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医学免疫学-电子教材:第十七章

医学免疫学:电子教材 第十七章:第十七章 免 疫 调 节概述------ 1、免疫调节:是机体本身对免疫应答过程做出的生理性反馈。在免疫应答过程中,各种免疫细胞和分子相互促进和制约,构成正付作用的网络结构,在基因控制下,实现免疫系统对抗原的识别和应答。如:病原入侵,将导致机体发生快速、强烈的反应,以清除病原异物,但机体的稳定状态因此发生了偏离,免疫调节的作用是使机体的内环境尽快恢复稳定。2、免疫调节的类型:内调节: 免疫系统内部

第十七章   免 疫 调 节

概述------  

1、免疫调节:是机体本身对免疫应答过程做出的生理性反馈。在免疫应答过程中,各种免疫细胞和分子相互促进和制约,构成正付作用的网络结构,在基因控制下,实现免疫系统对抗原的识别和应答。

如:病原入侵,将导致机体发生快速、强烈的反应,以清除病原异物,但机体的稳定状态因此发生了偏离,免疫调节的作用是使机体的内环境尽快恢复稳定。

2、免疫调节的类型:

内调节: 免疫系统内部各免疫因素之间的相互作用。

外调节医学全.在线www.med126.com: 免疫系统以外的诸因素的调节,包括神经、内分泌和环境的调节。

3、调节机制:

分子水平  细胞水平 整体水平(简要介绍的内容)

第一节  分子水平的免疫调节

一、各种免疫细胞的抑制性受体

1、T细胞表面的CTLA-4和PD-4

CTLA-4的配体:CD80/86(B-7)

CD28为激活性受体,胞浆区有ITAM结构

CTLA-4为抑制性受体,胞浆区有ITIM结构,CTLA-4表达于T细胞活化24小时后,但与CD80/86的亲和力比CD28强100倍。

PD-4的配体为B7家族的另一个成员B7-H1

2、B细胞表面的FcrRII-B

配体:IgG Fc段,其活化需与BCR交联。

激活成分:抗BCR抗体,或抗原抗体复合物。(图辅助)

激活的时相上较滞后(解释与CTLA-4作用滞后在机制上的区别),FcrR II-B受体的胞浆段有ITIM基序,可引发抑制性信号,终止B细胞的分化和分泌抗体。

3、杀伤细胞表面的KIR和KLR

KIR的配体:配体为HLA-I类抗原分子, 非经典HLA-G分子

KLR的配体:配体为HLA-I、HLA-E及其提呈的肽段

KIR、KLR的胞浆段均有ITIM(复习NK章节的相关知识)

意义:对自身抗原、胎盘组织的无杀伤性

强调及总结:

1)各种免疫细胞上均有众多的激活受体和抑制受体(下表)

2)抑制性受体激活的时相总是位于激活受体之后,因为抑制性受体发挥作用依赖激活性受体,它需和激活性受体同时被配体分子交联激活。原因:ITIM基序的活化,依赖于氨酸激酶为其提供磷酸根。

3) 激活受体的胞浆段有ITAM结构,抑制性受体的胞浆段有ITIM结构。他们被激活后可分别招募胞浆中的PTK、PTP,由此导致信号的传导或切断。

免疫细胞的激活性受体及抑制性受体

免疫细胞 激活性受体   抑制性受体

B细胞   BCR FcrII-B,CD22,CD72

T细胞   TCR、CD28    CTLA-4、PD-1、KIR

NK细胞  NCR、CD16 KIR、CD94/NKG2A

肥大细胞  Fc γRI FcγRII-B、gp49B1

γδ T细胞   Vr9V2TCR CD94/NKG2A

二、PTK参与的激活信号转导和PTP的负反馈调节

1、概念――

磷酸化:即蛋白肽链上的某些氨基酸从ATP上得到磷酸根。促磷酸化的酶为蛋白激酶。

去磷酸化:把磷酸化的氨基酸分子上的磷酸根去 除。去磷酸化的酶为磷酸酶。

蛋白分子中发生磷酸化的氨基酸主要有两类: 酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸。

PTK为蛋白酪氨酸激酶。PTP为蛋白酪氨酸磷酸酶。

2、在信号转导中PTK、PTP的作用:

   PTK和PTP在免疫细胞激活信号的正负调节中发挥重要作用。

   PTK是激活酶,处于信号转导的上游阶段。与免疫细胞受体启动和信号转导有关。

   PTP可使磷酸化的激酶或信号分子脱磷酸化,传递抑制信号。

3、PTK、PTP发挥作用的方式:

   大量的PTK和PTP游离在胞浆中,PTK和PTP要在各种底物上发挥作用,必须被先招募到胞膜内侧并靠近受体跨膜分子的胞内段。

  以上过程的完成需借助两种结构:

1)受体分子胞内段上的一段序列特定的氨基酸基序。如激活受体上的ITAM和抑制受体上的ITIM。

2)被招募的酶或信号分子(即PTK 或PTP)上的SH2结构域。

三、ITAM和ITIM()www.med126.com/zhicheng/

均为一段特定的氨基酸序列:

ITAM的序列YxxL/V,Y(酪氨酸)被磷酸化后,可被带有SH2结构域的其他PTK或信号分子所识别,使他们处于可以被激活状态,启动后续的信号转导级联反应。

ITIM的序列:I/VxYxxL/V,Y(酪氨酸)被磷酸化后,可被带有SH2结构域的其他PTP所识别,PTP被招募并活化,截断PTK参与的激活通路。

 

第二节  细胞水平的免疫调节

一、发挥调节作用的T细胞

1、自然调节T细胞:胸腺中天然存在的调节T细胞,占外周血CD4+

细胞的5%-10%。 表型:CD4+CD25+foxp3+(解释为原来的Ts细胞)

作用:阻遏针对自身抗原的CD4+CD25- T细胞的增殖和活性。

2、适应性调节T细胞:在外周由抗原诱导产生。Th1和Th2互为抑制细胞,还有Th3细胞,它们发挥抑制作用由细胞因子介导:  Th1:IL-2、IFN-γ、TNF-α;

Th2:IL-4、IL-10

Th3:TGF- 

3.Th1和Th2类性逆转及其临床意义

1)麻风杆菌能诱导Th1的患者病情易控制,预后较好,因Th1产生的IFN,可促使巨噬细胞活性增强,杀伤寄居其中的麻风杆菌;若诱导Th2,则预后较差,因其产生的IL-4可阻止巨噬细胞的活化。

2)母体对胎儿的非己抗原产生的免疫应答以Th2为主,则母体会产生封闭抗体,保护胎儿;,若以Th1为主,则产生排斥,造成流产

3)I型变态反应以IgE引发,可用IFN治疗。

二、独特型网络及其免疫调节(难点,解释,记概念)

 

1、独特型:独特型(idiotype)是指TCR、BCR或Ig的V区具有

的独特的氨基酸顺序和空间构型(辅以复习同种型、同种异型的概念)。独特型主要存在于抗原受体或抗体的可变区CDR部位,但也有一部分位于CDR周围的非抗原结合区(支架区)。

2、抗独特型抗体:大量的Ig(Ab1)可诱导机体产生抗抗体(Ab2),Ab2可以诱导产生Ab3……。针对独特型的抗体为抗独特型抗体。抗独特型抗体有两种:针对支架部分的称α型,针对抗原结合部位的抗独特型抗体称β型。

3.独特型网络和抗原内影像

1)独特型网络:Ab1可诱导Ab2产生, Ab2可诱导Ab3产生,它们之间相互结合,构成了网络结构。实质上,独特型网络发生在细胞水平,涉及BCR、TCR,体内的淋巴细胞通过独特型和抗独特型BCR、TCR的相互识别,形成相互调节、制约的网络结构。

2)抗原内影像:抗独特型抗体β型是针对Ab抗原结合部位的(都是CDR区),因此它的结构与Ab针对的抗原决定簇相似,故能与抗原竞争结合Ab。这种β型的抗独特型抗体被称为体内的抗原内影像。

3)利用网络原理诱导免疫抑制:人为地向体内输入Ab1,即可诱导出抗独特型Ab2(α型),Ab2作用于Ab1可以减弱或去除体内原有的Ab1对相应抗原的特异性应答,从而起到免疫抑制效果。(而β型与CDR的结合类似于抗原-抗体的结合,可以激活上一级细胞)

三、凋亡对免疫应答的负反馈调节

已激活的T细胞,发挥效应后可以自行发生凋亡,这一现象为激活诱导的细胞死亡(activation-induced cell death,AICD)。AICD主要由Fas和FasL介导。Fas胞浆端带有DD,胞浆内有Fas相关蛋白蛋白FADD, FADD 可激活Caspase,诱导Caspase级联反应,导致细胞凋亡。

辅以图,并解释“自杀”、“他杀”)

 

第三节整体和群体水平的免疫调节

 一、神经--内分泌--免疫网络的调节

1、免疫系统的神经支配:免疫器官都有神经支配,其来源主要为交感神经链和大血管的交感神经丛、副交感神经。神经纤维是经血管进入免疫器官的。

2、免疫细胞上的神经递质受体和激素受体

   神经递质受体:包括肾上腺素能受体、多巴胺受体、胆碱能受  体、5-羟色胺受体等。

   激素受体:胰岛素生长激素雌激素、睾丸素、糖皮质激素、 内啡肽、脑啡肽等。

3、免疫系统对神经、内分泌系统的调节

   免疫系统识别抗原,通过免疫应答产生的各种生物活性分子,可以向神经、内分泌系统传递信息;神经、内分泌系统感受这些信息后,通过释放递质和分泌激素,反相作用于免疫系统,引起各种免疫功能的改变。免疫系统作用于神经、内分泌系统的活性介质主要是细胞因子,如IL-1、2、6,TNF-α和IFN等。

二、群体水平的免疫调节

1、MHC多态性和群体水平的免疫调节: 

2、群体水平的免疫调节增强种群的应变能力

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