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关于糖尿病认知功能障碍，现在学术界公认的观点是：其与脑老化及AD有密切关系。在病理方面，AD有以下两大特征：大脑皮层及海马区的β淀粉样蛋白（Amyloidβ,Aβ)在胞外积累并形成老年斑（senile plaque,SP)、脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle,NFT)。有研究发现上诉改变也存在于糖尿病小鼠脑中。对链脲佐菌素(streptozotocin.STZ)-糖尿病模型小鼠的研究表明，其海马神经元在分子水平存在Aβ表达过量；赵咏梅［10］等在糖尿病小鼠脑组织超磷酸化研究中发现，糖尿病小鼠脑内出现tau蛋白的过度磷酸化。IGF-I可以降低Aβ蛋白的神经毒性作用及抑制tau蛋白的过度磷酸化。实验发现，祛除了IGF-1基因的小鼠脑内Aβ水平增高，提示脑内Aβ的水平与IGF-1的水平密切相关；老年大鼠给予皮下缓慢注射IGF-I之后，脑实质中Aβ水平能降低到成年大鼠水平，而脑脊液中Aβ含量明显增加。进一步研究发现IGF-I对脑内Aβ清除的机制是增加脑脊液中Aβ与载体蛋白的结合，并将Aβ运输到脑外，从而降低脑实质内Aβ的含量。其作用途径是通过介导下游的PI3-K/蛋白激酶B(PKB)和有丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)信号途径。Hong［11］等和刑长虹［12］等均发现IGF-I可以抑制tau蛋白的过度磷酸化。其作用机制是IGF-I通过介导PIK-3/PKB、MAPK、Wnt信号系统，进而降低tau蛋白磷酸化的相应蛋白激酶糖原合成激酶（GSK-3β)的活性，从而抑制tau蛋白的过度磷酸化。
胰岛素样生长因子-I保护胆碱能神经细胞系统基底前脑的胆碱能细胞发出轴突广泛的投射到脑皮质和海马组织，这一投射被认为与学习、记忆和认知功能密切相关。胆碱能突触的异常和许多认知障碍疾病有关。AD的病理特征之一是基底前脑的胆碱能细胞出现严重变性，其溃变程度与认知功能成负相关。而有研究表明上述改变同样存在于糖尿病小鼠脑中。王宪玲［13］等研究发现，自发性2型糖尿病小鼠在发病后12周，皮质和海马中ChAT活性明显下降，胆碱能神经系统受损。近来研究发现IGF-I是一种能调节中枢神经系统乙酰胆碱合成和释放的调节因子。石广滨［14］等研究发现向痴呆大鼠侧脑室注射IGF-1后，其与对照组相比，脑内ChAT表达明显增多，且其行为学明显改善。
5 胰岛素样生长因子-I修复脑组织缺氧缺血损伤
慢性高血糖和晚期糖基化终末产物（AGEs)可损伤2型糖尿病患者脑血管内皮功能，导致脑动脉粥样硬化，使脑血流量减少。并且高血糖可加重缺血性脑损伤，而将血糖控制在正常底线水平可以减轻脑缺血造成的损伤。赵晋华［15］等发现，2型糖尿病患者存在不同程度的额、颞、顶叶血流灌注减低，并且额颞叶的血流灌注与记忆力、判断力、概括力、思维的灵活性有相关关系。由此可见糖尿病时，高血糖可以导致脑组织缺氧缺血损伤，进而引起认知功能障碍。IGF-I可以修复脑组织缺氧缺血造成的损伤。Gluckman［16］等发现，向缺血缺氧大鼠模型一侧脑室单次注入IGF-I后，神经元缺失可明显减少。同时许多研究表明脑缺氧缺血后脑组织IGF-I的表达明显增加，且IGF-I的表达与脑损伤呈正相关。这些都直接或间接提示脑缺血缺氧后IGF-I可以降低神经元损伤的严重程度，并阻止神经元进一步死亡。有研究揭示其机制是：IGF-I不仅可以通过降低血糖增加脑血流（CBF)，而且可以显著抑制脑缺血再灌注后神经元的调亡。
6 胰岛素样生长因子-I降低NO的神经毒性作用
NO被认为是糖尿病神经病变血管学说和代谢学说的桥梁。糖尿病长期代谢异常导致的微血管病变、能量代谢异常引起突触前神经元释放谷氨酸增加，从而过度激活N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA)受体，使受体调控的Ca2+通道病理性开放，造成细胞内Ca2+超载，进而可刺激Ca2+/CaM依赖性一氧化氮合酶（nNOS)活性增高。诱导性一氧化氮合酶（iNOS)在通常情况下并不表达，但糖尿病长期代谢异常所导致的脑组织缺血缺氧也可以诱导其生成。NO作为一种逆向信息传递物质参与LTP的产生和维持，从而形成学习记忆的神经基础和分子机制。Greet［17］研究发现糖尿病大鼠海马NOS活性及含量与学习及记忆能力呈负相关，而正常大鼠海马NOS活性及含量与学习及记忆能力呈正相关，说明适量NO是维持学习记忆功能所必需的，但过量的NO则会产生神经毒性作用，诱发神经元损伤，从而降低LTP。研究发现IGF-I能通过抑制NO诱导的毒性损伤发挥脑保护作用。Matsuzaki［18］等证明其作用机制是通过PI3-K/Art途径抑制NO诱导的细胞凋亡，并能调节NO诱导的Bcl-2和Bax的表达医.学.全.在.线www.med126.com。
7 胰岛素样生长因子-I抑制钙稳态破坏
糖尿病可以通过损害神经元Ca2+的稳态，使神经发生退行性改变，最终导致神经元功能障碍和细胞死亡，从而出现认知功能障碍。其机制是糖尿病既可导致G蛋白活性下降，从而使G蛋白对钙通道的调节作用减弱，又可导致Ca2+-Mg2+-ATP酶活性显著异常，从而使其对Ca2+浓度的调节发生异常。这两方面异常可导致Ca2+稳态的破坏。Ca2+稳态的破坏可以通过自由基的释放形成线粒体通透性转运（MPT)孔，从而使线粒体底物蛋白如细胞色素C和凋亡诱导因子（AIF)进入细胞液，激活caspases，导致细胞死亡。近年来很多研究发现IGF-I可以通过抑制钙稳态的破坏从而促进神经元存活。其作用机制目前存在争议，有学者认为是通过增强L型钙离子通道而促进神经元存活［19,20］，有学者认为是通过增强N型和P/Q钙离子通道来维持神经细胞功能的［21］，也有作者认为IGF-I是通过直接调节钙结合蛋白来稳定钙通道和防止细胞内钙超载从而发挥神经保护作用的。尽管大家阐述的机制不同，但IGF-I可以抑制钙离子稳态的破坏从而维持细胞的存活作用是肯定。
8 胰岛素样生长因子-I改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症
多项糖尿病认知功能障碍流行病学研究显示，胰岛素抵抗及高胰岛素血症与糖尿病认知功能障碍呈正相关。人群研究发现，具有胰岛素抵抗的慢性高胰岛素血症患者，以及空腹及餐后血胰岛素水平增高的正常人，其认知功能减退甚至痴呆发生的危险性均显著增高［22］。其作用机制尚不明确，有研究揭示可能是胰岛素抵抗时，通过胰岛素信号转导途径和胰岛素降解酶（胰岛素降解的底物是胰岛素和Aβ，胰岛素作为Aβ的竞争性结合底物，可抑制Aβ的降解，从而加重中枢神经细胞Aβ沉积)的作用，引起某些神经退行性病变，从而影响中枢神经功能。目前有许多研究集中在IGF-I与胰岛素敏感性的关系上。研究发现，IGF-I独立的与胰岛素敏感性相关，当IGF-I浓度低时，胰岛素敏感性下降，产生胰岛素抵抗［23］，但其机制尚不明确。反之，用重组人IGF-I治疗胰岛素敏感性下降的老鼠，其胰岛素敏感性恢复［24］。因此IGF-I可能通过提高胰岛素敏感性来改善认知功能障碍。
