网站首页
医师
药师
护士
卫生资格
高级职称
住院医师
畜牧兽医
医学考研
医学论文
医学会议
考试宝典
网校
论坛
招聘
最新更新
网站地图
中医理论中医临床诊治中医药术语标准中国方剂数据库中医疾病数据库OCT说明书不良反应中草药图谱药物数据药学下载
您现在的位置: 医学全在线 > 中医理论 > 中医书籍 > 正文:第四节 肿瘤坏死因子
    

免疫学和免疫学检验:第四节 肿瘤坏死因子

一、肿瘤坏死因子的性质及类型人TNF有两种分子形式,一种称为TNFα,另一种称为TNFβ。TNFα由细菌脂多糖活化的单核-巨噬细胞产生,可引起肿瘤组织出血坏死,也称恶病质素(cachectin);TNFβ由抗原或丝裂原刺激的淋巴细胞产生,具有肿瘤杀伤及免疫调节功能,又称淋巴…

一、肿瘤坏死因子的性质及类型

人TNF有两种分子形式,一种称为TNFα,另一种称为TNFβ。TNFα由细菌脂多糖活化的单核-巨噬细胞产生,可引起肿瘤组织出血坏死,也称恶病质素(cachectin);TNFβ由抗原或丝裂原刺激的淋巴细胞产生,具有肿瘤杀伤及免疫调节功能,又称淋巴毒素(lymphotoxin,LT)。尽管两型TNF有不同的细胞来源,DNA水平上也仅有28%的核苷酸序列同源,但两者结合于相同的膜受体,并且具有非常相似的生物学功能。

人TNFα和β的基因均位于第6号染色体。成熟TNFα的分子量约17kD,而TNFβ略呈异质性,为2025kD。TNF受体存在于几乎所有的有核细胞表面,目前已发现两种TNF受体(TNFRⅠ和TNFRⅡ)。TNFRⅡ的亲和力比较强,TNFRⅠ的亲和力相对弱一些。两者与TNF结合后产生的效应有所不同,TNFRⅠ主要增强细胞毒细胞的活性和促进成纤维细胞生长,击TNFRⅡ主要是增进T细胞增殖。

二、肿瘤坏死因子的生物效应

最初对TNF功能的认识仅限于对肿瘤的特异性杀伤作用,后来发现TNF也具有免疫调节作用,而且参与某些炎症反应的过程。TNF的生物活性与IL-1十分相似,只是TNF的毒性较大,更易引起血管阻塞,抗肿瘤作用更强。低浓度的TNFα主要在局部发挥作用,高浓度的TNFα可以进入血流,引起全身性反应。近来的研究表明人和小鼠TNFα和β的基因都与MHC基因紧密连锁,暗示其可能参与免疫调节基因的表达调控。

1.抗肿瘤及抑瘤作用TNF对多种肿瘤细胞均有杀伤或抑制作用,敏感性因肿瘤细胞类型而异。TNF抗瘤机制尚不完全清楚,可能包括①通过TNF受体介导的直接效应;②诱导组织内凝血活性,导致病理性凝血,阻断进入瘤区的血流;③诱导肿瘤局部的炎症反应及血管改变;④介导多种细胞的杀瘤性效应,如自然细胞毒细胞(NC)、杀瘤性单核-巨噬细胞等。

2.抗病毒作用TNF呈剂量依赖性地抑制病毒介导的细胞病变的发展,对RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。TNF的抗病毒活性与抗瘤活性一样没有明显的种属特异性,抗病毒的机制不是通过诱导干扰素的间接作用,与TNF的细胞毒性也无直接关系。除诱导未感染细胞有抗病毒能力之外,TNF也可选择性杀伤病毒感染的细胞。现还证实,多种病毒、polyⅠ:C等也可刺激TNF的产生。

3.免疫调节作用TNF能够增强T细胞产生以IL-2为主的淋巴因子,提高IL-2R的表达水平,从而促进T细胞的增殖;还能促进B细胞增殖、分化和产生抗体。

此外,TNF能诱导单核-巨噬细胞系统的前体细胞分化,增加其吞噬能力和氧化代谢水平,扩大单核-巨噬细胞对肿瘤的ADCC效应,提高巨噬细胞的抗原递呈能力;TNF可增加某些细胞的MHCⅠ类分子的表达,协同IFNγ诱导MHCⅡ类分子的表达;近来还发现TNF可促进骨髓基质细胞和巨噬细胞产生CSF,特别是GM-CSF,可促使骨髓释放中性粒细胞和巨噬细胞。

4.诱发炎症反应TNF有中性粒细胞和单核细胞趋化作用,并使之活化和脱颗粒,释放炎症介质。TNF作用于血管内皮细胞,一方面提高粘附分子的表达水平,促进对中性粒细胞的粘附作用;一方面诱使血管内细胞产生其它炎症介质,如PG、IL-6和IL-8等,与白细胞产生的介质共同引起局部的炎症反应;活化的血管内皮细胞还可释放凝血第三因子,启动凝血过程,引起小血管阻塞,造成局部组织(如肿瘤组织)血液供给中断和出血坏死,这是TNF得以被发现的主要特征。细菌内毒素休克时发生的弥漫性血管凝血(DIC)即是由于大量的TNF产生和释放人血所致。此外,TNF还可诱导肝细胞合成急性期反应蛋白,是IL-1之外又一个急性期反应的强力诱导剂。

5.对结缔组织的作用TNF可刺激成骨细胞内的碱性磷酸酶活性,诱导成骨细胞吸收骨质、促进软骨细胞进行软骨更新,抑制新骨形成。TNF还能刺激成纤维细胞和滑膜细胞的增生,引起关节组织的纤维化和增厚。

三、肿瘤坏死因子的应用研究

由于TNF的抗肿瘤作用和多种免疫调节功能,TNF疗法的临床研究已在许多国家开展。动物实验和临床实验均表明,TNF对某些肿瘤具有明显的抑制作用;但是由于副作用较大,为TNF的临床应用造成困难。TNF的副作用包括发热头痛、恶心、呕吐、全身倦怠、肌肉酸痛等;www.med126.com高剂量时可导致休克、肾功能不全和DIC形成等。建立合理的用药方案及www.med126.com治疗措施,可望降低用量,减轻副作用,达到最佳治疗效果。

静脉注射rhTNF可使部分肿瘤缩小,但是副作用大,人体很难耐受。瘤内注射可在局部出现坏死,且副作用较轻,对某些肿瘤的治疗效果优于静脉注射。已报告的有效病例包括肾癌胃癌肝癌等,并使转移性大肠癌腹水减少。鉴于TNF可直接杀伤瘤细胞而有损伤正常细胞,比化疗药物毒性小,rhTNF可望较其他细胞因子更快地大量应用于临床。

单独使用TNF用量大,不容易获得好的效果,患者常因不能耐受其副作用而中止用药。将其它具有肿瘤抑制作用的细胞因子(如IL-2、IFN等)或某些抗肿瘤药物与TNF联合应用,既可减少各种药物的用量、降低毒副作用,又可提高疗效,不失为肿瘤治疗的一种可行方法。此外,由于TNF对肺癌的杀伤能力有明显的温度依赖性,在40℃条件下杀瘤活性最强,因此结合温热疗法可能有助于降低TNF用量,增加疗效。

...
  • 上一篇文章:
  • 下一篇文章:
  • 关于我们 - 联系我们 -版权申明 -诚聘英才 - 网站地图 - 医学论坛 - 医学博客 - 网络课程 - 帮助
    医学全在线 版权所有© CopyRight 2006-2046, MED126.COM, All Rights Reserved
    皖ICP备06007007号
    百度大联盟认证绿色会员可信网站 中网验证