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2019年执业药师考试药理学复习:药物制剂稳定化影响与稳定化方法

2019执业药师药理学复习:药物制剂稳定化影响

药物制剂的处方组成比较复杂,除主药外,还加入各种辅料;辅料的合适与否,对制剂的稳定性影响较大,尤其是对注射剂等液体制剂,溶液的pH值、缓冲溶液、溶剂、离子强度、表面活性剂及处方中的其他辅料均可能影响主药的稳定性。


(一)pH值的影响


被H+和OH-催化的反应,其速度在很大程度上随pH值而改变,在pH值较低时,主要是H+的催化作用;在pH值较高时,主要是OH-的催化作用;pH值在中间时,降解反应速度可以与pH无关或由H+和OH-共同催化。许多药物的水解反应或氧化反应均受pH值的影响。


酯类药物在碱性条件下水解比较完全,其水解速度主要是由pH值决定,在酸性条件下影响较小,如盐酸普鲁卡因溶液,pH值在3.4-4时最稳定,pH值升高水解迅速加快。所以,酯类药物通常在中性或弱酸性时比较稳定。


酰胺类药物的水解主要受OH-的催化,OH-浓度越大,pH值越高,水解越快。甙类药物易受H+催化水解,在偏酸性的溶液中加热易发生水解。


除水解外,药物的氧化反应与溶液的pH值也有密切关系,当pH值增大时,氧化反应易于进行,pH值较低时比较稳定。


很多药物的降解反应都可为H+或OH-催化,其溶液的稳定只是在一定的pH值范围内,所以,在配制药物溶液,特别是配制注射液时,就要慎重考虑pH值的调节问题,以延缓药物水解、氧化等,增加药物的稳定性。一般是通过查找资料或通过实验弄清药物最稳定的pH值,以pHm表示,再用适当的试剂和方法将溶液调节到pHm.


pH值的调节常用盐酸和氢氧化钠;也有为了不增加药液中其它离子,而用药物本身所含相同的酸或碱来调节,如硫酸卡那霉素用硫酸来调节pH值;也有为了保持药液中pH值的相对恒定,采用各种缓冲液,如磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液等,但要注意缓冲溶液对药物的催化作用,应通过实验选择合适的缓冲溶液浓度,以减少催化作用。


一般缓冲盐的浓度越大,催化速度也越快,故应使缓冲盐保持在尽可能低的浓度。


(二)溶媒的影响


溶媒的极性和介电常数均能影响药物的降解反应,尤其对药物的水解反应影响很大。溶剂的介电常数ε与反应速度常数k的关系如下:


lgk=lgk∞-k′ZAZB/ε(4-8)


式中k为反应速度常数,ε为溶剂介电常数,k∞为ε趋向∞时的反应速度常数,ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。


此式适用于离子与带电荷药物之间的反应,从上式可知:在极性较高的溶媒中,如果水解产物的极性较原药物大,则溶媒能促进药物的水解,反之,能延缓水解;在极性较低的溶媒中,如果水解产物的极性较原药物大,则可降低水解,反之,促进水解。当药物离子与催化水解的离子电荷相同时,采用介电常数低的溶媒如甘油乙醇、丙二醇等,可降低水解速度;反之,当药物离子与催化水解的离子电荷相反时,则采用介电常数高的溶媒较好。如用介电常数较低的丙二醇60%制成的苯巴比妥钠注射液,稳定性提高,有效期可达一年;氯霉素的水解产物极性较小,其水溶液的稳定性比丙二醇溶液好。


(三)离子强度的影响


在制剂处方中,为了调节等渗、加入抗氧剂、调节pH值等,常加入电解质,从而改变药液中的离子强度,产生离子强度对药物降解速度的影响,二者的关系可用下式表示:


lgk=lgk0-1.02ZAZBμ1/2(4-8)


式中,k为降解反应速度常数,k0为溶液无限稀释(μ=0)时的速度常数,μ为离子强度,ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。


从上式可知:当药物带正电荷并受H+催化或药物带负电荷并受OH-催化时,可因盐的加入,引起离子强度的增加,造成降解反应速度的加快;如果药物是中性分子,则改变离子强度对降解没有太大影响。


(四)表面活性剂的影响


某些易水解的药物,加入表面活性剂后,水解速度降低,稳定性增加,如苯佐卡因易受OH-催化水解,当加入5%月桂醇硫酸钠后,使其半衰期增加18倍。这是因为胶团起了“屏障”作用,阻止了催化离子的接近和进入;但也有一些表面活性剂会使某些药物的分解加快,如吐温-80使维生素D3稳定性下降,故应通过实验来正确选择表面活性剂。


(五)处方中其他辅料的影响


栓剂、软膏剂中药物稳定性与基质有关,如PGE能促进氢化可的松、乙酰水杨酸的分解。某些赋形剂对药物也产生影响,如润滑剂硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸的水解。赋形剂中的水分、微量金属离子有时也能对药物的稳定性产生间接的影响。

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