公开(公告)号
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CN1639120A
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公开(公告)日
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2005.07.13
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申请(专利)号
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CN03805309.8
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申请日期
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2003.03.04
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专利名称
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具有糖原磷酸化酶抑制活性的吲哚酰胺衍生物
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主分类号
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C07D209/42
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分类号
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C07D209/42;C07D401/12;C07D403/12;C07D409/12;C07D413/12;A61K31/404;A61K31/40
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分案原申请号
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优先权
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2002.3.6 GB 0205176.1
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申请(专利权)人
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阿斯特拉曾尼卡有限公司
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发明(设计)人
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P·R·O·惠托莫尔;S·N·L·本内特;I·辛普森
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地址
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瑞典南泰利耶
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颁证日
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国际申请
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PCT/GB2003/000883 2003.3.4
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进入国家日期
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2004.09.06
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专利代理机构
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中国专利代理(香港)有限公司
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代理人
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张元忠;谭明胜
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国省代码
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瑞典;SE
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主权项
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一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或前药:其中:A是亚苯基或杂亚芳基;n是0、1或2;m是0、1或2;R1独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N,N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基、N,N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、-S(O)bC1-4烷基(其中b是0、1或2)、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、羟基C1-4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基;或者,当n是2时,两个R1基团可以与它们相连的A的碳原子一起形成4-7元环,该环任选含有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子,并且该环任选被一个或两个甲基取代;R4独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基和C1-4烷酰基;r是1或2;和当r是1时,基团是碳(2)上的一个取代基,和当r是2时(在此形成一个六元环),相同的基团是碳(2)上或碳(3)上的一个取代基;Y是-NR2R3或-OR3;R2和R3独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、氨基甲酰基、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C1-4)烷基、杂环基、芳基、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8、-SObR8(其中b是0、1或2)和式B和B′的基团:其中y是0或1,t是0、1、2或3,u是1或2;条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基;或者其中NR2R3可以形成4-7元的饱和、部分饱和或不饱和的环,该环任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的额外杂原子,其中任何一个-CH2-可以任选被-C(=O)-取代,以及任何一个N或S原子可以任选被氧化,分别生成N-氧化物或SO或SO2基团,以及其中该环任选被1个或两个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)的取代基取代;R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、芳基、杂环基、(杂环基)C1-4烷基、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基、C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基取代)、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-N(OH)CHO、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4烷基、-C(=N-OH)N(C1-4烷基)2、-C(=N-OH)NHC3-6环烷基、-C(=N-OH)N(C3-6环烷基)2、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-C(O)NHSO2(C1-4烷基)、-NHSO2R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-和-COOR9、-CH2OR9、-CH2COOR9、-CH2OCOR9、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2C(O)NR9R10、-(CH2)wCH(NR9R10)CO2R9′(其中w是1、2或3)、和-(CH2)wCH(NR9R10)CO(NR9′R10′)(其中w是1、2或3);R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、羟基、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C1-4)烷基、三卤代烷基、芳基、杂环基、杂环基(C1-4烷基)和-C(=O)O(C1-4)烷基;或R9和R10与它们相连的氮一起,和/或R9′和R10′与它们相连的氮一起,形成4-至6-元环,其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基、C1-4烷氧基和杂环基的取代基取代;或者该环可以任选在两个相邻的碳上被-O-CH2-O-取代,以形成一个环状缩醛,其中-O-CH2-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代;R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基;R11独立地选自氢、C1-4烷基和羟基C1-4烷基。
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摘要
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式(1)的杂环酰胺,其中:是一条单键或双键;A是亚苯基或杂亚芳基;m是0、1或2;n是0、1或2;R1例如选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基;r是1或2;Y是-NR2R3或-OR3;R2和R3例如选自氢、羟基、芳基、杂环基和C1-4烷基(任选被1或2个R8基团取代);R4例如选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-4烷基和C1-4烷酰基;R8例如选自羟基、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、(R9)R10)N-和-COOR9;R9和R10例如选自氢、羟基、C1-4烷基(任选被1或2个R13取代);R13选自羟基、卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基;或其药学上可接受的盐或前药;其具有糖原磷酸化酶抑制活性,因此在治疗与糖原磷酸化酶活性增加有关的疾病状态中具有价值。所述杂环酰胺衍生物的制备方法以及含有它们的药物组合物。
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国际公布
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WO2003/074484 英 2003.9.12
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