| 公开(公告)号 | CN1247554C |
| 公开(公告)日 | 2006.03.29 |
| 申请(专利)号 | CN200310121091.6 |
| 申请日期 | 2003.12.24 |
| 专利名称 | 一种合成利托那韦的方法 |
| 主分类号 | C07D277/28(2006.01)I |
| 分类号 | C07D277/28(2006.01)I |
| 分案原申请号 | |
| 优先权 | |
| 申请(专利权)人 | 厦门大学 |
| 发明(设计)人 | 靳立人;许志杰;蒋洪平 |
| 地址 | 361005福建省厦门市思明南路422号 |
| 颁证日 | |
| 国际申请 | |
| 进入国家日期 | |
| 专利代理机构 | 厦门南强之路专利事务所 |
| 代理人 | 陈永秀 |
| 国省代码 | 福建;35 |
| 主权项 | 一种合成利托那韦的方法，以(2S，3S，5S)-5-氨基-2-(N，N-二苄基)氨基-3-羟基-1，6-二苯基己烷1为原料，合成(5S，8S，10S，11S)-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲乙基)-1-[2-(1-甲乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷基-13-羧酸，5-噻唑甲酯(利托那韦)，其特征在于合成路线如下：利托那韦反应过程如下：1)苄氨醇1与缬氨酸N-羧酸内酸酐(NCA)8缩合得到缬氨酰氨苄氨醇9，反应采用弱极性溶剂，所说的弱极性溶剂为二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷；采用有机碱中和反应液，所说的有机碱为三乙胺，反应温度-30～0℃；2)缬氨酰氨苄氨醇9与二叔丁基二碳酸酯反应得到叔丁氧酰缬氨酰氨苄氨醇12，反应采用非质子性溶剂，所说的非质子性溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷或氯仿，采用无机碱中和反应液，所说的无机碱为碳酸钠或碳酸钾溶液；3)化合物12在甲酸铵和Pd-C中氢解去苄基，得到叔丁氧酰缬氨酰氨基醇13，反应用醇作溶剂，所说的醇为甲醇或乙醇，反应温度60～80℃；4)叔丁氧酰缬氨酰氨基醇13与5-羟甲基噻唑-4硝基苯碳酸酯4在弱极性溶剂中加热反应，反应温度40～70℃，反应5～12h，接着盐酸水解去叔丁氧甲酰基得到噻唑-5-甲氧甲酰缬氨酰氨基醇14，所说的弱极性溶剂为乙酸乙酯；5)化合物14在三光气(BTC)作用下与异丙基噻唑甲胺10反应，得到最终产物利托那韦，反应溶剂采用卤代烃，反应温度-35～-70℃，所说的卤代烃为二氯甲烷或氯仿。 |
| 摘要 | 涉及一种抗艾滋病的蛋白酶抑制剂—利托那韦的合成方法。以苄氨醇1与缬氨酸N-羧酸内酸酐(NCA)8缩合得到缬氨酰氨苄氨醇9，化合物9与二叔丁基二碳酸酯反应得到叔丁氧酰缬氨酰氨苄氨醇12，化合物12在甲酸铵和Pd-C中氢解去苄基，得到叔丁氧酰缬氨酰氨基醇13，化合物13与5-羟甲基噻唑活化酯4反应，接着水解去叔丁氧甲酰基得到噻唑-5-甲氧甲酰缬氨酰氨基醇14，化合物14在三光气(BTC)作用下与异丙基噻唑甲胺10反应，得到最终产物利托那韦，该合成路线省去了缬氨酸的酯化保护羧基和水解去保护步骤，反应专一性强。反应中省去了两次使用氯甲酸酯，利于降低成本，提高原子利用率。 |
| 国际公布 |
