增大浓度方可达到其最大效能。可见部分激动药具有激动药与拮抗药两重特性。（图2-9C、D)

　　目前放射性配体-受体结合技术已普遍用于受体研究，但必需和药理效应实验结合进行才有意义。

　　为什么化学结构类似的药物作用于同一受体有的是激动药，有的是拮抗药，还有的是部分拮抗药？还可用二态模型(two-state model) 学说解释。按此学说，受体蛋白有两种可以互变的构型状态：静息状态（R)与活动状态（R^*)（图2-12)。静息时平衡趋向R。活动药只与R^*有较大亲和力，L-R^*结合后充分发挥药理效应。部分激动药（P)与R及R^*都能结合但对R^*的亲和力大于对R的亲和力，故只有部分受体被激活而发挥较小的药理效应。拮抗药对R及R^*亲和力相等，且能牢固结合，但保持静息状态时两种受体状态平衡，拮抗药不能激活受体但能阻断激动药作用。个别药物（如苯二氮类)对R亲和力大于R^*，结合后引起与激动药相反的效应，称为超拮抗药(superantagonist)。这一学说容易理解，但有待进一步实验证实。

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