第五章 职业性苯中毒
一、理化特性
苯（benzene)在常温下为带特殊芳香味的无色液体，分子量78，沸点80.1℃，极易挥发，蒸气比重为2.77。燃点为562.22℃，爆炸极限为1.4%～8%。易着火。微溶于水，易与乙醇、氯仿、乙醚、汽油、丙酮、二硫化碳等有机溶剂互溶。
二、接触机会
苯在工农业生产中被广泛使用：①作为有机化学合成中常用的原料，如制造苯乙烯、苯酚、药物、农药，合成橡胶、塑料、洗涤剂、染料，炸药等；②作为溶剂、萃取剂和稀释剂，用于生药的浸渍、提取、重结晶，以及油墨、树脂、人造革、粘胶和油漆等制造；③苯的制造，如焦炉气、煤焦油的分馏、石油的裂化重整与乙炔合成苯；④用作燃料，如工业汽油中苯的含量可高达10%以上。
三、毒理
1．吸收、分布：苯在生产环境中以蒸气形式由呼吸道进入人体，经皮肤吸收量很少，虽经消化道吸收完全，但实际意义不大。苯进入体内后，主要分布在含类脂质较多的组织和器官中。一次大量吸入高浓度的苯，大脑、肾上腺与血液中的含量最高；中等量或少量长期吸入时，骨髓、脂肪和脑组织中含量较多。
2、代谢：进入体内的苯，约有50%以原形由呼吸道排出，约10%以原形贮存于体内各组织，40%左右在肝脏代谢，近年研究认为骨髓也参与苯的代谢。肝微粒体上的细胞色素P450（CYP)至少有6种同工酶，其中2E1和2B2与苯代谢有关。在CYP的作用下苯被氧化成环氧化苯，然后进一步羟化形成氢醌或邻苯二酚，或在谷胱甘肽S-转移酶的催化下与谷胱甘肽结合，形成巯基尿酸前体（Pre mercapturicacid)，或与鸟嘌呤的第7位氮原子结合，失去一个水分子而发生苯环的芳构化；随后DNA分子发生脱嘌呤反应，生成N7-苯基鸟嘌呤（N7-PG)。苯形成酚的另一条途径是，CYP作为还原型辅酶Ⅱ（NADPH)的氧化酶，产生H2O2，由此形成羟基自由基（˙OH)，后者将苯羟基化为酚。苯中间代谢产物邻苯二酚、二氢二醇苯和Benzeneoxepin可能进一步转化成粘糠酸，见图-1。
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图-1 苯在体内的生物转化过程
上述任何一种酚类代谢物都可与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合随尿排出。尿中还含有两种开环的苯代谢产物，即反-反式粘糠酸和6-羟基-t,t-2，4-己二烯酸；巯基尿酸如苯巯基尿酸（S-phenylmercapturic acid, S-PMA)、2,5-二羟基苯巯基尿酸；DNA加合物如N7-PG。
3、毒作用机制：苯代谢产物被转运到骨髓或其他器官，可能表现为骨髓毒性和致白血病作用。迄今，苯的毒作用机制仍未完全阐明，目前认为主要涉及：①干扰细胞因子对骨髓造血干细胞的生长和分化的调节作用。骨髓基质是造血的微环境，在调节正常造血功能上起关键作用。苯代谢物以骨髓为靶部位，降低造血正调控因子白介素IL-1和IL-2的水平；活化骨髓成熟白细胞，产生高水平的造血负调控因子肿瘤坏死因子（TNF-)；②氢醌与纺锤体纤维蛋白共价结合，抑制细胞增殖；③DNA损伤，其机制有二，一是苯的活性代谢物与DNA共价结合形成加合物；二是代谢产物氧化产生的活性氧对DNA造成氧化性损伤。通过上述两种机制诱发突变或染色体的损伤，引起再生障碍性贫血或因骨髓增生不良，最终导致急性髓性白血病；④癌基因的激活。肿瘤的发生往往并非单一癌基因的激活，通常是两种或两种以上癌基因突变的协同作用。苯致急性髓性白血病可能与ras、c-fos、c-myc等癌基因的激活有关。
此外，慢性接触苯的健康危害程度还与个体的遗传易感性如毒物代谢酶基因多态、DNA修复基因多态等有关。
四、毒作用表现
1．急性中毒：急性苯中毒是由于短时间吸入大量苯蒸气引起。主要表现为中枢神经系统的麻醉作用。轻者出现兴奋、欣快感、步态不稳，以及头晕、头痛、恶心、呕吐、轻度意识模糊等。重者神志模糊加重，由浅昏迷进入深昏迷状态或出现抽搐。严重者导致呼吸、心跳停止。实验室检查可发现尿酚和血苯增高。
2．慢性中毒：长期接触低浓度苯可引起慢性中毒，其主要临床表现如下：
（1)神经系统：多数患者表现为头痛、头昏、失眠、记忆力减退等类神经征，有的伴有自主神经系统功能紊乱，如心动过速或过缓，皮肤划痕反应阳性，个别病例有肢端麻木和痛觉减退表现。
（2)造血系统：慢性苯中毒主要损害造血系统。有近5%的轻度中毒者无自觉症状，但血象检查发现异常。重度中毒者常因感染而发热，齿龈、鼻腔、黏膜与皮下常见出血，眼底检查可见视网膜出血。最早和最常见的血象异常表现是持续性白细胞计数减少，主要是中性粒细胞减少，白细胞分类中淋巴细胞相对值可增加到40%左右。血液涂片可见白细胞有较多的毒性颗粒、空泡、破碎细胞等。电镜检查可见血小板形态异常。中度中毒者可见红细胞计数偏低或减少；重度中毒者红细胞计数、血红蛋白、白细胞（主要是中性粒细胞)、血小板、网织细胞都明显减少，淋巴细胞百分比相对增高。
慢性苯中毒的骨髓象主要表现为：①不同程度的生成降低，前期细胞明显减少；轻者限于粒细胞系列，较重者涉及巨核细胞，重者三个系列都减低，骨髓有核细胞计数明显减少，呈再生障碍性贫血表现；②形态异常，粒细胞见到毒性颗粒、空泡、核质疏松、核浆发育不平衡，中性粒细胞分叶过多、破碎细胞较多等；红细胞有嗜碱性颗粒、嗜碱红细胞、核浆疏松、核浆发育不平衡等；巨核细胞减少或消失，成堆血小板稀少；③分叶中性粒细胞由正常的10%增加到20%～30%，结合外周血液中性粒细胞减少，表明骨的释放功能障碍。此外，约有1医学全.在线www.med126.com5%的中毒患者，一次骨髓检查呈不同程度的局灶性增生活跃。
苯可引起各种类型的白血病，苯与急性髓性白血病密切相关。国际癌症研究中心（IARC)已确认苯为人类致癌物。
（3)其他：经常接触苯，皮肤可脱脂，变干燥、脱屑以至皲裂，有的出现过敏性湿疹、脱脂性皮炎。苯还可损害生殖系统，苯接触女工月经血量增多、经期延长，自然流产胎儿畸形率增高；苯对免疫系统也有影响，接苯工人血IgG、IgA明显降低，而IgM增高。此外，职业性苯接触工人染色体畸变率可明显增高。
五、诊断：急性苯中毒的诊断是根据短期内吸入大量高浓度苯蒸气，临床表现有意识障碍，并排除其他疾病引起的中枢神经功能改变，方可诊断急性苯中毒；又按意识障碍程度，分为轻度和重度二级。
慢性苯中毒的诊断是根据较长时期密切接触苯的职业史，临床表现主要有造血抑制，亦可有增生异常，参考作业环境调查及现场空气中苯浓度测定资料，进行综合分析，并排除其他原因引起的血象改变，方可诊断为慢性苯中毒；慢性苯中毒又按血细胞受累及的系列和程度，以及有无恶变分为轻、中、重三级。国家诊断标准为（GBZ68-2002)。
1．观察对象：苯作业人员的血液检验发现有以下改变之一，在3个月内每1～2周复查一次仍无好转，且不能找到其他原因者，可列为观察对象：a)白细胞计数波动于4×109～4.5×109/L（4000～4500/mm3)；b)血小板计数波动于60×109～80×109/L（6～8万/mm3)；c)红细胞计数男性低于4×1012/L（400万/mm3)，女性低于3.5×1012/L（350万/mm3)；血红蛋白定量男性低于120g/L（12g/dL)，女性低于110g/L（11g/dL)；d)周围血细胞计数增高、出现幼稚或形态不正常的血细胞。
2．急性中毒
（1)急性轻度中毒：短期内吸入高浓度苯蒸气后出现头晕、头痛、恶心、呕吐、兴奋、步态蹒跚等酒醉样状态，可伴有黏膜刺激症状。呼气苯、血苯、尿酚测定值增高可作为苯接触指标。
（2)急性重度中毒： 吸入高浓度苯蒸气后出现烦躁不安、意识模糊、昏迷、抽搐、血压下降，甚至呼吸和循环衰竭。呼气苯、血苯、尿酚测定值增高，可作为苯接触指标。
3．慢性中毒
（1)慢性轻度中毒：在3个月内每1～2周复查一次，如白细胞计数持续或基本低于4×109/L（4000/mm3)或中性粒细胞低于2×109/L（2000/mm3)。常有头晕、头痛、乏力、失眠、记忆力减退等症状。
（2)慢性中度中毒：多有慢性轻度中毒症状，并有易感染和（或)出血倾向。符合下列之一者：①白细胞计数低于4×109/L（4000/mm3)或中性粒细胞低于2×109/L（2000/mm3)，伴血小板计数低于60×109/L（6万/mm3)；②白细胞计数低于3×109/L（3000/mm3)或中性粒细胞低于1.5×109/L（1500/mm3)。
（3)慢性重度中毒： 出现下列之一者：①全血细胞减少症；②再生障碍性贫血；③骨髓增生异常综合征；④白血病。
六、处理原则
1．急性中毒：应迅速将中毒患者移至空气新鲜处，立即脱去被苯污染的衣服，用肥皂水清洗被污染的皮肤，注意保暖。急性期应卧床休息。急救原则与内科相同，可用葡萄糖醛酸，忌用肾上腺素。病情恢复后，轻度中毒一般休息3～7天即可工作。重度中毒的休息时间，应按病情恢复程度而定。
2．慢性中毒：无特效解毒药，治疗根据造血系统损害所致血液疾病对症处理。可用有助于造血功能恢复的药物，并给予对症治疗。再生障碍性贫血或白血病的治疗原则同内科。工人一经确定诊断，即应调离接触苯及其他有毒物质的工作。在患病期间应按病情分别安排工作或休息。轻度中毒一般可从事轻工作，或半日工作；中度中毒根据病情，适当安排休息；重度中毒全休。
观察对象：根据职业禁忌证，应调离苯作业岗位。
七、预防：由于苯是肯定的人类致癌物，发达国家在苯的应用方面均予以严格管理，以做到原始级预防。制造苯和苯用作化学合成原料均控制在大型企业，避免苯外流到中小企业，以限制作为溶剂和稀释剂的使用，如日本限制苯作为溶剂的用量为2%。近年，我国对苯的危害已高度重视，已逐步采取措施进行原始级预防，此外，还应加强：
1．生产工艺改革和通风排毒：生产过程密闭化、自动化和程序化；安装有充分效果的局部抽风排毒设备，定期维修，使空气中苯的浓度保持低于国家卫生标准（6 mg/m3，TWA；10 mg/m3，PC-STEL)。
2．以无毒或低毒的物质取代苯：如在油漆及制鞋工业中，以汽油、二乙醇缩甲醛、环己烷、甲苯、二甲苯等作为稀薄剂或粘胶剂；以乙醇等作为有机溶剂或萃取剂。
3．卫生保健措施：对苯作业现场进行定期劳动卫生学调查，监测空气中苯的浓度。作业工人应加强个人防护，如戴防苯口罩或使用送风式面罩。进行周密的就业前和定期体检。女工怀孕期及哺乳期必须调离苯作业，以免对胎儿产生不良影响。
