黄常山碱乙

4(3H)-Quinazolinone,3- [3-hydroxy-2-piperidinyl)-2-oxopropyl)-,(2S,trans)-

β-Dichroine

β-常山碱,退热碱

Febrivugine

301.34

有两种结晶形状:针状结晶(乙醇),熔点139～140°;熔点154～156°(氯仿)。 [α]25/D+6°(C=0.5,氯仿); [α]25/D+28°(C=0.5,乙醇)。易溶于甲醇-氯仿及水-乙醇,略微溶于水、乙醇、丙酮和氯仿。几乎不溶于乙醚、苯及石油醚。

    1.抗疟作用
感染鸡疟原虫的小鸡用黄常山碱进行治疗,并以奎宁作对照,每天2次,肌注,连给4d,每次剂量为黄常山碱乙0.4mg/kg,其作用弱于常山碱丙,对鸡疟的效价为奎宁的100倍。对鸭疟的效价为奎宁的100倍。经临床验证,以总剂量为6.5mg的黄常山碱乙对海南地区恶性疟、间日疟控制较快,对疟原虫有一定抑制作用。
2.对心血管系统的作用
黄常山碱乙给麻醉狗静脉注射,能降低血压,降压程度和持续时间与剂量有关,且使心脏收缩振幅减小,脾、肾容积增加;对离体兔心呈明显抑制作用。另外,由黄常山碱乙结构改造创制的常咯啉,6mg/kg加入0.9%氯化钠注射液10ml中,给狗舌静脉注射,可使血压降低,降低最多的达7.67～13.33kPa,且进入休克状态。以上结果表明,其降压作用是由于内脏血管扩张及心脏抑制所致。实验证明常咯啉具有明显的抗心律失常作用。377mg/kg给大鼠灌胃能预防乌头碱引起的心律紊乱; 52mg/kg给哇巴因中毒犬静脉注射亦有治疗作用,而且在等同毒性剂量条件下,效果优于奎尼丁。常咯啉给兔或犬静脉注射或静滴,均可提高电刺激所致的室颤阈;并可使心率先稍快,而后变慢,心电图P-R间期延长和QRS综合波增宽,血压缓慢下降,心功能略有减弱。常咯啉6mg/kg加入0.9%氯化钠注射液10ml中,给狗舌静脉注射能见狗心内希氏束电图A-H间期延长,此在注完药后即刻出现,并一直持续到30min;H-V间期平均有注药后3min出现明显延长。Iv常咯啉5mg/kg使SCL缩短,H-V、V间期延长。常咯啉连续或快速给药可引起麻醉狗心肌收缩力减弱和传导阻滞。若静滴速度低于每分钟1mg时,对心脏的副作用较轻;控制血浓度在8mg/ml范围内,虽心电传导有改变,但较为安全。
静脉注射常咯啉5mg/kg或灌胃100mg/kg明显减少大鼠因结扎冠脉引起的缺血性早期室性早搏,不发生室速或室颤。
常咯啉保护氯仿引起小鼠室颤的腹腔给药ED50为9.7mg/kg,与烟酰胺600mg/kg合用后的ED50为3.6mg/kg疗效提高1.7倍。常咯啉能有效地对抗北草乌头碱诱发大鼠心律失常,和烟酰胺合用后的效力提高69%。麻醉兔静注烟酰胺400mg/kg,提高电致颤阈值02±0.2mA。静注常咯啉5mg/kg组提高2.4±0.8mA,赏咯啉加烟酰胺合用组提高到4.1±0.7mA,较常咯啉提高71%。
常咯啉50μM使分离的耐Ca2+性成年豚鼠心室肌单细胞的APA、APD50、APD90和Vmax明显减小,ERP延长,差异均显著,RP无改良。常咯啉对Vmax的作用有使用和频率依赖性。提示常咯啉仅作用于开放或失活态的Na+通道,而对静息态的Na+通道则无明显的作用。常咯啉对Vmax作用的起效速率为0.036±0.004AP\-1。
运用标准玻璃微电极、微机实时分析技术及特异性离子阻断剂研究常咯啉对豚鼠心室乳头肌的作用。常咯啉对动作电位的最大呼吸流量呈现浓度依赖、频率依赖和使用依赖性阻断作用。用钾离子阻断剂CaCl15μM后,不再缩短动作电位时程(APD),用高钾使细胞部分除极后、常咯啉使动作电位的最大呼吸流量下降,APD延长、ERP相对延长。部分除极标本用钙离子阻断剂维拉帕米3μg/ml后,常咯啉不再延长APD,可见常咯啉不仅阻钠内流,且可能有促钾外流和促钙内流的作用。
对室上性心动过速者进行常咯啉急性电药理试验。以常咯啉0.6%～0.8%mg/kg, 首剂40mg,稀释后缓慢静滴(大于5min),随后以常咯淋1,5～3.5mg/min速度持续静滴。10min后重复测定电生理参数,给药20min,采血测定常咯啉血药浓度。结果表明常咯啉不能完全有效地对抗房室旁道引起的心动过速。但可使心动过速时R-R周期延长。部分患者用药后CMT可自行终止或用超速抑制较易终止。利用程控刺激常咯啉可使房室旁道的前向和逆向ERP延长,但房室结前向ERP和心动过速时房室结传导时间均缩短。
采用微电极细胞内记录和电子计算机实用采样技术,观察了常咯啉对豚鼠右心室乳头状肌动作电位零相最大除极速率(Vmax)的影响,结果表明,常咯啉对Vmax的阻滞作用表现为频率和电压依赖性;当常咯啉40μM,刺激频率为2Hz,RDB为50%时,启动速率为0.156±0.025AP\-1,当常咯啉为40μM时,恢复速率为4.7±0.9s。
观察常咯啉对犬心浦肯野纤维动作电位的影响,发现常咯啉浓度低于5μg/ml,作用30min,对动作电位无明显影响。20μg/ml作用明显,可使动作电位时限和有效不应期延长。以60或120次/min电刺激维持心肌细胞节律、动作电位O相的Vmax和振幅减少,3相复极化时间延长,有效不应期亦延长。常咯啉使4相舒张期去极化速率和自发性节律减慢,由44±7次/min减为30±5次/min,并可消除电刺激引起期外收缩,因而可消除自律性增高引起的各种自律性心律失常。其延长APD50、APD90和有效不应期的作用和普鲁卡因胺对犬心浦肯野纤维的作用相似。
常咯啉的累加浓度3、6和12μg/ml,使猫心乳头状肌收缩振幅分别降低21±10%、38±11%和51±11%,产生依剂量性负性肌力作用。抑制收缩幅度50%的剂量为11μg/ ml常咯啉的累加浓度至6μg/ml,可使乳头状肌电刺激强度一时间曲线轻度上移。可见常咯啉可使乳头状肌的兴奋性下降。烟酰胺和高Ca2+可增强常咯淋降低兴奋性的作用。
已知心肌细胞膜微粒体脂质(CMML)能易化钙离子从水到脂相的转运。研究了常咯啉对这种易化钙转运过程的影响,结果表明常咯啉在30μg/ml时,光镜下细胞形态无改变而超微结构已有轻微损害,结果表明,常咯啉在临床上应用达到有效血药浓度时,对心肌细胞无毒性作用。
3.抗阿米巴原虫作用
黄常山碱乙在体外对溶组织阿米巴原虫有抑制作用,效力较盐酸依米丁强1倍。对大鼠肠阿米巴原虫,黄常山碱乙口服的最小有效时为每日1.0mg/kg,连用6d,效力大于依米丁,治疗指数也比依米丁大1倍。
4.对子宫及肠管平滑肌的作用
黄常山碱乙对离体豚鼠小肠低浓度时抑制,高浓度时多表现兴奋,或先抑制后兴奋。对离体兔小肠能引起运动抑制,而对在位犬小肠则有时兴奋,有时抑制。对麻醉犬有位子宫、孕娠兔及大鼠的离体子宫均有兴奋作用,对未孕子宫不肯定,对猴的收缩子宫作用与等剂量的奎宁相似。
5.抗肿瘤作用
黄常山碱乙对艾氏腹水癌细胞有明显毒性作用,其抑瘤率为50%～100%,对多种实验性肿瘤有一定疗效,其抑瘤率:小鼠艾氏腹水瘤实体型45%;小鼠肉瘤-180为45%; 小鼠黑色素瘤为75%;大鼠腹水肝瘤为55%;大鼠肉瘤-45为30%;小鼠瓦克癌为45%。
6.催吐作用
黄常山碱乙给鸽静脉注射,可引起呕吐。狗和猫出现呕吐反应的剂量分别为0.04和0.15mg/kg。氯丙嗪只能抑制黄常山碱乙阈剂量的呕吐,而不能对抗较大剂量的催吐作用。切除实验狗两侧迷走神经后,呕吐大为减弱;切除胃肠道迷走神经与交感神经则能完全阻断。因此认为,黄常山碱乙的催吐作用原理,主要是通过刺激胃肠道迷走神经和交感神经末梢反射性地引起呕吐,而与延脑催吐化学感受区(CTZ)有关。
7.体内过程
大鼠实验证明,黄常山碱乙在胃肠道易于吸收。静脉注射后血浓度迅速降低。体内分布以肾脏最多,心、肾、肌肉、脂肪及脾脏次之,血中含量很少。黄常山碱乙进入体内后,约16%以原形由尿排出,粪便中只有极少量,胆汁中几乎没有。常咯啉口服,血药高峰为1.5～4h;肌注吸收更快且完全,高峰在5min以内。常咯啉肌注后2d内的排泄率:大鼠粪为12.O%,尿29,7%;兔尿为22.1%。小鼠静滴常咯啉后,体内分布以胃肠道及肝脏最多,脑、心、脾较少,肺、肾属中等。血浆蛋白结合率约为28%。

小鼠口服黄常山碱乙的LD50为6.57mg/kg,黄常山碱乙的毒性比奎宁约大150倍。其每日各以0.75mg/kg、0.25mg/kg、0.075mg/kg,给小鼠连续灌胃14d,对小鼠的生长都有抑制。在上述急性或亚试验中,小鼠口服常山碱后可引起腹泻,甚至便血,剖检发现胃肠粘膜充血或出血,肝、肾呈黄色。黄常山碱乙静注有引起鸽呕吐的作用。

用于疟疾、心律失常。

黄常山碱乙主要不良反应为恶心、呕吐。

解热,抗疟,兴奋子宫,降血压,抗阿米巴原虫,催吐

虎耳草科植物黄常山 Dichroa febrifuga Lour 根。

1.《植物药有效成分手册》人民卫生出版社1986 2.《中药有效成分药理与应用》

C16H19N3O3