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核医学-电子教材

核医学:电子教材:教育部面向21世纪课程规划教材供五年制医学、儿科、预防医学专业使用核医 学主编 张永学副主编 匡安仁 陈绍亮科学出版社教育部面向21世纪课程规划教材核 医 学主 编 张永学副主编 匡安仁 陈绍亮编委(以姓氏笔画为序)王荣福 北京大学第一医院左书耀 青岛大学医学院附属医院龙洪清 咸宁医学院匡安仁 四川大学华西医院安 锐 华中科技大学同济医学院协和医院何建军 中南大学湘雅二医院吴 华 华中科技大学同济

 

 

教育部面向21世纪课程规划教材

 

 

 

 

供五年制医学、儿科、预防医学专业使用

 

 

核 医  学

 

主 编  张永学

副主编  匡安仁

  陈绍亮

 

 

 

 

 

 

科学出版社

 

教育部面向21世纪课程规划教材

 

   

 

    张永学

副主编  匡安仁

  陈绍亮

编委(以姓氏笔画为序)


王荣福  北京大学第一医院

左书耀  青岛大学医学院附属医院

龙洪清  咸宁医学院

匡安仁  四川大学华西医院

安  锐  华中科技大学同济医学院协和医院

何建军  中南大学湘雅二医院

吴  华  华中科技大学同济医学院同济医院

张永学  华中科技大学同济医学院协和医院

李亚明  中国医科大学第一临床学院

李前伟  第三军医大学西南医院

李思进  山西医科大学第一医院

李  艳  郧阳医学院附属太和医院

杨  军  江汉大学医学院附属医院

陈绍亮  复旦大学附属中山医院

陈  跃  泸州医学院附属医院

陈辉霖  武汉大学人民医院

唐培兰  贵阳医学院附属医院

高再荣  华中科技大学同济医学院协和医院

游金辉  川北医学院附属医院

蒋宁一  中山大学附属孙逸仙医院

覃伟武  广西医科大学第一附属医院

粱昌华  中南大学湘雅医院


主编助理:高再荣

 

科学出版社

 

前  言

 

面向21世纪课程教材《核医学》是经教育部批准,在科学出版社、华中科技大学及有关参编院校领导和专家的共同努力下,为适应新世纪高等医学教育和人才培育的需要,编写的本科生必修课核医学教材。本教材是在总结过去多年的核医学教学经验、改革教学内容与教学方法的基础上编写的,因此,其教材内容与体系力求反映当前核医学发展的现状和近年来核医学的学术成就,精简和删除一些应用较少的陈旧内容,使重点更突出、实用性更强。在编写过程中,注重核医学与临床的联系,培养学生在临床实践中如何正确应用和认识核医学的技术与方法,解决临床医学中的实际问题,而不是掌握核医学技术本身。在内容选择上,更加注重基本原理与临床意义,力求做到基本原理讲够、重要方法不漏、临床应用讲透的原则。

全书分为23章,第一至六章主要介绍核医学的基础知识和基本技术,包括核医学物理基础、核医学仪器、放射性药物、放射性核素示踪与显像技术、体外分析技术及分子核医学概论;第七至十六章主要介绍各系统的核医学显像与功能诊断,包括神经、内分泌、心血管、胃肠道、肝胆与脾脏、呼吸、骨与关节、造血与淋巴、泌尿与生殖、肿瘤与炎症等系统核医学;第十七至第二十二章,主要介绍核医学的治疗技术和方法,包括放射性核素治疗的生物学基础及进展、内分泌疾病的治疗以及转移性骨肿瘤、血液疾病治疗、介入与其它治疗等;最后一章简要介绍了核医学相关的放射卫生防护知识。

本教材与过去的核医学本科生教材不同之处,在于除了尽可能反映当今核医学发展的前沿领域外,更加注重核医学技术在临床上的应用以及放射性核素治疗,过去的教材核素治疗仅一个章,与诊断形成了鲜明的对比,而在本教材中,核素治疗占了6章,以充分体现了核素治疗在新世纪核医学中的重要作用和地位。

 本教材参编人员均是长期从事核医学临床与教学工作的中青年教师,多数编委具有博士、硕士学位或博、硕士研究生导师,他们来自全国18所综合大学或医科院校,其中也包含了7所教育部重点综合大学,不仅具有较丰富的教学经验,也代表了不同类型的学校和我国不同的地区。许多编委曾参加了全国研究生规划教材和临床医学七年制规划教材《核医学》的编写工作,因此,能很好地针对本科生教学的特点和要求,把握编写的内容和深度。同时该教材也可作为核医学专业人员及临床医师的参考书。

由于核医学所包含的内容十分广泛,受教学时数的限制,其内容选择上不可能很完善,一些较新的领域如分子核医学等,只能作简要介绍;而且核医学是一门新兴的学科,其学科发展十分迅速,新的技术和方法不断涌现,有待今后不断修订。由于主编水平所限,加上时间较仓促,编写中难免存在缺点和错误,诚望广大师生在使用中提出宝贵意见,以便再版时修订。

 

张永学

二零零二年三月

 

 

 

绪 

第一章  核医学物理基础

第一节 原子结构

第二节 放射性核衰变

第三节  射线与物质的相互作用

第二章  核医学常用仪器

第一节 脏器显像仪器

第二节  功能测定仪器

第三节 放射性计数测量仪器

第三章  放射性药物

第一节 基本概念

第二节  放射性核素的来源

第三节 放射性药物的制备与质量要求

第四节  诊断用放射性药物

第五节 治疗用放射性药物

第四章  放射性核素示踪技术与脏器显像

第一节 放射性核素示踪原理与特点

第二节 放射性核素显像技术

第五章  体外分析技术

第一节 体外放射分析

第二节  非放射标记免疫分析

第三节 体外分析技术的临床应用

第六章  分子核医学概论

第七章  神经系统

第一节  脑血流灌注显像

第二节 脑代谢显像

第三节 神经递质和受体显像

第四节 脑脊液间隙显像

第五节 血脑屏障功能

第八章   内分泌系统

第一节 甲状腺

第二节  甲状旁腺、肾上腺显像

第九章  心血管系统

第一节 心肌灌注显像

第二节  心脏功能测定

第三节  心脏负荷试验

第四节  心肌细胞活性测定

第五节 急性心肌梗死显像

第六节 下肢静脉显像与深静脉血栓探测

第七节  心脏神经受体显像

第十章  胃肠道

第一节 胃肠道出血显像

第二节 异位胃粘膜显像

第三节 胃排空功能测定

第四节 小肠通过功能测定

第五节 胃-食管反流测定

第六节 食管通过功能测定

第七节 十二指肠-胃反流显像

第八节 唾液腺显像

第九节 14C-尿素呼气试验

第十一章  肝胆与脾脏

第一节  肝胶体显像

第二节  肝血流灌注和肝血池显像

第三节  肝胆动态显像

第四节  肝脏肿瘤显像

第五节  脾脏显像

第十二章 呼吸系统

第一节 肺灌注显像

第二节  肺通气显像

第三节  临床应用

第十三章 骨、关节显像

第一节 骨静态显像

第二节 骨动态显像

第三节 关节显像

第四节 骨密度测定

十四章 造血与淋巴显像

第一节 骨髓显像

第二节 淋巴显像

第十五章 泌尿生殖系统

第一节 肾动态显像

第二节  肾功能检查介入试验

第三节 肾静态显像

第四节 膀胱反流显像

第五节  阴囊显像

第六节 肾小球滤过率和肾有效血浆流量

第七节 肾  图

第十六章  肿瘤与炎症

第一节 非特异性肿瘤阳性显像

第二节  PET肿瘤代谢显像

第三节 放射免疫显像

第四节 肿瘤受体显像

第五节 前哨淋巴结显像

第六节 炎症显像

第十七章  放射性核素治疗的生物学基础及进展

第一节 放射性核素治疗的生物学基础

第二节 放射性核素治疗的进展

第十八章  甲状腺及肾上腺疾病的治疗

第一节 131I治疗甲状腺功能亢进症

第二节 131I治疗分化型甲状腺癌

第三节 131I治疗自主功能性甲状腺瘤

第四节 神经内分泌肿瘤的131I-MIBG治疗

第十九章  骨转移癌核素的治疗

第二十章   32P治疗血液病

第一节   32P治疗真性红细胞增多症

第二节   32P治疗原发性血小板增多

第三节   32P治疗慢性白血病

第二十一章  放射性核素介入治疗

第一节  腔内介入治疗癌性胸腹水

第二节  放射性种子组织间质植入治疗

第三节  动脉介入治疗肝癌

第四节  冠状动脉再狭窄的预防与治疗

第二十二章  其它治疗

第一节 β射线敷贴治疗

第二节  前列腺增生90Sr-90Y治疗

第三节  类风湿性关节炎99Tc-MDP治疗

第四节 131I治疗脊髓空洞症

第二十三章  核医学的放射卫生防护

第一节 辐射量及其单位

第二节 放射防护的目的及基本原则

第三节  外照射防护

第四节  内照射防护

第五节  放射防护监测和工作人员健康管理

第六节  放射防护法规简介

主要参考文献

附录一  常用体外分析项目和临床意义

附录二  核医学常用词中英文对照索引(按英文字母顺序排列)

附录三  核医学常用放射性核素主要参数表

附录四  常用剂量单位换算

附录五  国际单位制(SI)词头

附录六 核医学教学计划安排参考表

 

 

 

绪  论

 

核医学(Nuclear Medicine)是研究核技术在医学中的应用及其理论的学科。核医学是应用放射性核素或核射线诊断、治疗疾病和进行医学领域研究的学科。核医学又是一门涉及多学科领域的综合性、边缘性医学学科,它是核物理学、电子学、化学、生物学、计算机技术等相关学科与医学相互融合的结晶。核医学的诞生为解决医学中某些疑难问题提供了安全、有效的重要手段,也为医学科学的进步作出了重要贡献。核医学涉及领域之多、应用范围之广、技术手段之先进、方法学内涵之丰富,而被誉为现代医学的重要组成部分是当之无愧的。从应用领域讲,核医学不仅包括了临床诊断和治疗,而且也广泛应用于医学科学研究,核医学的应用范围几乎涉及医学的各个学科和专业;从技术手段来讲,核医学不仅代表了当今核技术尖端科技发展产物,而且融入了生命科学等相关学科研究的重要成果;从学科内容上讲,核医学不仅包括有影像诊断技术、功能测定技术,还包括了体外分析实验技术和治疗方法。因此,可以说核医学不是一项简单的技术,而是涉及范围和研究领域都十分广泛的一门独立医学学科。

 

一、核医学的学科内容

核医学以其应用和研究的范围侧重点不同,可大致分为实验核医学和临床核医学两部分,其中实验核医学主要包括放射性药物学、放射性核素示踪技术、放射性核素动力学分析、体外放射分析、活化分析、放射自显影以及稳定性核素分析等。实验核医学的主要任务是发展、创立新的诊疗技术和方法,利用其示踪技术进行医学研究,包括核医学自身理论与方法的研究以及基础医学理论与临床医学的研究,促进医学科学的进步。实验核医学既是核医学的理论基础,某些技术本身又是临床核医学的重要诊断手段,就像外科医师必需掌握解剖学和生理学知识一样,为正确的应用核医学技术提供理论依据和方法学基础。

临床核医学是利用核医学的各种原理、技术和方法来研究疾病的发生、发展,研究机体的病理生理、生物化学和功能结构的变化,达到诊治疾病、提供病情、疗效及预后的信息。临床核医学是核医学的重要部分,根据其应用目的不同,临床核医学又分为诊断核医学和治疗核医学两大部分,其中诊断核医学包括脏器或组织影像学检查、脏器功能测定和体外微量物质分析等;治疗核医学分为内照射治疗和外照射治疗两类,在外照射治疗中,尽管应用60Co以及后装机等进行的治疗也是应用放射性核素或核射线治疗疾病,但这类大剂量的封闭放射源治疗已划归肿瘤学科范畴,只有部分应用低剂量辐射源进行的外照射治疗仍属于核医学的内容;内照射治疗是治疗核医学的主要内容,随着新的治疗药物和治疗方法的研究进展,治疗核医学必将成为临www.med126.com/wszg/床上治疗某些疾病的重要方法之一。临床核医学又是一门发展十分迅速的新兴学科,随着学科的不断发展和完善,临床核医学又逐步形成了各系统核医学,如心血管核医学(又称核心脏病学)、内分泌核医学、神经系统核医学、肿瘤核医学以及消化系统核医学、呼吸系统核医学、造血系统核医学、泌尿系统核医学等系统学科,它反映了核医学不断成熟与完善的过程。

实际上,实验核医学与临床核医学之间的划分是相对的,二者并没有明确的界限,其研究内容和应用领域是相互融合贯通的。

 

二、核医学与医学的发展

核医学是现代医学的重要内容,也是医学现代化的重要标志之一,核技术在医学中的应用,促进了医学科学的发展。大家都知道,显微镜的出现是人类历史上的一大创举,因为它使人们第一次看到了细胞,对物质世界的认识由宏观进入微观世界。然而,核技术在医学上的应用,则使人们的眼界又更进一步由细胞水平进入到分子水平。通过放射性核素示踪法,可以在生理情况下,从分子水平动态地研究机体内各种物质的代谢变化,细致的揭示体内及细胞内代谢的内幕,这是迄今为止其它技术仍还难以实现的。在历史上,应用核医学的示踪技术阐明了医学中许多重大的问题,如RNA-DNA逆转录、遗传密码、胆固醇的合成与代谢研究、细胞周期以及细胞膜受体、人体各种激素与微量物质的定量分析等,为20世纪医学的发展作出了巨大贡献,也成为多学科合作研究的典范,为此,也获得了多项诺贝尔奖。可以想象,如果没有核医学的技术,医学的发展将会晚很多年,甚至在某些领域也许还在经历漫长的探索之路。当然,医学本身的进步也促进了核医学的发展,例如,免疫学的发展,导致了闻名于世的放射免疫分析技术的诞生,同时也促进了放射免疫显像与放射免疫治疗技术的形成,并由早期的多克隆抗体法发展为现今的单克隆抗体法。放射免疫分析技术自20世纪50年代末期诞生以来,至今仍然广泛应用于临床,测定的物质达数百种之多,直到20世纪90年代中期其它非放射性免疫分析技术的相继发展,才结束了唯有放射免疫分析才能常规测定人体内微量物质的历史,这是一个了不起的创举。可以说,放射免疫分析的应用,至少使得人类对内分泌激素的定量分析及其相关疾病的认识提前了近40年。近几年来,随着分子生物学技术的迅速发展以及与核医学技术的相互融合,形成了核医学又一新的分支学科,即分子核医学,使得核医学的影像学诊断从细胞水平进入分子水平阶段,为21世纪“分子影像”时代的到来,迈出了可喜的第一步。

核医学之所以成为现代医学的重要组成部分,就是因为该学科在发展中不断融入相关学科特别是医学科学最先进的研究成果,从而不断更新和完善自身的理论和方法,反过来又服务于相关学科。可以说,除了计算机技术以外,没有哪个学科像核医学技术应用如此之广泛,无论是基础医学,还是临床医学、药学、环境医学、法医学等,都与核医学技术有密切的联系。

 

三、核医学的发展与诺贝尔奖

核医学与其它学科相比,又是一门非常年轻的学科,从1896年首次发现放射现象至今也只有100余年的发展历史,而真正形成核医学学科的历史则更短。核医学的发展史是无数科学家为科学而奋斗甚至为科学而献身的不平凡历史,我们重温核医学的发展史,旨在激发人们在平凡的工作实践中,要勇于开拓、善于思维、敢于创新。在科学发展的历史上,许多重大发明和发现,都是在平凡的工作中所取得的。

1896年法国物理学家贝可勒尔在研究铀矿时,发现铀矿能使包在黑纸内的感光胶片感光,无论将它放在阳光下或是抽屉里,他发现冲洗后的感光片都有了蒙翳(潜影),由此断定铀能不断地自发地放射出某种肉眼看不见的、穿透力强的射线,这是人类第一次认识到放射现象,也是后来人们建立放射自显影的基础,但当时还没有“放射性”这一概念,直到两年后波兰化学家玛丽•居里(Marie•S•Curie)夫妇发现了镭,居里夫人将这种化合物放出的辐射现象取名为“放射性”,称铀的射线为贝可勒尔射线。

1898年玛丽·居里与她的丈夫皮埃尔•居里共同发现了镭(88号元素),他们从30吨沥青铀矿中提取了2毫克镭。此后又发现了钚(Pu)和钍(Th)等天然放射性元素。1903年居里和贝可勒尔共获诺贝尔物理学奖;1911年居里夫人又获得诺贝尔化学奖,成为世界上第一位两次获得诺贝尔奖(NobelPrize)的科学家。1899年曼彻斯特大学的卢瑟福(Rutherford)教授发现铀能发射α和β粒子,于1908年获诺贝尔化学奖。

1921年英国科学家Frederick Soddy在放射性物质的化学和天然同位素研究中获化学奖,“同位素”一词也是他1913年与苏格兰物理学家MargaretTodd在一次午餐谈话中提出的;1921年,Albert Einstein发现了光电效应的定律获物理奖;1922年,英国科学家Aston发现了大量同位素及其质谱获化学奖;1923年,Millikan在元素的光电效应电荷研究方面获物理学奖;1927年,Compton发现了以他本人名字命名的“Compton效应”获物理学奖;1935年,法国Joliot和他的妻子Irène Joliot-Curie(即:玛丽·居里的女儿)用人工方法合成了新的放射性元素获化学奖,他们用α粒子照射铝元素生成了半衰期只有两分钟的放射性30磷,第一次用人工核反应方法生产了放射性核素;同年,Chadwick发现了中子获物理学奖。1936年,Anderson发现了正电子获物理学奖;1938年,芝加哥大学的Fermi应用中子辐照和慢中子核反应生产出新的放射性核素获得物理学奖,1942年Fermi等人又建立了世界上第一座核反应堆,使得人工放射性核素的大批量生产成为可能,为核医学的发展提供了必要的条件。1930年美国加州大学的Berkeley校园里,物理学家劳伦斯(ErnestOrlando Lawrence)生产出第一台回旋加速器,为人工生产短半衰期放射性核素创造了条件,于1939年获得物理学奖。1923年,物理化学家Hevesy应用天然的放射性同位素212研究植物不同部位的铅含量,后来又应用32P研究磷在活体的代谢途径等,他是第一位应用放射性物资来进行生命科学示踪研究的科学家,并首先提出了“示踪技术”的概念,被后人尊称为“基础核医学之父”,并于1943年获诺贝尔化学奖。

1944年,德国科学家Hahn在原子核裂变研究方面获化学奖;1960年,Libby发明了放射性14C测龄技术获化学奖;1959年美国科学家Berson和Yalow建立了放射免疫分析法,并首先用于测定血浆胰岛素浓度,后来人们将其逐步发展到能测定人体各种激素或微量物质,阐明了人体各种激素的分泌、调节及其规律,由于该技术对医学的巨大贡献,1977年Yalow获得了诺贝尔医学奖。放射免疫分析技术从20世纪60年代应用于临床至今近半个世纪。1984年,Jerne等科学家在免疫系统的控制以及单克隆抗体的研究中获医学奖。

从核医学的起源到发展成熟的100余年时间里,与核医学密切相关的领域就有数十位科学家获得了诺贝尔奖,然而也有许多科学家并没有这样的机遇,但是他们同样为核医学的创立和发展作出了许多开创性的工作。1901年,法国医师亨利·亚利山大·丹拉斯(HenriAlexander Danlos)将放射性镭与结核性的皮肤病变接触,试图达到治疗目的,可以说是第一次尝试用放射性物质治疗疾病;1926年美国波士顿内科医师布卢姆加特(Blumgart)等首先应用放射性氡研究人体动、静脉血管床之间的循环时间,在人体内第一次应用了示踪技术,布卢姆加特也被誉为“临床核医学之父”。1938年塞格瑞(Segre)和西博格(Seaborg)发现了99m锝,并于1957年由特克尔(Tucker)等人制造成发生器,使得这种性能优良的短半衰期核素能广泛应用于医学领域至今。

核医学仪器的研制取得了巨大成功。1951年美国加州大学的卡森(Cassen)研制第一台扫描机,通过逐点打印获得器官的放射性分布图像,促进了显像的发展,为此美国核医学协会专门设立了“Cassen奖”。1952年美国宾夕法尼亚(Pennsylvania)大学的一年级医学生戴维·库赫(DavidKuhl)设计了扫描机光点打印法,1959年他又研制了双探头的扫描机进行断层扫描,并首先提出了发射式重建断层的技术,从而为日后发射式计算机断层扫描机(ECT)的研制奠定了基础,1972年库赫博士作为主要成员应用三维显示法和18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)测定了脑局部葡萄糖的利用率,因而,打开了18F-FDG检查的大门。可以认为,如果没有他的远见卓识,核医学将不可能发展到今天成为具有特色的学科。正是由于他的发明成为正电子发射计算机断层显像(PET)和单光子发射计算机断层显像(SPECT)的基础,故人们称库赫博士为“发射断层之父”;1957年安格(Anger)研制出第一台γ照相机,称安格照相机,核医学逐步走向现代化,并使得核医学的显像由单纯的静态步入动态阶段,20世纪60年代初广泛应用临床,可以说,此时是核医学走向现代阶段的转折点。

由于放射性同位素不包括同质异能素,1953年罗伯特•纽厄尔(Robert Newell)首先提出了“Nuclear”这个名称。1968年美国霍普金斯医学院的瓦格纳(Wagner)教授在他的教科书中广泛地确立了“核医学”,从而取代了使用多年的“同位素”与“放射性物质”。1969年,“核医学”正式在一本“术语学手册”中作为放射性同位素在疾病诊断和治疗中应用的医学分支被确立,至此,同位素科也逐步更名为核医学科。

进入70年代以后,核医学发生了几个根本变化:一是电子计算机广泛应用于核医学领域,使得核医学成像由定性分析进入定量分析,由平面影像进入断层影像阶段;二是计算机的应用使得发射式计算机断层显像(ECT)的发展,并逐步广泛应用于临床;三是以99m锝为代表的短半衰期核素广泛应用于显像诊断;四是放射免疫分析技术得到普及,不仅扩大了核医学的学科领域,更促进了医学科学的发展。

 

四、核医学的现状与进展

核医学的发展经历了初创阶段、发展阶段和现代阶段三个时期。可以说当今的核医学既是发展的鼎盛时期,也是竞争最为激烈的关键时刻。随着医学技术及其相关科学领域的迅猛发展,核医学的许多优势正在被其它技术取代,有些方法已不再是诊断某些疾病的唯一手段,然而核医学的某些新的诊疗技术也在不断诞生,并不断完善自身的研究手段和方法,向着更深、更新的领域迈进。

1.显像仪器的发展  核医学的显像仪器从早期的直线扫描机,发展成为γ照相机和目前广泛使用的单光子发射计算机断层(SPECT)和正电子发射断层(PET),仪器的功能和质量都发生了根本改变。在几年前,人们谈起PET还有点天方夜谈的感觉,巨额的设备投资和昂贵的检查费用着实让人望而生畏,但在短短的几年,该设备在国内已经发展到近20台,近年还有迅速增加的趋势。我国已拥有SPECT400多台,不仅计算机的性能和软件有了明显改善,而且从过去的单探头发展成为双探头和三探头SPECT,与发达国家基本同步,仪器的发展不仅改善了图像的质量,也提高了显像的效率;配备有符合线路或高能准直器的双探头SPECT还可进行正电子成像,弥补没有PET不能作正电子代谢显像的不足。由于核医学的ECT以显示脏器或组织血流、代谢和功能为优势,但解剖分辨率相对较差,而放射学的CT和MRI虽然具有较好的解剖分辨率,但对于代谢与功能的评价存在不足,因此,新型的集PET与CT于一体(CT-PET)或SPECT与CT与一体(CT-SEPCT)的多功能成像仪器问世,并已相继应用于临床。以CT-PET为代表的多功能成像仪一次显像不仅能清楚显示病变部位的解剖学结构的细微改变,同时还能观察该部位的代谢或血流变化,从而帮助判断病变性质,最大限度的发挥不同显像方法的优势,克服各自的劣势,从而使得反映解剖学结构的影像与反映代谢与血流为主的功能影像成功地实现了同机图像融合(imagefusion)。CT-PET的应用使医学影像技术进入了一个新的阶段,目前的机型均配备了高速螺旋CT或多排CT,并可单独使用。该复合仪器的问世不仅是不同的医学影像实现了融合,也使医学影像学科中不同专业相互融合,是新世纪医学影像技术新的里程碑。

2.分子核医学(molecular nuclear medicine)的形成  分子核医学是应用核医学示踪技术从分子水平认识疾病,阐明病变组织受体密度与功能的变化、基因的异常表达、生化代谢变化及细胞信息传导等,为临床诊断、治疗和疾病的研究提供分子水平信息甚至分子水平的治疗手段。这些伴随生物学技术的发展而建立起来的新的显像方法,不仅促进了分子核医学的形成,也为医学影像技术走向“分子影像”时代迈出了第一步。

3.治疗核医学的形成与发展 1901 Danlos 应用放射性镭试图治疗结核性皮肤病灶,从而揭开了核素治疗的序幕。1903年Alexander Graham Bell利用镭进行近距离肿瘤治疗。1905Robert Abbe利用镭来治疗突眼性甲状腺肿。1913 Frederic Proescher经静脉注射镭进行各种疾病治疗的研究。进入20世纪30年代,随着人工放射性核素的研制成功,核素治疗得到了进一步发展,1939年,32P用于白血病的治疗,1942年131I用于治疗甲状腺功能亢进症,至此,核素治疗得到了迅速发展。尽管核素治疗不像核素诊断的发展那样迅速,但随着核医学发展方向的转移、新的治疗药物的研制以及新的治疗方法的建立,核素治疗的应用范围不断扩大,治疗核医学在整个核医学中的地位在不断提高。在某些疾病,核素治疗方法已经占有重要地位,如甲状腺功能亢进症的治疗等。目前,应用核素治疗的疾病已达数十种之多,核素治疗与常规化学药物治疗或放疗有其本质的区别。一是核素治疗是利用核射线治疗疾病;二是核素治疗药物对病变组织具有选择性;三是核素治疗作用持久;四是方法安全、简便。

治疗核医学的发展方向主要集中在放射性核素的研究和携带放射性核素的载体研究两个方面。尤其是靶向性放射性药物载体是治疗核医学研究的重点课题。目前具有前景的研究领域主要有:放射免疫靶向治疗、受体介导的靶向治疗、放射性核素基因治疗以及放射性核素微粒肿瘤组织间定向植入治疗等。可以预料,未来治疗核医学的发展,将会改变过去传统的治疗疾病的思维与规范,尤其是肿瘤疾病,核素治疗将成为化学治疗、手术治疗及放射治疗等综合治疗中必不可少的手段之一,在某些方面可代替外照射治疗或化疗,而具有特异性、靶向性的治疗方法以及介入性局部治疗手段终将取代全身损伤性治疗方法。治疗核医学的发展有可能超过诊断目的的应用,并将成为现代治疗学的重要分支。

综上所述,核医学既是一个独立的医学学科,也是一门医学技术,它为人类探索生命现象的本质提供了一项十分有效的工具,同时也为人类观测机体内物质代谢和生命活动的变化规律提供了一个窗口。核医学是一门正在逐步走向成熟的年轻学科,随着相关学科的迅猛发展,核医学也面临激烈的竞争与严峻的挑战,某些曾经是临床或研究的重要方法正在被其他技术所取代,也有一些方法其临床重要性正在减弱,这是历史发展的必然规律,科学的发展就是在不断的探索和激烈的竞争中向前迈进。核医学的发展也一样,需要不断探索、推陈出新、扬长避短,不断吸取相关学科的先进成果,丰富其学科内容。一项技术即使获得过诺贝尔奖,也不能说明该技术永远先进,不被淘汰;先进是相对的,是有时效性的。20世纪90年代以来,可以说每年都有新的科学名词在诞生,从PCR技术、细胞凋亡、克隆技术,直到纳米技术、干细胞移植等,同时又有许多名词又逐步被人们冷落和遗忘,这就是现代科学的象征,犹如不可阻挡的巨浪推动历史的前进。 

 (张永学)

 

名词索引

 

nuclear medicine  核医学

image fusion  图像融合

molecular nuclear medicine 分子核医学

 

 

 

 

 

 

 

第一章  核医学物理基础

 

第一节  原子结构

 

一、 原子和原子结构

 

地球上所有的物质都是由一百多种元素组成。到目前为止人们已经发现了118种元素,其中92种是天然存在的,26种是人造元素。原子(atom)是构成元素的基本单位,不同元素的原子具有不同的性质,但是原子的基本结构大致相同。

原子由带正电荷的原子核和带负电荷的核外电子(electrons)组成。电子环绕着原子核在一定的轨道上不断高速地旋转着。这些确定的轨道组成一系列壳层,不同壳层上的电子所具有的能量不同。壳层用字母K、L、M、N、O、P、Q……来表示,一般说来,各壳层里能容纳的最大电子数目可以用2n2来表示,其中n=1代表K壳层,n=2代表L壳层,依次类推(图1-1)。不同壳层上的电子所具有的能量不同。K层电子离核最近,与原子核的相互吸引力最强,其电子带有的位能最低,L层次之,愈外层受到原子核的吸引力愈小,故其位能也愈高。核外电子都首先占据着能量低的状态,即称为基态(ground state)。当原子在加热或受射线照射时,内层电子就可能获得能量而跳跃到能量较高的外层上,这样的状态称为激发态(excited state)。处于激发态的原子一般不稳定,会通过放出光子释放能量,使外层电子跃迁到内层、整个原子即从激发态回到基态。

 

 图1-1 钠原子的核外电子分布

原子核由质子(protons)和中子(neutrons)组成,它们统称为核子(nucleon)。通常采用表示原子的结构,其中X代表元素符号,Z代表质子数,N代表中子数,A代表原子的质量数(mass number),因为元素符号本身就确定了质子数,故原子结构亦可简便地只记元素符号和质量数AX,如131I、18F。

质子带一个正电荷,中子不带电荷,核外电子带负电荷,原子核的正电荷数目与核外电子数相等,所以原子本身呈电中性。

 

二、同位素 同质异能素 核素

1.同位素    凡原子核具有相同的质子数而中子数不同的元素互为同位素(isotope)。如125I、131I、123I均有53个质子,在元素周期表中处于同一位置,是同一元素——碘元素。一种元素往往有几种到几十种同位素。一个元素所有同位素的化学和生物性质几乎都一样,但物理性质却不同。

2.同质异能素   核内中子数和质子数都相同但能量状态不同的核素彼此就称为同质异能素(isomer)。原子核与核外电子一样,也可以处于不同的能量状态,最低能量状态称基态。激发态是继发于某些核反应、核裂变及放射性衰变后形成的,原子核可暂时处于较高的能量状态。对于激发态的核素,在原子质量数的后面加一小写的“m”来表示,例如99mTc是99Tc的激发态,99mTc与99Tc互为同质异能素。

3.核素  原子核的质子数、中子数和原子核所处的能量状态均相同的原子属于同一种核素(nuclide)。例如1H、12C、198Au表示不同的核素。

 

第二节  放射性核衰变

 

原子核只有在中子和质子的数目之间保持一定的比例,才能稳定结合,不会自发地发生变化而稳定地存在。对于原子量较小的核素,Z/N=1时原子核是稳定的。当质子数较多时(一般为Z>20),随着质子数增多,斥力增大,必须有更多的中子使核力增强,才足以克服斥力,保持核稳定。如果原子核中子、质子数过多或过少,或者中子数过少或过多,原子核便不稳定。

凡原子核自发地发生衰变,释放出射线而转变成另一种不稳定的核素,称为放射性核素(radionuclide),放射性核素的原子核自发地放出射线,同时转变成别的原子核的过程称为放射性衰变(radiation decay)而原子核能稳定地存在,不会自发地发生变化的核素称为稳定性核素(stable nuclide)。

 

一、核衰变的方式

(一)α衰变(α decay)  不稳定原子核自发地放射出α粒子(alpha particle)而变成另一个核素的过程称为α衰变。α粒子是由两个质子和两个中子组成,实际上就是氦原子核。质量较重的放射性核素多数能放出α射线。α衰变可用下式表示:

 

式中X为母核,Y为子核。母核放出α粒子后,原子序数减少2,质量数减少4。如果子核仍然是不稳定的,则它将以一定形式再发生衰变,最终变成稳定性原子核。

α粒子的质量大且带2个单位正电荷,穿透力弱、射程短,很容易被物质吸收,一张纸就能阻挡α粒子的通过,因而不能用于核医学显像。由于其能量容易传递给物质,所以要特别注意防止α衰变的放射性物质进入体内。但α射线射程短,能量单一,对局部组织的电离作用强,有目的地引入体内后,可以对核素附近的生物组织产生破坏而不损害远处组织,故在肿瘤的内照射治疗方面具有潜在的优势。

(二)βˉ衰变(βˉdecay) 放射性核素的核内放射出βˉ粒子的衰变称为βˉ衰变。发生在质量较轻、中子过多的原子核。βˉ衰变时放出一个β粒子(电子)和反中微子(cantineutrino,),核内一个中子转变为质子。因而子核比母核中子数减少1;原子序数增加1,原子质量不变,例如32P衰变(图1-2),可用下式表示:

例如:

 

32P(T1/2=14.3d)

 

Q=1.71MeV

 


  

3216S

图1-2  32P衰变图

反中微子()是一种质量较小的中性粒子,在β衰变中总是有反中微子伴随放射出来。

β射线的本质是高速运动的负电子流。衰变能量Q主要分配给β粒子和反中微子,因而β粒子的能量分布从零到最大形成连续的能谱。一种β衰变核素发射β粒子的平均能量约等于其最大能量的三分之一。β粒子穿透力弱,不能用于核素显像。核素治疗常用的放射性核素多是β衰变核素,例如131I、32P、89Sr等核素。

(三)正电子衰变  由于核内中子缺乏致使放射出正电子的衰变,称为正电子衰变,也叫β+衰变。衰变时发射一个正电子(positron)和一个中微子(neutrino,),原子核中一个质子转变为中子。β+衰变时母核和子核的质量数无变化,但子核的核电荷数减少一个单位,例如18F衰变(图1-3),β+衰变可用下式表示:

例如:  

  

     EC,β+   Q=1.655MeV 

  

    

图1-3  18F正电子衰变图

正电子衰变的核素,都是人工放射性核素。正电子的射程仅1~2mm,在较短时间内与其邻近的电子(β)碰撞而发生湮灭辐射(annihilation radiation),在二者湮灭的同时,失去电子质量,转变成两个方向相反、能量皆为511keV的γ光子。正电子发射断层仪(positronemission tomography,PET)能探测方向相反的511keV光子,进行正电子断层显像。

   (四)电子俘获衰变  电子俘获衰变(electron capture,EC)发生在缺中子的原子核,与正电子衰变时核结构的改变相似。一个质子俘获一个核外轨道电子转变成一个中子和放出一个中微子。子核的原子序数比母核减少一个单位,质量数不变。其衰变过程可用下式表示。

  

例如:

电子俘获时核结构的改变可能伴随下列射线的放出:

由于原子核外的内层轨道的电子被俘入核内,外层电子向内层补充,两层轨道之间的能量差转换成特征X射线(characteristicX ray),或者将能量传递给一个更外层轨道的电子,使之脱离轨道而释出,成为自由电子,这种电子称为俄歇电子(Auger electrons)。电子俘获后,有时原子核还具有较高能量,处于激发态,放射出γ射线而回复到基态。有的情况下原子核把能量转给一个核外电子,使之发射出去,称为内转换电子(internal conversion electron)。因此,电子俘获衰变核素所发射的特征X射线、γ射线可用于核素显像(如111In、123I、67Ga、201Tl等),内转换电子可用于核素治疗(如125I等)。电子俘获衰变核素125I广泛用于体外放射分析中。

(五)γ衰变(γ-decay)  原子核从激发态回复到基态通过发射γ光子释放过剩能量的过程称γ衰变。有些放射性核素在发生α衰变、β衰变或核反应之后,核仍处于不稳定的激发态,并即刻向基态或低能态跃迁,并以γ光子的形式放出多余的能量γ射线的本质是中性的光子流,电离能力很小,穿透能力强。在γ衰变的过程中核的原子序数和质量均不改变,仅能级改变,所以又称为同质异能跃迁(isonmeric transition,IT),用下式表示:

  

例如β衰变核素99Mo,衰变时放出β射线,半衰期为66.02小时,产生子体放射性核素99mTc,99mTc发射γ射线回复到基态99Tc,半衰期为6.03h,(图1-4)。在多数情况下,原子核处在激发态的时间不到1微秒,甚至无法测出其时间间隔,可以认为这两种衰变是同时进行的,例如131I衰变可同时放出β射线和γ射线。放出能量合适的、纯γ射线的核素最适合单光子发射显像。例如99mTcγ衰变时,发射-能量为141 keV的纯γ射线,已广泛用来标记各种显影剂。

 

 

142.7keV

140.5keV

 
(T1/2=6.03h)

  

 

 

0.0 keV

 

 
 


(基态)

图1-4  99mTc衰变图

 

二、核衰变规律

(一)衰变规律(decay laws)与半衰期 

放射性核素的衰变与周围环境如温度、压力、湿度等无关,也不是瞬间同时完成的,而是遵循一定的指数规律衰减的。核衰变速度完全由核子组成不稳定程度和不稳定核数目的多少决定。不同放射性核素每个原子核在单位时间内发生衰变的几率不同,即有不同的衰变常数,以λ表示。对整个放射源,λ表示发生衰变的原子核数占当时总核数的百分数;对单个原子核,λ表示原子核发生衰变的几率,即可能性。

放射性核素单位时间内衰变的原子核数(即衰变率)与现有的原子核总数N成正比,即

 

=-λN

将上式积分,得

N=N0e-λt (1-1)

式中N、N0分别是经过时间t衰变后剩下的原子核数和t=0时的原子核数。

单位时间内衰变的原子核数量称放射性活度(radioactivity,A),放射性活度等于衰变常数与处于某一特定能态的该核素的原子核数目之乘积,即

A=λN

故(1-1)式也可写成

A=A0e-λt(1-2)

放射性核素的衰变速率常以物理半衰期(physicalhalf life,T1/2)表示,T1/2系指放射性核素数从No衰变到No的一半所需的时间。则λ与T1/2之间的关系为:

   

λ= 或T1/2=0.693/λ

  

半衰期较长的核素衰变慢,半衰期较短的核素衰变快;衰变常数大的放射性核素衰变快,衰变常数小的衰变慢。两者都是描述放射性核素衰变速率的特征量。

物理半衰期是每一种放射性核素所特有的,可通过测定半衰期确定核素种类,甚至推断放射性核素混合物中核素种类。

进入生物体内的放射性核素或其化合物,由于生物代谢从体内排出到原来的一半所需的时间,称为生物半衰期(biological half life, Tb)由于物理衰变与生物的代谢共同作用而使体内放射性核素减少一半所需要的时间,称有效半衰期(effective half life,Te)。三者关系如下:

  

(二)放射系列和放射平衡  有些放射核素衰变后形成的子核(daughter nuclide)仍为放射性核素,子核又以本身的规律继续衰变,直至衰变成稳定性核素,即所谓连续衰变这样放出射线而形成衰变的系列称为放射系列。自然界天然存在的铀系、锕系、钍系三种放射系列,分别以238U、235U、232Tb为母核,经过若干次衰变,最终变成稳定性铅。如238U→234Pu+He+Q,经14次系列衰变后,最终变成稳定性的206Pb。天然系列衰变是环境中天然本底辐射的来源之一。临床核医学使用的99Mo-99mTc发生器等也是系列衰变之一。99Mo(T1/2=67h)→99mTc(T1/2=6.02h)→99Tc(T1/2=2.12×105y)→99Ru。

当母核半衰期很长,而子核的衰变远比母核快,经过一定时间衰变后,子体核素与母体核素的原子核数以一定的比例达到平衡,两者的衰变率基本相等,称为长期平衡(secular equilibrium)。例如113Sn-113mIn发生器等属于这一类。

113Sn(T1/2=115d)→113mIn(T1/2=1.66h)→113In。

当母核的半衰期比子体长,但相差不大时经过一定时间衰变后,母核数逐渐减少,子核数先是逐步增加到最大值,以后随母核减少而减少,子体原子核数与母体原子核数在比例上保持不变,故称暂时平衡(transient equilibrium)。若时间再长,经一定时间后,达到子体与母体以相同衰变率衰变。故这种情况也可以是长期平衡与暂时平衡共存,有利于核医学应用。99Mo-99mTc发生器就属于这一类。

(三)放射性活度  放射性活度(radioactivity, A)是表示单位时间内发生衰变的原子核数。过去惯称放射性强度。

在新的国际制单位(SI)中,放射性活度的单位是贝可(becquered Querel, Bq),定义为每秒一次衰变。即

1Bq=1S-1

放射性活度的旧制单位是居里(Curie,Ci),1居里表示每秒3.7×1010次核衰变。居里与贝可的换算关系是

1Ci=3.7×1010Bq

1Bq≈2.7×10-11Ci

  对核医学通常使用的放射源的活度,“居里”的单位较大,为方便使用,通常采用较小的单位,如毫居里(mCi,1mCi=10-3Ci)、微居里(μCi,1μCi=10-3mCi)等;而“贝可”相对太小,通常用KBq(103Bq,kilobecquerel),MBq(106Bq,mega-becquerel),GBq(109Bq,gigabecquerel)等。

1mCi=37 MBq

1μCi=37 KBq

  为了表示各种物质中的放射性核素含量,通常还采用比活度(specificradioactivity)及放射性浓度(radiactivity concentration)。

  比活度定义为单位质量或单位摩尔物质中含有的放射性活度,单位是Bq/g,MBq/g、MBq/mol。

  放射性浓度定义为单位体积溶液中所含的放射性活度,单位是Bq/ml、mCi/ml等。临床核医学使用放射性浓度较多。

第三节  射线与物质的相互作用

 

射线的运动空间充满介质,射线就会与物质发生相互作用,这种相互作用亦称射线的物理效应,是我们了解辐射生物效应、屏蔽防护和放射性检测、核素显像和治疗的基础。

 

一、带电粒子与物质的作用

1.电离作用(ionization)  是指带电粒子(chargedparticles)作用于物质使其物质原子失去轨道电子而形成自由电子和正离子。入射粒子的电荷量越大,电离作用越强。所以,α粒子的电离本领比β粒子大得多。由于电子的飞出,原子中某一电子壳层有空位产生,此空位立刻被外层电子所填充,同时发射特征X射线。

2.激发作用(excitation) 带电粒子通过物质时,如果原子的电子所获得的能量还不足以使其脱离原子,而只能从内层轨道跳到外层轨道。这时,原子从稳定状态变成激发状态,这种作用称为激发作用。被激发的原子极不稳定,很快由激发态退回到稳定的基态,同时以发射特征X线的形式释放出多余的能量。

电离和激发作用是一些探测器工作的物质基础,是射线引起物理、化学变化和生物效应的机制之一。

3.散射作用(scattering) β射线由于质量小,行进途中易受介质原子核电场力的作用而改变原来的运动方向,这种现象称为散射。一般情况下,带电粒子在物质中通过可能经过多次散射。

4.韧致辐射(bremsstrahlung) 快速电子通过物质时,在原子核电场作用下,急剧减低速度,电子的一部分或全部动能转化为连续能量的X射线发射出来,这种现象称为韧致辐射

韧致辐射的强度和β粒子的反向散射的几率随屏蔽物质的原子序数增大而增大,还随β粒子的能量增加而增加。因此,β射线的屏蔽要用原子序数低的材料制成,如铝、塑料、有机玻璃等。α射线由于自身质量数大、运行速度慢,较少产生韧致辐射。

5.吸收作用(absorption) 射线使物质的原子发生电离和激发的过程中,射线的能量全部耗尽,射线不再存在, 称作吸收。吸收前所经的路程称为射程。

 

二、光子与物质的相互作用

γ射线和X射线属于电磁辐射,都是中性光子流,与物质相互作用方式相同。主要产生三个效应:光电效应、康普顿效应和电子对效应。

1.光电效应(photoelectric effect) γ光子和原子中内层壳层(如K、L层)电子相互作用,将全部能量交给电子,使之脱离原子成为自由的光电子的过程称为光电效应(图1-5)。放出光电子的原子,由于电子壳层有空位产生,原子处于不稳定状态,此空位立即被外层电子跳入填充,随即发射出特征X射线。当光子的能量小于1MeV时,在高原子序数的材料中产生光电效应的可能性最大,即很容易屏蔽电磁辐射。

  图1-5光电效应

2.康普顿效应(Compton effect) 随着光子能量的增加,γ光子与原子中的电子作用时,只将部分能量传递给核外电子,使之脱离原子核束缚成为自由电子发射出来,该电子称为Compton电子,而γ光子本身能量减少,改变方向继续运行。当光子能量在0.8~4 MeV之间时,对任何物质来说康普顿效应的发生几率都占主导地位(图1-6)。

 

 

图1-6 康普顿效应

对于软组织而言,光子能量为50~90keV时,光电效应与康普顿效应同等重要,光子能量为200keV~2MeV时仅有康普顿效应。康普顿效应的发生率还与材料的Z/A比值和被照射面积成正比,与距离的平方成反比。

3电子对形成(electron pair production)  光子穿过物质时,光子与介质原子核电场的相互作用过程中突然消失而产生一对正、负电子。这种作用被称为电子对生成。这只有在γ射线的能量大于1.02MeV时才可能发生。当光子能量为5~10MeV时软组织中的主要效应为电子对效应。电子对效应的发生率与物质的原子序数的平方成正比,随光子的能量增大而增大,到极高能时趋于一个稳定值(图1-7)。

 

  

图1-7 电子对效应

  当光子通过物质时,因为发生光电效应,康普顿效应和电子对效应,引起射线的吸收或减弱。γ射线与物质相互作用产生光电子、康普顿电子、生成电子对等次级电子,这些次级电子也如β射线等带电粒子一样能引起物质的电离和激发。

  (梁昌华)

 

中英文索引

atom原子

electrons核外电子

ground state基态

excited state激发态

protons质子

neutrons中子

nucleon核子

mass number质量数

isotope同位素

isomer同质异能素

nuclide核素

radionuclide放射性核素

stable nuclide稳定性核素

radiation decay放射性衰变

α decayα衰变

alpha particleα粒子

βˉdecayβˉ衰变

cantineutrino,反中微子

positron正电子

neutrino,υ中微子

annihilation radiation湮灭辐射

positron emission tomography,PET 正电子发射断层仪

electron capture,EC 电子俘获衰变

characteristic X ray 特征X射线

auger electrons 俄歇电子

internal conversion electron 内转换电子

γ-decay γ衰变

isonmeric transition,IT  同质异能跃迁

decay laws衰变规律

radioactivity,A放射性活度

physical half life,T1/2物理半衰期

biological half life, Tb生物半衰期

effective half life,Te有效半衰期

secular equilibrium长期平衡

transient equilibrium暂时平衡

radioactivity, A放射性活度

becquered Querel,Bq  贝可

curie,Ci  居里

specific radioactivity 比活度

radiactivity concentration 放射性浓度

ionization电离作用

charged particles带电粒子

excitation激发作用

scattering散射作用

bremsstrahlung韧致辐射

absorption吸收作用

photoelectric effect光电效应

compton effect康普顿效应

pair production电子对形成

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第二章 核医学常用仪器

根据核医学使用目的不同,核医学常用的仪器分为脏器显像仪器、脏器功能测量仪器和计数测量仪器等几种主要类型。

第一节 脏器显像仪器

一、概  况

核医学显像仪器是从人体外探测体内放射性核素分布,在体外观察体内组织器官的病理或生理变化情况的一种特殊的探测装置。

1951年美国加州大学的Cassen 研制成功扫描机,实现了核医学静态显像。1958年,Anger发明了g照相机(g-camera),它使核医学显像从静态进入了动态研究。

1963年Kull和Edwards首次采用Anger g照相机做出了放射性核素断层图像。上世纪80年代初制造出了以Anger g相机为基础的单光子发射型计算机断层仪(single photon emission computedtomography, SPECT),明显提高了放射性核素图像的对比度,并将放射性核素的临床应用提高到了新的水平。进入1990年代后探测正电子的显像设备——正电子发射型计算机断层仪(positron emission tomography,PET)问世。

SPECT、PET显像设备所获得的核医学影像也有其不足,即图像的解剖结构不如CT、MRI清晰。1999年SPECT/CT、PET/CT诞生,这样就可以采用CT图像对SPECT、PET图像进行解剖定位,这种新的技术从根本上改变了SPECT、PET图像的不足,将核医学影像技术在临床上的应用提高到了一个新的阶段,是核医学发展史上的一个重要的里程碑。

按照探测人体内放射性核素分布的探测器原理、外形、探测脏器种类不同将显像设备分为探测脏器平面图像的g照相机和探测人体三维断面图像的计算机断层仪。按照探测单光子或正电子的不同,将断层仪又分为单光子发射型计算机断层仪(SPECT)和正电子发射型计算机断层仪(PET)两种。

 

二、g照相机

(一)基本结构  g照相机是一种采用大型晶体、一次成像的核医学仪器,它由探头、电子学线路及显示装置三部分组成。

1. 探头(detector)  探头是将核医学使用的放射性药物所发射的射线转化为能被计算机处理的电信号的设备,是整个核医学显像设备的重点。探头是g相机的核心,它的性能好坏,决定了整台仪器的性能好坏,也决定了图像质量的好坏。探头一般由准直器、晶体、光导、光电倍增管及前置电子学线路组成,如图2-1所示。

(1)准直器(collimator) 准直器位于探头最前端,一般制作材料为铅,是探头中首先与g射线相接触的部分。准直器的性能在很大程度上决定了探头的性能。它的作用是限制散射光子,允许特定方向的g光子通过并与晶体发生作用,即把来自人体四面八方的g射线定向准直到闪烁晶体的一定部位上。准直器按照其外形分为针孔准直器、平行孔准直器、扩散孔准直器、斜孔准直器和扇型准直器五类。平行孔准直器又可按照其孔径的大小分为高灵敏度准直器、通用准直器和高分辨准直器。按照准直器能够接受的最佳能量又将其分为低能准直器(150keV 以下)、中能准直器(150-300keV)、高能准直器(350keV以上)和超高能准直器。准直器孔径大小和准直器的分辨率成反比,即准直器的孔径越大,灵敏度越高,它的分辨率就越小。各种准直器的性能见表2-1和表2-2。根据需要,一般首选平行孔低能通用型准直器,其次是高分辨准直器,再次是高能准直器。

图2-1  g照相机结构示意图

 
 



表2-1 不同种类准直器的物理性能

准直器类型

孔径(mm)

壁厚(mm)

系统灵敏度(kps/mCi)

系统分辨率(mm)

低能通用型

1.9

0.2

270

8.7

低能高分辨型

1.5

0.2

160i

7.9

中能通用型

2.3

1.5

190

10.7

高能通用型

2.6

2.6

140

10.4

(2)晶体  晶体紧贴准直器,是探头的主要部件,一般为碘化钠晶体[NaI(Tl)],它在探头中主要将放射性脉冲转换成光脉冲,即将g光子转换成可见光。晶体种类不同,与g射线作用发生光电效应的效率也明显不同(见表2-3)。 晶体的形状可为方形、矩形和圆形等几种,其规格有280~500mm、400×400mm2、640×400 mm2等几种,其厚度最薄者为6.2 mm,最厚者为12.5 mm,通用的厚度为9.3 mm。一般晶体越薄,分辨率越高,但对高能射线的探测率则降低。

表2-2按能量不同区分准直器

准直器类型

适用能量范围(keV)

临床应用

低能通用/高分辨率型

75-170

Tc-99m类显像剂

中能通用/高分辨率型

170-300

Ga-67类显像剂

高能通用型

270-360

I-131类显像剂

超高能型

511

F-18类显像剂

超高能双核素型

120-520

脏器的血流灌注和代谢显像

 

表2-3 不同晶体材料的性能比较

晶体材料

发射波长

衰减时间

折射率

密  度

g闪烁效率(%)

NaI(Tl)

410 nm

0.23mS

1.85

3.67 g/cm2

100

Cs(Tl)

565 nm

1.0mS

1.79

4.51 g/cm2

85

BGO

480 nm

0.3mS

2.15

7.13 g/cm2

7~14

 

(3)光电倍增管(photo-multiplier Tube, PMT)  光电倍增管是将射线和晶体相互作用后产生的光能转变为电信号的装置。光电倍增管将在阴极端接收到的光子转换成极其微量的电子,微量电子在光电倍增管内经过多次倍数放大后,在光电倍增管的阳极端形成电信号输出。由此可见光电倍增管在g相机探头内起着将收集成的信号放大、集中的重要作用。其形状(见表2-4)一般为圆柱状,直径7.5mm或50 mm,PMT的个数因视野大小和PMT的大小而异,排列形状依晶体的形态而定,如圆形视野PMT呈六角形排列,最少19个,最多91个,增加PMT个数可以改善空间分辨率,但影响探头的均匀性。

表2-4 光电倍增管外型分类及其性能

PMT形状

优 点

不 足

圆  形

制造简单,性能稳定,价格较低。

光电倍增管之间有间隙,减少了g射线计数率;探头周边均匀度差。

六边形

光电倍增管之间无间隙,可以提高g射线计数率。

探头周边均匀度差。

正方形

光电倍增管之间无间隙,可以提高g射线计数率。

探头周边均匀度明显高于圆形和六边形光电倍增管。

(4)光导  光导位于晶体和PMT之间,由塑料材料制成,用以提高光的传输效应,改善光的空间分布;也有用硅油作为光导材料。

2.电子线路

(1)放大器  由光电倍增管输出的信号是非常弱的,要使由光电倍增管输出的信号变为有用的信号必须经过一系列的处理,或者说放大器的目的就是将探头的信号成形和放大。放大器分为前置放大器和信号放大器,前置放大器在探头内,其作用是放大由光电倍增管输出的信号,对光电倍增管输出的信号波形进行整形,使由光电倍增管输出的信号和后续电路处理系统相匹配,并尽量减少信号的传输损失;信号放大器的作用则在于对前置放大器输出的信号进一步进行放大和整形。

(2)单道脉冲高度分析器(pulse high analysis, PHA) 其作用是将放大器输出的信号按照预先设置的条件分成一定的档次,对信号进行统计学分析。用来选择放射性核素的能量和能谱范围,由上、下阈和中心构成。上、下阈之间为道宽,一般为20%。中心线又称基线,位于窗的中间,不同的放射性核素选用不同的基线,即光电峰的位置。

(3)取样线路  即缓冲库,把探头送来的信号先存起来然后再分批的输入后面的处理电路,它决定了信号的处理快慢。

(4)均匀性校正电路  计算机的均匀性校正由一微处理器对原始数据进行实时校正。

3.显示装置  可为监视器、荧光屏、显示装置、照相机、打印机等。

(二)成像原理 注入人体的放射性药物发射出的g射线,首先经过准直器的准直作用,然后打在碘化钠晶体上,碘化钠晶体产生的闪烁光由一组光电倍增管收集。任何一次闪烁将在各个光电倍增管上产生不同的响应,响应的强弱与光电倍增管距闪烁点的位置有关,距闪烁点越近,产生的响应越强,将所有的光电倍增管的响应加起来可以产生位置信号和能量信号。位置信号确定闪烁事件发生的位置,能量信号确定哪些闪烁事件该启辉,哪些闪烁事件不该启辉。有了位置信号和能量启辉信号,在显示器上就可以显示出一个闪烁点,众多的闪烁点就可以产生一幅图像。

(三)g照相机的分类  因设计和临床需要不同,g照相机有许多类型。常用的有以下几种:

1.移动式g照相机 该类照相机小而薄,体积小,主机与计算机合为一个整体,适用于99mTc、201Tl 低能核素,主要用于核心脏病学的影像诊断。

2.模拟式和数字式g照相机 模拟式照相机的信号是模拟信号,数字式照相机的信号是数字式信号,目前两种分界尚不明确。现在使用的多为模拟-数字式照相机(混合式)。它既有模拟信号,又有数字信号,将控制台和计算机合为一体。

3.全身显像g照相机 由床和探头配合运动,在显示器上得到一幅缩小的全身放射性分布图像。该类照相机由探头移动结构、位置编码线路、图像衰减及显示跟踪器四部分组成。实际上现在的g照相机几乎都具有全身显像功能。

 

三、单光子发射计算机断层仪

(一)基本结构

1.探头及电子学线路  SPECT的探头和电子学线路的结构与g照相机相似。SPECT的探头结构一般由准直器、晶体、光导、光电倍增管组成,其外形可以是圆形、方形或矩形,有单探头、双探头和三探头之分(见图2-2, 2-3);其电子学线路的数字化程度比g照相机更高。

 

 


图2-2  矩形单探头SPECT 图2-3  矩形可变角双探头SPECT

 

2.机架  探头是获得平面图像的基础,机架则是获得SPECT断层图像的基础。SPECT机架类型及其用途见表2-5。随着探头技术的不断发展,SPECT整体对机架要求也发生了本质的变化。SPECT机架应具有重量轻、大环孔径大、体积小等特点,还应具有切向运动和滑环等新功能。

表2-5  SPECT 机架类型及其用途

分  类

临床应用

符合电路技术

悬臂机架

单探头或双探头

可以使用

平衡机架

单探头

不能使用

双环闭式机架

单探头或双探头

可以使用

开放式机架

单探头或双探头

可以使用

开放式滑环机架

单探头或双探头

可以充分使用

 

3.病人检查床  病人检查床是SPECT系统不可缺少的部分,特别是核医学检查中全身显像、全身断层显像以及心脏门控断层显像对检查床均有非常高的要求。随着符合电路系统、全身断层显像等新技术的应用,要求SPECT成像系统的检查床至少具有二维运动功能,检查床水平移动的精度也要非常高。

4.工作站  与普通g照相机不同的是,计算机工作站与发射型断层仪是不可分割的整体,对于发射型断层仪来讲,如果没有计算机工作站就无法获得真正的断层图像。核医学工作站和CT、MRI等工作站的结构基本相同,它包括图像采集系统和图像处理系统。随着网络技术的不断普及,图像采集和处理相分离的技术越来越多的被采用。

(1)采集工作站  采集工作站的常见配置包括 Pentium II 或III以上的CPU, 64Mb以上的内存,1.0Gb以上的硬盘,操作系统一般为Windows。采集工作站的常用软件:平面图像有静态、动态、表模式、门控及全身显像等采集方式;断层图像有普通断层、门控断层、全身断层等采集方式;符合电路含心脏、肿瘤符合电路采集方式;双核素心肌血流和代谢同时采集等。采集工作站要求采集速度特别快,具有非常强的网络功能;一个采集工作站能够同时控制两台以上的机架和探头的采集功能;采集工作站一般都具有彩色图像显示功能。

(2)处理工作站  核医学图像处理工作站在核医学影像诊断中具有重要的功能。平面图像工作站应具有图像局部放大、局部定量分析等功能;动态图像工作站的处理需要对动态序列图像制作出动态时间放射性曲线进行分析,以及振幅和相位分析。由于临床对图像处理功能的要求越来越高,不但要求具有网络功能、高分辨率的迭代图像重建功能等,同时要求其处理速度更高。核医学图像处理工作站中除常规的临床软件如局部定量、产生时间放射性曲线、全部或局部放大、图像平移、图像旋转、常规投影数据重建、均匀性衰减校正等以外,还有心肌定性分析、心肌门控定量分析、三维显示等特殊软件。核医学图像处理工作站的发展方向是PC工作站和采用与PC机兼容的文件格式。

(三)SPECT成像原理  SPECT的成像原理与X线CT是相同的,都要用图像重建的方法得到断层图像。用已知不同方向的放射性计数的投影值来求物体内各点的放射性计数分布称图像重建。在数字图像中,图像单元的大小、每一个图像单元的计数都不是连续的模拟量,而是用二进制单位比特(bit)表示的数字量。图像可划分成许多小的方块或单元。常用的图像矩阵有64×64、128×128、256×256。显然,知道了图像矩阵中每一个单元的值,一幅图像的性质也就知道了。

在SPECT中,常用的图像重建方法是滤波反射投影法(filter back projection, FBP)和迭代法(iterative)。FBP快速、准确,适用于完全角度的重建;迭代法适用于不完全角度的重建,但费时。

(四)SPECT与X-CT的异同  SPECT和X-CT在成像技术、图像重建方法等方面具有一致性,但二者在射线来源、射线性质、成像参数、成像剂量、图像质量、空间分辨率、各自优势等方面却有许多不同之处。二者间的比较见表2-6。

表2-6  SPECT与X线CT的异同

参数

SPECT

X-CT

备 注

成像技术

计算机断层

计算机断层

 

图像重建方法

FBP

FBP

 

射线源

放射性核素

射线管

 

射线性质

g射线

X射线

均属电磁辐射

射线入射方式

体内向体外发射

体外穿过人体

 

成像参数

放射性活度

衰减值

 

成像剂量

g光子部分能量

大光子量

 

图像质量

结构粗糙,属功能影像

细微清晰,属形态影像

光子量不同

空间分辨率

低于X-CT

 

各自优势

形态与功能结合

重在代谢功能研究

形态结构研究

 

 

四、正电子发射计算机断层仪

(一)PET探测原理  PET临床显像是将从回旋加速器得到的发射正电子的放射性核素(如18F等),标记到能够参与人体组织血流或代谢过程的机体代谢底物或类似物上,给受检者静脉注射标记化合物后,让受检者在PET的有效视野范围内进行显像。带有正电子的放射性药物发射出的正电子在体内移动大约1mm后和负电子结合发生湮灭反应,正负电子消失并同时产生两个能量相等(511keV),方向相反的g光子,被PET探头内两个相对应的探测器分别探测到。在两个探测器探测到光子后就可以确定体内放射性药物的分布投影,然后进行图像重建确定体内药物的分布状况。

探测器探测到的两个光子由于在体内经历的路径不同,分别到达两个探测器的时间也有一定的差别。通常把探测到这两个光子的过程称为探测符合事件过程,这两个光子产生的过程称为符合事件。

发射正电子的放射性核素及特性见表2-7。

表2-7 发射正电子的放射性核素

核素

半衰期

(min)

最大正电子能量(MeV)

在水中移动的范围

(FWHM, mm)

产生方法

11C

20.3

0.96

1.1

加速器

13N

9.97

1.19

1.4

加速器

15O

2.03

1.70

1.5

加速器

18F

109.8

0.64

1.0

加速器

68G

67.8

1.89

1.7

发生器

82Rb

1.26

3.15

1.7

发生器

(二)PET探测系统  PET探测系统由闪烁探头以及后续电路系统组成。探头仍然是整个正电子发射显像系统中最主要的部分。

1.闪烁探头  闪烁探头最主要的作用是将高能光子通过闪烁物质转换成可见光,这和单光子探测系统一样,要经历射线和闪烁物质通过光电效应或康普顿效应丢失部分能量转换成可见光的过程。理想的闪烁物质应该是闪烁物体的原子系数大,射线在闪烁体中能够产生大量而且尽可能强的光,闪烁体对由射线产生的光吸收最小,闪烁体具有和玻璃对光相近的折射率。目前应用较多的闪烁晶体有锗酸铋(BGO)晶体、碘化钠(NaI)晶体、硅酸镥(LSO)晶体和GSO晶体等。

2.脉冲处理  由闪烁体产生的光子经过PMT转换成电信号被进一步用于产生时间信号,而经过数字化、通过常分鉴别器后的脉冲信号被用于符合电路信号处理。鉴别器被分为低能鉴别器和高能鉴别器,低能鉴别器用来消除散射射线,但是该方法并不能完全消除散射射线,因为有一些散射线的能量接近于511keV。

3.符合电路系统  通过符合电路系统(图2-4)处理获得湮灭反应产生的信号后,就能够确定有无正负电子符合发生。

 

 

 

 

 

 


图2-4 符合电路处理系统示意图

4.死时间(dead time)校正  符合电路系统的计数率是SPECT系统计数率的10倍以上,因此死时间对计数率的影响是非常严重的,这要求整个电子系统具有高速处理功能,这样能够减少计数的丢失。

5.PET系统  PET系统并不是一个环两个探头的符合电路探测系统,因为一个环探测的有效视野非常小,没有实际意义。临床上常常采用十几个至几十个环成百上千个、多者可达上万个探测器结合在一起形成临床型的PET(图2-5)。在环和环之间是环间隔,它对消除散射具有重要作用。

 

 


图2-5 PET探测器示意图

(三)PET采集方式  PET采集方式有2D和3D两种方法。2D采集是在环和环之间放置铅或钨间隔以减少散射对图像质量的影响,符合仅仅使用环内探测器或临近几个环,符合计算是将临近几个环(一般2~3个环)的计数进行相加计算或是在轴向通过数据重组成环数乘2加1个平面的数据,以便采用常规方法进行图像重建。3D采集是取消环之间的间隔后在所有的环内进行符合计算的过程。3D采集明显提高计数率,但是数据重组时需要花费非常多的运算。2D采集分辨率高,但是计数率低;3D采集计数率非常高,但是散射非常严重,图像的分辨率较低。2D和3D采集时另一个重要区别是灵敏度不同。3D采集时视野中心的灵敏度最高,这是3D采集的特点。无论是2D采集还是3D采集探头的有效视野(FOV)对灵敏度均有影响,FOV大,系统的灵敏度就高。

(四)PET校正技术   在PET图像处理过程中,为了达到体外定量分析的目的就需对影响图像质量的许多因素进行校正。

1.衰减校正  PET图像的衰减校正比单光子断层图像衰减校正重要。这主要是因为两个光子同时受到组织衰减的影响,假如光子1的衰减是P1,光子2的衰减P2 ,两个光子的衰减是P1´P2。常用衰减校正方法有计算方法衰减校正和测量方法衰减校正两种。计算方法衰减校正是假设人体组织的衰减是均匀的,不存在差异,选择阈值确定人体轮廓后就能进行衰减校正计算。测量方法衰减校正是采用两个68Ge(一般5~10mCi)放射源穿透人体后得到人体组织衰减系统图,用该衰减系统图进行衰减校正。

2.散射校正  散射是影响图像质量又一个重要因素。 在常规PET采集数据中有35-40%的计数是散射来的计数。目前仍然采用和单光子相同的方法进行散射校正,即卷积相减方法,直接测量方法和模型基础方法。

3.死时间校正  2D和3D采集方法中,均有大量的计数丢失。为了达到定量目的需要对采集的计数进行死时间校正。

4.探头系统正常校正  在PET探头系统由于每个块以及每个环之间均存在均匀性的差异,直接影响的是系统每个LOR存在差异,而且这种差异比单光子发射断层仪更严重。常采用标准的穿透源进行系统LOR校正,但是这种方法对3D采集均匀性校正的程度是有限的。

 

四、多探头符合电路探测系统

正电子发射型探测仪(PET)在临床显像上费用昂贵,而在常规的SPECT设备上探测正电子能够明显扩大SPECT临床应用范围,降低正电子显像的费用,但图像分辨率远不如PET。1996年,采用双探头符合电路技术探测正电子发射型放射性核素分布的符合电路探测系统(coincidence detector)诞生了。

双探头SPECT正电子符合成像(见图2-6,2-7,2-8)是在原双探头SPECT基础上进行改进后而成的。常规的双探头SPECT必须对探头屏蔽、电子线路、图像校正和图像重建方法进行改进后才能进行正电子符合成像。

 

图2-6   符合电路探测系统

 


图2-7   符合电路探测系统

 


图2-8 符合电路探测系统临床应用图像

(第一、二、三竖排分别为CT影像、FDG代谢影像和融合影像)

 

1.探头  常规SPECT采集的能量范围大多数小于400keV,而正电子符合成像的能量是511keV。SPECT探头首先要扩展探头脉冲高度分析器(PHA)的能量范围,使其探测范围在55-550keV之间。在探测能量范围扩展后,须重新进行511keV高能均匀性和线性校正。探头使用的铅屏蔽也将增厚,这样才能保证正电子符合图像的质量。常规SPECT成像时每个探头是独立采集,而双探头正电子符合成像时两个探头探测的数据需要进行符合后才能进行采集,因此必须有高性能的符合电路。一般设置符合窗的时间为15纳秒(nSec)。晶体厚度对图像质量的影响也非常明显,厚晶体使探测效率提高却使分辨率降低。一般说来,3/8英寸厚度以下的晶体更适宜于常规的SPECT成像,而厚的晶体对正电子符合成像更实用。表2-8 为不同晶体厚度的探测效率和分辨率。

表2-8   不同晶体厚度的探测效率和分辨率

晶体厚度

3/8"晶体

5/8" 晶体

140 keV

光电峰效率

85%

94%

固有分辨率

3.8 mm

4.3 mm

511 keV

光电峰效率

1%

3%

固有分辨率

3.1 mm

3.3 mm

2.成像技术要求

(1)使用双探头进行正电子符合成像时,两个探头必须在180度位置上,而且在采集过程中不能用自动人体轨迹技术。

(2)双探头符合电路成像系统在探头上没有常规的准直器,为了减少低能散射线对采集的影响,在探头上安装了由铅、铜和锡三层组成的滤器,减少散射对图像质量的影响。为了减少远距离脏器对目标脏器图像的影响,在双探头上又加了轴向滤器。轴向滤器仍然由铅、铜和锡三层构成。

 (3)为了减少18F短半衰期核素在人体内生物半衰期的影响,采用滑环技术机架进行采集比常规的非滑环技术要优越。滑环技术能够在一分钟内完成一次采集,而且在一分钟采集完成后能够看到重建图像。采用滑环技术进行正电子符合采集仅需要20~30分钟采集时间,这种采集的投影数据按表模式放置,因此能够对采集数据进行重新组合处理。

(4)一般采用四个能窗进行正电子符合采集。第一个能窗(P1)为100~150 keV,第二个能窗为(P2)150~200 keV,第三个能窗(P3)为200~350 keV,第四个能窗(P4)为450~550 keV。与SPECT有明显的区别,SPECT采集很少采用三个以上的能窗,而且SPECT图像中康普顿散射影响图像质量,正电子符合成像中康普顿散射却对图像质量有明显的贡献,这是由正电子符合成像原理所决定。

(5)两个探头每个均有四个窗进行采集,得到四组投影的数据,在进行符合过程中一般采用光电峰和光电峰符合、光电峰和康普顿峰符合、康普顿峰和康普顿峰符合三种符合方式。

 3.数据采集和重建  正电子符合数据采集方式有2D和3D两种方式,与常规的SPECT采集方式有明显的区别。正电子符合采集数据首先以表模方式将两个探头原始数据储存,然后对两个探头采集的数据进行符合计算。

4.衰减校正  采用穿透扫描技术对正电子符合采集图像进行衰减校正,分为核素穿透源和X线透射源两种。这两种方法各有利弊,但X线法已被广泛应用于正电子符合图像衰减校正。核素穿透源进行衰减校正是用137Cs或133Ba作为穿透源,方法简单、经济,但图像质量远远不如用X线法校正所得的图像。X线法校正是采用CT技术,所得图像质量高、性能稳定,其最大优点是能用CT图像进行全能量衰减校正和同机图像融合,但成本较高。

 

五、图像融合技术

图像融合(image fusion)技术就是将PET与CT或SPECT与CT两种不同的图像融合成一张图像的技术,是医学影像学发展的又一新起点,它既利用了X-CT图像解剖结构清晰的优势,又具有ECT图像反映器官的生理、代谢和功能的特点,把二者的定性和定位作用进行了有机的结合,其诊断效果更好。

图像融合有分机融合和同机融合之分,分机融合就是将各自独立获得的PET或SPECT的图像与相同部位的CT图像进行融合,其准确性和精确性欠佳;而图像同机融合不用移动患者就可在同一体位先后分别采集PET与CT或SPECT与CT两种图像,可同时获得患者的ECT图像、X-CT图像和二者的融合图像,并利用X-CT图像对ECT图像进行衰减校正,以提高图像融合的精度。目前,SPECT/CT和PET/CT已应用于临床,它们既能够单独完成高档CT的所有功能,又能够单独完成PET功能。

图2-9是PET/CT的结构示意图;图2-10和2-11是 PET/CT的外型图像;图2-12是PET/CT的临床应用图像,第1,2和3列分别是全身CT图像,PET图像和PET/CT融合后的图像,最后列是全身CT和PET图像。

 

 

工作站

 
 

 


 


 

检查床

 
PET
 

 

 

 


图2-9  PET/CT的结构示意图

 

 


图2-10  PET/CT 外形图像 图2-11  PET/CT外形图像

 

 


图2-12  PET/CT临床应用图像

 

第二节  功能测定仪器

核医学脏器功能测定仪器是从体表测量放射性核素在脏器中随时间变化的动态变化,描记或显示脏器中的时间-放射性曲线,借以分析、判断脏器的功能或血流量的一类仪器,一般由闪烁探测器连接计数率仪或记录器组成,大部份仪器配备有计算机处理系统,其结构如图2-13所示。脏器功能测定仪器根据其性能分为两类,即针对某一脏器功能测定而设计的专用仪器(如肾功能测定仪、心功能测定仪、甲状腺功能测定仪等)和可供测定多种脏器功能的多探头脏器功能测定仪。又可按探头多少分为单探头计数仪(如心功能测定仪、甲状腺功能测定仪)、双探头计数仪(如肾功能测定仪)和多探头计数仪。

 

 

 

 

 

 


图2-13  脏器功能测定仪器的结构示意图

 

一、甲状腺功能测定仪

甲状腺功能测定仪(图2-14)亦称甲功仪,是单探头计数仪的代表,主要用于甲状腺对碘的摄取功能测定,是各级医院核医学科临床常规检查仪器之一。其基本结构包括准直器、碘化钠晶体(Φ40×400mm)、光电倍增管、主放大器、单道脉冲分析器、计数器和计算机等。甲功仪一般具备三项测量功能:(1)甲状腺摄碘率;(2)甲状腺抑制率;(3)过氯酸钾排泌试验。一般有两种测定能量选择方式,即131I和99mTc。

 

二、心功能测定仪

心功能测定仪又称核听诊器(nuclear stethoscope),是用放射性核素测定心功能的非创伤性专用诊断仪器。它既能通过描记放射性核素首次通过心脏的时间-放射性曲线求出心排血量和肺通过时间,又能按心动周期连续测定左/右心室放射性变化获得时间-放射性曲线求出射血分数(EF)、充盈率(FFR)、射血率(EFR)等。如果用心电图的R波作为门电路触发信号,测定左心室放射性变化,将多个心动周期的数据相加,可获得综合心动周期的时间-放射性曲线,求出高峰充盈率、高峰充盈时间、射血分数、相对心排量、相对舒张末期容量以及收缩/舒张时间比值等参数。通过这些参数可对心肌缺血、心肌梗塞患者进行诊断,还可用于冠心病监护、手术前后及药物疗效评价等。

 

三、肾功能测定仪

肾功能测定仪即肾图仪,是双探头计数仪的代表(图2-15),是从体外描记肾脏放射性活度随时间变化的曲线来测定肾功能及肾血流量动态变化的专用诊断仪器。肾图仪的特点是主要结构一式两件,可供检查过程中分别对左右两肾的功能进行同时测定,获得各自的数据和结果,反映各自的功能和尿路的通畅情况。

 

四、多探头脏器功能测定仪

多探头脏器功能测定仪一般配置有多个探测器和相应的电子学测量仪表以及不同形式、不同尺寸的铅准直器,以便于进行不同脏器的功能测定。它可以同时测定多个脏器或一个脏器的多个部位的功能状况。多探头脏器功能测定仪通常可用于肾功能、脑血池通过时间、肝血浆流量以及甲状腺吸碘功能的测定。

 

 


图2-14  甲状腺功能测定仪 图2-15 肾功能测定仪

 

第三节 放射性计数测量仪器

放射性计数测量仪器是对待测样品或环境中的放射性进行相对或绝对定量分析的仪器,现广泛应用于体外放射分析及其它示踪研究等方面。根据测量的射线种类和应用目的不同,放射性计数测量仪器可分为多种类型。

 

一、g测量仪

g测量仪是对待测样品中的放射性进行相对定量分析的仪器,由射线探测器和后续电子学元件两大部分组成。射线探测器是能量转换器,其作用是把g射线的辐射能转换为电信号后,再输给后续电子学线路进行放大、分析、记录和显示。g测量仪的结构图如图2-16示。g射线探测器常用的是固体闪烁探测器(solid scintillation detector),由闪烁体、光导和光电倍增管组成。

常用的g测量仪器有:g闪烁计数器、医用g谱仪、g免疫计数器(图2-17)等。目前常用的g免疫计数器大多采用计算机控制,具有数百个样品自动换样装置、数据自动化处理功能和测定结果打印报告系统,一般配有1~2个探头,也有12个或20个探头的g免疫计数器,一次可同时测量多个样品。g免疫计数器已广泛用于甲状腺激素系列、肿瘤标志物系列、肝炎系列、生殖激素系列等放射免疫分析测定(RIA)和免疫放射分析测定(IRMA)等,为核医学进行体外分析测定微量活性物质的必备设备。

探测器

 

后续线路

 

记录装置

 
 

 

 

 

 

 

 

 


图2-16  g测量仪的结构示意图

 


图2-17 g免疫计数器

 

二、活度计

活度计是对放射性药物获样品的活度进行绝对定量测定的专用仪器,它对保证影像和测量结果的可靠性、疗效和安全性都是非常重要的。目前临床常用的放射性活度测量仪器是电离室活度计。

电离室活度计由带铅壁的气体电离室、后续电路和显示器组成,有的配置计算机显示测量结果和质控结果,并由打印机打印测量结果(图2-18,图2-19)。

气体电离室是一全封闭式、井型、圆柱形薄金属室,其内充满气体,放射源置于井内,电离室几乎有4π的立体角,这种电离室又称4π电离室。电离室中心为金属阳极,四壁为阴极,当工作电压处于饱和区,放射源发射的射线直接或间接引起电离室内气体电离,所产生的电子和离子(即离子对)各自向极性相反的电子移动,从而产生脉冲信号。由于在工作电压的饱和区基本上不存在离子对的符合,也无气体放大作用,经过一定的电路放大、转换和记录这些信号,在适当能量校正后,即可显示所测放射源的准确活度。

活度计最重要的性能是被测活度的精密度、准确度和线性,有不少因素可以影响测量结果,需加以控制。

(1)精密度(precision)测试 用活度与平时实用活度和能量相近的g放射源或监测源在恰当的工作条件下测定10次,每次测量时间要足够长使计数稳定,减本底后读数为Ai,10次读数的均值为A0,测量的精密度R即为:[(Ai—A0)/ A0]×100%。一般要求小于±5%。

(2)准确度(accuracy)测试 所用标准源活度为C,测定的活度为A,则准确度E为:[(A—C)/C] ×100%。一般要求小于±10%。

(3)线性(linearity)测试 线性测试的目的是了解在所用测量范围内读数与活度的线性关系。最简单的方法是用短半衰期的放射性核素如99mTc或113mIn溶液,活度大于或等于平时实用活度,在近10个半衰期内间断多次测定,所有读数减本底和衰变校正后,在半对数坐标纸上作图,根据中间段各读数拟合出最佳直线,此直线下降一半的时间应与被测核素的物理半衰期一致。所测全部数据一般应在±10%范围内。

 

 


 

 

 

 

 

 

 

图2-18气体电离室活度计示意图

 

 

 


图2-19 活度计

 

三、b测量仪

b测量仪常用的是液体闪烁计数器(liquid scintillation detector),主要用于低能b射线的计数测量。液体闪烁计数器也由射线探测器和后续电子学元件两大部分组成。射线探测器也是能量转换器,但它的作用是把b射线的辐射能转换为电信号后,再输给后续电子学线路进行放大、分析、记录和显示。b测量仪的后续电子学元件部分与g测量仪相似,但射线探测器部分却有所不同。

液体闪烁计数器的射线探测器是由两个光电倍增管和一个样品室组成。两个光电倍增管呈水平布局,中间是样品室。构成样品室的白色双曲面漫射体尽量将从样品发射的各个方向的荧光光子反射到光电倍增管的光阴极上。输出的脉冲一路由光电倍增管的阳极输送给相加放大器,另一路则由最后第一、二或三联极输送至符合电路。绝大多数射线形成的荧光光子属多光子事件,能使两个光电倍增管同时有信号到达符合电路,有信号输出,使门电路开启,允许脉冲通过,成为有效信号。而噪声、化学发光和磷光等形成的脉冲则是由两个光电倍增管分别发生的,只是一个光电倍增管产生的信号到达符合电路无脉冲输出,成为无效信号。

目前常用的液体闪烁计数器大多采用计算机控制,具有100个样品自动换样,外标准淬灭校正,数据自动化处理等功能。

 

四、辐射防护及剂量监测仪器

1.电离室(ion chamber)  电离室分电流电离室(测量大量粒子所产生平均电离电流或累积电荷以测定粒子总活度)和脉冲电离室(记录单个粒子的电离效应)。

2.计数管(counting tube)

(1)正比计数管(proportional counting tube):圆柱形电离室,金属外壳为阴极,中央金属丝为阳极,适合探测x、g射线。

(2)G-M计数管:盖革氏管,分卤素和惰性气体两种,该计数管工作于电离电流-电压的G-M区。

3.个人剂量监测仪  个人剂量监测仪是佩带在人体适当部位,用来测量个人接受外照射剂量的仪器,常用的有袖珍剂量仪、胶片剂量仪、热释光剂量仪。

(1)袖珍剂量仪  即个人剂量笔,有直读式和非直读式之分,是一种专门用于监测个人接受剂量的个人剂量监测仪,由一个绝缘良好的电容型电离室组成。当个人剂量笔受到照射时,内部空气被电离,电荷量减少;其减少的程度在一定范围内与受照剂量成正比,因而可通过测量残留电荷来度量个人受照剂量的大小。

(2)胶片剂量仪  是使用最早至今仍在采用的一种监测个人接受剂量的个人剂量监测仪,由胶片暗盒和黑度计组成。它是根据射线可使胶片感光的原理使受照胶片产生潜影,经处理后用黑度计测定胶片的变黑程度,而黑度与受照剂量成正比,以此度量受照剂量的大小。

(3)热释光剂量仪  也是一种专门用于监测个人接受剂量的个人剂量监测仪,常用的热释光元件有LiF(Mg、Ti)、天然LiF、CaF(Mn)、CaSO4(Dy)等。它是利用这些热释光元件在加热时发光的特性,通过测量这些发出的可见光便可确定受照的剂量。

4.表面污染及场所剂量监测仪  表面污染及场所剂量监测仪是用于对从事放射性核素的工作场所或实验室工作台面、地面、墙壁以及工作人员的体表和衣物表面污染的活度测量的仪器。该类仪器有分别测量α、β、g辐射表面污染的测量仪,分可携式和固定式两种。可携式可携带做巡回检查,固定式可放置在适当位置对操作核素后工作人员体表、衣物有无污染及其程度做相应的监测。一般根据不同的放射性核素工作场所选用不同的剂量监测仪。

(游金辉)

 

中英文索引

g-camera  g照相机

single photonemission computed tomography, SPECT  单光子发射型计算机断层仪

positronemission tomography,PET  正电子发射型计算机断层仪

collimator  准直器

photo-multiplierTube, PMT  光电倍增管

pulsehigh analysis, PHA  单道脉冲高度分析器

filterback projection, FBP  滤波反射投影法

iterative  迭代法

coincidencedetector  符合电路探测系统

image fusion  图像融合

nuclearstethoscope  心功能测定仪(核听诊器)

solidscintillation detector  固体闪烁探测器

precision  精密度

accuracy  准确度

linearity  线性

liquidscintillation detector  液体闪烁计数器

ionchamber  电离室

countingtube  计数管

proportionalcounting tube  正比计数管

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第三章  放射性药物

第一节  基本概念

    放射性药物(radiopharmaceuticals)是指含有放射性核素,能直接用于人体进行临床诊断、治疗和科学研究的放射性核素及其标记化合物。放射性药物还可称为放射性示踪剂(radiotracer)、放射性化学药品(radiochemicals)等。某些放射性药物可以是放射性核素本身,如99mTc、201Tl、131I等可直接用于临床诊断和治疗。大部分临床用放射性药物是利用特定的核素及其标记物同时发挥作用,它既具有普通药物的生物学行为,又具有标记核素的性质和作用。广义地讲,用于研究人体生理、病理和药物体内过程的放射性核素标记化合物,都属于放射性药物的范畴,而体外放射分析用试剂盒则不属于放射性药物,而是归类于试剂。

放射性药物于普通药物的主要区别是含有放射性,通过药物发射的射线作用达到诊断、治疗以及示踪研究的目的,而不依赖药物本身的药理作用。理想的放射性药物辐射特性要求有合适的物理半衰期、合适的放射线类型和能量,进入人体内的放射性核素及其衰变产物毒性效应尽可能小。放射性药物的生理、生化特性取决于被标记物的固有特性,药物在标记前后的生物学特性基本一致。与一般非放射性药物一样,在进入机体后,由于其本身的特点,会在某一器官或组织中参与代谢。根据放射性药物的射线特性,借助放射性探测仪器在体表探测并显示出其在体内的分布定位,获得疾病的诊断信息,利用射线在定位病变处的电离辐射生物效应,可达到治疗疾病的作用。

 

第二节  放射性核素的来源

目前,临床应用的放射性核素来源主要有核反应堆(nuclearreactor)、回旋加速器(cyclotron )和放射性核素发生器(radionuclide generator)等生产。

 

一、反应堆

反应堆生产放射性核素是利用反应堆提供的高通量中子流照射靶材料,引起核反应而得到的。它生产的放射性核素品种多,成本低,是目前医用放射性核素的主要来源。反应堆生产的放射性核素大多是丰中子核素,它们主要通过(n,γ),(n,p),(n,α),(n,2n),(n,f)等核反应得到。

1.( n,γ)反应  主要是热中子,容易引起(n,γ)反应,是反应堆生产放射性核素的主要途径。通过(n,γ)反应生产放射性核素有如下的特点:①周期表中所有元素,除氦以外均能发生(n,γ)反应,其中,中、重核的反应截面较大,反应单一,放射性杂质少。如51Cr,59Fe,99Mo,131I,133Xe,153Sm,186Re,198Au,203Hg 等都是由(n,γ)反应生产的;②由于中子的穿透能力强,且引起(n,γ)反应的中子能量范围宽,因此对靶的形状、厚度要求不很苛刻。但对靶材料的纯度要求很高,否则会影响产物的放射性纯度;③(n,γ)反应前后的核素互为同位素,进行化学分离较难,产品比活度不高。要提高产品的比活度,需用高通量的反应堆。

2.(n,p)和(n,α)反应  对于热中子反应堆,只有质量数低的少数核素才能进行这类反应,所得到的放射性核素是与靶材料不同的元素,可用化学分离法得到无载体的高比活度核素。通过(n,p)和(n,α)反应生产的医用放射性核素有3H,32P,35S,45Ca,58Co,64Cu等。

 

二、回旋加速器

回旋加速器是利用带电粒子引起的核反应生产放射性核素,得到的产物一般为短寿命的缺中子核素,大都以电子俘获或发射β+的形式进行衰变,适合于γ照相机、SPECT和PET显像,图像清晰,辐射危害小,与PET配套使用的发射正电子核素11C,13N,15O,18F等短寿命核素均由回旋加速器生产。

回旋加速器生产的医用放射性核素主要有下列几个特点:

1.发射b+或γ射线  加速器生产的放射性核素大都是缺中子核素,往往通过b+衰变发射正电子,或因电子俘获(EC)发射特征X射线,许多加速器生产的放射性核素发射单能γ射线,容易探测,辐射损伤也相对小。

2.半衰期短 病人使用时所受辐射剂量小,可以多次作重复检查。但是有些核素的半衰期太短,制备相应的化合物需要特殊的快速化学分离装置,如11C,13N,15O,18F等均用化学黑盒子(chemicalblack box)或合成模块合成所需化合物。

3.比活度高 带电粒子核反应生成的核素大部分与靶核素不是同位素,可通过化学分离得到高比活度或无载体的放射性核素,例如Zn(p,xn)67Ga和18O(p,n)18F等。无载体的放射性核素在标记一些生物活性物质时,可减少非放射性同位素的竞争反应,提高标记率。

 

三、发生器

放射性核素发生器是医用放射性核素的主要来源之一,很多短寿命的放射性核素通过发生器得到,给医学研究和应用提供了方便。

放射性核素发生器是一种从较长半衰期的母体核素中分离出由它衰变而产生的较短半衰期的子体放射性核素的一种分离装置。在发生器中随着母体核素的衰变,子体核素不断生长、衰变直至达到放射性平衡。用合适的分离手段就可从母体核素中得到无载体的子体放射性核素。母体不断衰变,上述分离过程可反复进行。所以发生器可在一段时间内重复使用,直到母体核素的放射性活度减到很低为止。这一现象如同母牛挤奶,因此放射性核素发生器常被人称为“母牛”。

放射性核素母、子体的关系可用下列通式表示:

式中,t为母体和子体衰变的某一时刻,A2为子体在t时刻的放射性活度, A10为母体的初始放射性活度,A20为子体的初始放射性活度,k为母体核素衰变为子体核素的分数,若母体核素衰变只有一种途径,则k=1。l1l2分别为母体和子体的衰变常数。

一般要求母体的半衰期要有几周以上,以确保从工厂运输到医院并有一段时间的使用期。目前,能提供商品化的医用发生器很多,其中99Mo-99mTc发生器应用最普遍。99Mo-99mTc发生器的母体99Mo半衰期为66h,经β¯衰变后产生子体99mTc,其半衰期6.02h,99mTc以同质异能跃迁或γ跃迁的方式衰变,发射出140keV的γ射线。99Mo-99mTc发生器中,随99Mo的衰变,99mTc的放射强度不断增长,达到平衡峰值的时间约为24h。因此,可每隔24h用生理盐水洗脱,每次获得的99mTc放射性强度约为前一次的80%。99mTc具有较为理想的物理半衰期,发射几乎单一的γ射线,在洗脱液中以Na99mTcO4的形式存在,其价态从+7~-1。当用还原剂将其还原成低氧化态时,99mTc具有活泼的化学性质,可以标记多种显像药物。

 

四、其他来源

1.从核燃料后处理中获得放射性核素。核燃料在反应堆中受中子照射,发生核裂变,生成几百种核素,包括一些适合于医用的放射性核素,如90Sr,99Mo,131I,133Xe,89Sr等。但由于核燃料后处理工艺废液的成分非常复杂,难以得到核纯度高的医用放射性核素,因此目前应用较少。

2.从天然物质中提取放射性核素。自然界中存在着许多天然放射性核素,它们绝大多数属于238U,235U,232Th三个天然放射系。其中,有些放射性核素曾被用于早期的核医学诊断中,如226Ra和222Rn等,但是它们的核性质不甚理想,后来大部分已被人工放射性核素所取代。

 

第三节 放射性药物的制备与质量要求

一、放射性药物的基本要求

(一)理想的核性质

1.具有适宜的射线种类和能量  用于诊断用的放射性核素应发射γ线或高能X射线或正电子(β+),最好不发射或少发射β-或α射线,以减少机体不必要的辐射损伤。用于诊断的γ射线衰变分支比要高,能量适宜,最佳能量范围是100~300keV之间,此范围内γ射线既能穿透机体,又适合于扫描机、γ相机和SPECT探测,可获得清晰且分辨率高的显像图。能量过高的γ射线会穿透探测器,导致探测效率和分辨率降低,而低能γ射线在体内的自吸收较大,很难穿透机体到达探测器。应用发射正电子的放射性药物行PET显像能获得较SPECT更清晰的图像,因为β+粒子湮灭时放出两个能量相同(511keV)、方向相反的光子,有利于空间定位。

用于治疗的放射性药物其放射性核素应发射α、β-射线或中子,不发射或少发射γ射线和X射线。α、β-射线电离密度大,传能线密度高,相对辐射生物效应强,因而治疗效果好,但射线能量不宜过大,以免射程长而损伤周围正常组织,β-射线能量小于1MeV为宜。

2.具有合适的半衰期  用于诊断的放射性核素,其物理半衰期(T1/2)应在满足诊断检查所需时间的前提下尽可能地短,以便在诊断完成后放射性核素迅速衰减,将辐射损伤减少到最低限度。一般T1/2以几个小时为宜。随着快速标记技术和探测技术的发展,T1/2为几分钟甚至几秒钟的放射性核素也开始用于临床,如13N、15O、81mKr等。但这类核素不适宜运输,只能在有加速器的单位应用。治疗用放射性核素其T1/2不可太短也不宜太长,应该能维持一段持续作用的时间,确保治疗效果,一般以1~5天为最佳。

3.毒性小  体内使用的放射性核素及其衰变产物的毒理效应尽可能小,且容易从体内廓清,以减少不必要的机体损伤。毒性大而又有确切疗效的,临床使用时必须严格控制在安全范围内。

(二)理想的生物学性能

1.定位性能  放射性药物应该具有良好的定位性能,即药物进入机体后能迅速进入靶器官或组织,并且在靶区滞留或滞留一段时间,靶/非靶器官的放射性比值高,血液和非靶组织清除快。

2.排泄性能 对于诊断用放射性药物,要求在诊断完成后,在体内滞留时间短,能很快通过泌尿道、肠道、呼吸道排出体外。治疗用放射性药物在体内除定位于病变组织的部分外,其余均应尽快排出体外。

 

二、放射性药物标记

1.同位素交换法  同位素交换法是利用同一元素的放射性同位素与稳定性同位素在两种不同化学状态之间发生交换反应来制备标记化合物,其反应如下:

  AX+BX*—AX*+BX

式中,X和X*分别为同一元素的稳定同位素和放射性同位素;AX为待标记化合物;BX*为放射性同位素的简单化合物。AX与BX*混合,在特定条件下发生同位素交换反应,但并不引起体系中这两种化合物化学状态的改变。常用于放射性碘、磷、硫的标记。

2.化学合成法  是制备有机放射性标记化合物最经典、最基本的方法之一,其原理与普通的化学合成法十分相似,不同的是所用原料含有放射性。

合成法应用最广的是用放射性碳标记有机化合物,例如11C的标记化合物,其原料是由加速器生产的初级产品11CO211CO(它们之间通过氧化或还原可方便地互相转化),然后用11CO2作原料,通过各种成熟的方法制备H11CHO、H11CN、R11COCl等有机合成中有用的中间体,再用此类中间体进一步合成各种11C标记药物。

3.生物合成法 生物合成法是利用动物、植物、微生物的生理代谢过程或酶的生物活性,将简单的放射性物质在体内或体外引入化合物中而制得所需标记物。本法可合成一些结构复杂、具有生物活性而又难以用化学合成法制备的放射性标记化合物。例如,可用75Se或35S标记的L-蛋氨酸掺入杂交瘤的细胞培养液中,制得75Se或35S标记的单克隆抗体(monoclonalantibody,McAb)。也可利用生物组织中某种特定的酶,促进标记前体物质的合成反应,生成所需的标记产物。但是,用生物合成法得到的标记化合物成分复杂,放射性核素的利用率低。

4.金属络合法 上述方法多用于非金属放射性核素的标记,而目前在核医学中应用广泛的金属放射性核素标记的药物如99mTc、 67Ga、68Ga、111In、113mIn和201Tl的标记药物,一般采用金属放射性核素直接形成络合物的方法进行标记,此法可称为金属络合物法。这类标记的特点是标记反应对试剂浓度、pH值、离子强度等反应条件极其敏感。例如,99mTc与DMSA在pH低时可得到Tc(Ⅲ)的络合物,常用于肾显像,而在pH高时得到Tc(V)的络合物,则可用于肿瘤阳性显像,它们在体内的生物学行为也发生了改变。

 

三、放射性药物的质量控制

医用放射性药物必须进行严格的质量控制(quality control,QC),才能引入人体进行诊断与治疗,以确保病人安全和诊治效果。质量控制主要包括理化鉴定和生物鉴定。

1.物理性质检测  物理性质检测包括颜色、透明度、颗粒度、比活度及放射性核纯度。绝大多数的放射性药物是无色透明的,少数呈半透明状,如99mTc-SC。一般应按照生产厂家提供的说明书来判断药物的外观形状。放射性药物颗粒大小可通过光学显微镜或电镜检测,如肺灌注显像剂99mTc-MAA颗粒直径应在10~100μm,而肝显像剂99mTc-SC的胶体颗粒直径范围为80~500nm。

比活度(specific activity)是指单位质量的某种放射性物质的放射性活度。

放射性核纯度(radionuclide purity),也称放射性纯度(radioactivepurity)是指特定的放射性核素的放射性活度占药物中总放射性活度的百分比。放射性核素的放射性纯度只与其放射性杂质的量有关,与非放射性杂质的量无关。如临床上用于人体显像的99mTc的放射性纯度要求在99.9%以上,这是指99mTc淋洗液中其它放射性核素(如99Mo)的放射性活度不超过0.1%,而99mTc淋洗液中含有铝等非放射性杂质的多少仅影响其化学纯度,并不影响其放射性纯度。该指标主要用于监测其他放射性核素的沾染程度,一般来说,放射性核素的不纯主要是发生在工厂生产过程和核素发生器的洗脱过程中。临床上可用放射性活度计来测定杂质放射性核素。

2.化学性质检测  化学性质检测包括离子强度、pH值、化学纯度及放射化学纯度。放射性药物溶液中电解质的浓度反映其离子强度,在制备过程中常加入酸、碱、缓冲液来调节。pH值的测定应采用精密pH试纸或酸碱度计检测,检测的pH值应该符合说明书的质控范围。

放射化学纯度(简称放化纯度,radiochemicalpurity)是指特定化学结构的放射性药物的放射性占总放射性的百分比。该指标是衡量放射性药物质量的最重要的指标之一,是常规质控项目,医用放射性核素应具有高的放化纯度才能保证得到最有效的利用。用于放化纯度测定的方法有纸层析法、聚酰胺薄层层析法、快速硅胶薄层层析法、离子交换色谱法、高效液相色谱法以及纸或凝胶电泳法,对某些特殊理化性质的放射性药物,可采用过滤法、萃取法和沉淀法。目前临床常用的方法是薄层层析法(thin-layerchromatography,TLC)或纸层析法。

化学纯度是指特定化学结构化合物的含量,与放射性无关。化学成分的杂质存在可能对病人产生毒、副反应,在放射性标记过程中还可能产生放射性杂质而影响放化纯度。临床上常用比色法来鉴定化学杂质。

3.生物学检测  生物学检测内容主要包括无菌、无热原、毒性鉴定和生物分布试验。

  放射性药物必须是无菌无热源的。常用的方法是采用微孔滤过膜过滤法灭菌。还有其他灭菌方法,如高压灭菌法、γ射线辐射消毒法以及环氧乙烷消毒法等。热源亦称内毒素,是粘多糖或微生物代谢产生的蛋白。目前主要通过在制备药物过程中严格无菌操作来预防。可用家法和鲎试剂法查验,详见中国药典。

放射性药物毒性包含被标记药物毒性和辐射安全性。被标记药物的一次性使用量很少,其化学毒性甚微,通常在获准临床应用前,已通过异常毒性及急慢性毒性试验。辐射安全性问题的评价指标是医用内照射量(MIRD),其应用值要求符合国家有关法规的规定。

新研制的放射性药物在用于临床之前,需测定其在体内的生物学行为,动物实验及放射自显影对放射性药物的生物活性检测有重要价值。对某些特殊药物还要检测它的免疫活性,如抗体的免疫活性要利用相应的抗原,根据抗原-抗体结合反应的原理来测定该抗体的免疫活性。

 

第四节  诊断用放射性药物

诊断用放射性药物按用途可分为脏器显像药物和功能测定用药物两类。

放射性药物通过口服、吸入或注射进入体内,其产生的γ射线被显像仪器记录下来,获得药物在体内的位置及分布图像,连续动态显像还可获得它们在体内不同器官组织中放射性活度随时间的变化信息,用以诊断各种疾病和获得脏器或组织的功能状态,故又称显像剂。

功能测定类药物是指病人口服、吸入或注射某种放射性药物后,选用某特定的放射性探测仪测定有关脏器或血、尿、粪中放射性的动态变化,以评价脏器的功能状态。与显像剂一样同是利用放射性药物示踪的原理,根据药物在脏器中的分布情况及时间-放射性改变的差别获得诊断信息。一般来讲,所有功能测定用放射性药物的剂量比脏器显像检查的剂量要少。如甲状腺摄碘功能的测定、心功能测定、肾功能测定等。

按临床用途不同,诊断用放射性药物可分为多种类型,见表3-1。

 

表3-1 常用的诊断用放射性药物

分类

放射性药物

主要用途

脑显像

99mTc-ECD,99mTc-HMPAO,99m Tc-MRP20,99mTc-N- PRl3,99mTc-BATO-2MP,123I -IMP 

评价局部脑血流,脑血流贮备功能

 

 

123I-IBZM,123I-β-CIT,18F-Dopa,11C-Spiperone,11C-Raclopride,99mTc –TRODAT-1

多巴胺受体显像研究

 

123I-IQNB,11C-Nicotine,11C-QNB

乙酰胆碱受体显像研究

 

123I-Ketanserin,76Br-2-Ketanserin  

5-HT受体显像研究

 

123I-Morphine,123I-IA-DNP,11C-DPN,11C-CFN

阿片肽受体显像研究

 

18F-脱氧葡萄糖(FDG),15

脑葡萄糖和氧代谢与功能研究

心肌显像

20ITl,99mTc-Sestamibi,99mTc-Teboroxime,99mTc-N- 

NOET,99mTc-Tetrofosmin,13N-NH3,82Rb

评价心肌血流灌注

 

11C-棕榈酸,18F-FDG,11C-乙酸  

心肌脂肪酸、葡萄糖和氧代谢研究

 

123I-MIBG,11C-MQNB和11C-心得安(普萘洛尔)

心肌受体显像研究

 

99mTc-焦磷酸盐,111In-AM 

急性心肌梗死显像诊断

 

99mTc-PnAO-硝基咪唑,99mTc-HL91  

心肌乏氧显像

肾显像

131I-OIH,99mTc-MAG3,99mTc-EC

肾小管分泌型肾显像

 

99mTc-DTPA 

肾小球滤过型肾显像

 

99mTc-DMSA

肾皮质结合型肾显像

肾上腺显像

131I-19-碘胆固醇,131I-6-IC,131I -6β-INC  

肾上腺皮质功能显像

 

131I-MIBG,123I-MIBG 

肾上腺髓质功能显像

肿瘤显像

18F-FDG, 67Ga,201Tl, 99mTc-MIBI111In-博来霉素,99mTc-PMT,99mTc(V)-DMSA,99mTc-octreotide, 111In-DTPA-D-PHel-octreotide

亲肿瘤阳性显像

骨骼显像

99mTc-MDP,99mTc-EDTMP或ENTMP,99mTc-DHPE

了解骨质代谢活性

血栓显像

99mTc-laminin衍生物 

诊断血栓

肺显像

99mTc-MAA

评价肺血流灌注,诊断肺栓塞

 

99mTc-DTPA雾化颗粒,133mXe气体

评价肺通气功能

淋巴显像

99mTc-DX,99mTc-微胶体

淋巴功能,诊断淋巴道阻塞

肝脾显像

99mTc-胶体,99mTc-植酸钠  

肝脾吞噬功能

肝胆显像

99mTc-HIDA,99mTc-EHIDA99mTc-PMT  

胆系功能与胆道通畅情况

 

 

第五节  治疗用放射性药物

用于治疗的放射性药物主要由两部分组成,即载体和治疗用放射性核素。载体是指能将放射性核素载运到病变部位的物质,通常是小分子化合物或生物大分子,或某些特殊材料制成的微球或微囊。放射性核素最好具有发射高电离能力的射线,通过射线的电离激发作用产生辐射生物效应,达到治疗目的。放射性核素一般要求纯β-或α发射体、合适的能量,物理半衰期1~5天为宜。目前临床常用的治疗用放射性药物见表3-2。

表3-2  临床常用的治疗用放射性药物

分类

放射性药物

主要用途

甲状腺

Na131I溶液

甲状腺功能亢进症,甲状腺癌转移灶及功能自主性甲状腺腺瘤,结节性或巨大性甲状腺肿等。

肿瘤与血液

32P-磷酸盐

真性红细胞增多症原发性血小板增多症、白血病及骨转移癌疼痛。

 

89SrCl2

骨转移癌疼痛

 

153Sm-EDTMP

骨转移癌疼痛

 

186Re-HEDP

骨转移癌疼痛

皮肤病

32P敷贴器

神经性皮炎、慢性湿疹粘膜白斑、皮肤毛细血管瘤等。

 

90Sr-90Y敷贴器

同上

介入治疗

131I-碘化油32P、198Au、90Y、211At等标记胶体或陶瓷、树脂、玻璃微球等。

 

穿刺、植入、动脉灌注或插管经过血管、体腔、囊腔、组织介质以及淋巴液集中区,将放射性药物引入病灶内,直接对病变组织、细胞进行内放射治疗。

 

198Au、125I 、252Cf、241Am、169Yb、145Sm、103Pd等种子。

组织间放射性粒子植入治疗,用于不宜手术或手术不能切除的恶性肿瘤病灶。

生物导向治疗

放射性核素标记单克隆抗体、受体的配体、反义寡核苷酸等,如131I-CEA抗体、111In-octreotide、131I-MIBG等

利用某些生物载体将放射性核素带到肿瘤细胞达到特异性靶向治疗。如131I-CEA抗体治疗结肠癌131I-MIBG治疗嗜铬细胞瘤及其转移灶等。

 

 (蒋宁一)

中英文索引

radiopharmaceuticals放射性药物

radiotracer 放射性示踪剂

radiochemicals 放射性化学药品

nuclearreactor核反应堆

cyclotron回旋加速器

radionuclidegenerator 放射性核素发生器

monoclonalantibody,McAb 单克隆抗体

qualitycontrol,QC 质量控制

specific activity比活度

radionuclidepurity 放射性核纯度

radioactivepurity 放射性纯度

radiochemicalpurity 放射化学纯度

thin-layerchromatography,TLC 薄层层析法

 

 

 

 

第四章  放射性核素示踪技术与脏器显像

第一节  放射性核素示踪原理与特点

放射性核素示踪技术(radionuclide tracertechnique)是以放射性核素或其标记化合物作为示踪剂(tracer),应用射线探测仪器设备来检测其行踪,以研究示踪物在生物体系中的分布及其变化规律的一门技术。

放射性核素示踪技术的开创和推广应用,揭示了生命现象的本质、生命活动的物质基础、组织细胞新陈代谢的变化规律,以及疾病的原因和药物的作用机制,是自从显微镜发明以来生物医学历史上最重大的成就之一,为宏观医学向微观医学发展作出了极为重要的贡献,具有划时代意义。

放射性核素示踪技术是核医学领域中最重要的和最基本的技术,同时又是放射性核素在医学和生物学中应用的方法学基础。以示踪技术为基础,吸取并融合其它学科的先进成就,发展了许多有实用价值的方法,如放射性核素动力学分析技术(示踪 + 动力学分析)、体外放射分析技术(示踪 + 结合反应)、放射自显影术(示踪 + 摄影术)、放射性核素显象技术(示踪 + 显象技术+计算机技术)等等。这些技术无论是在实验医学还是在临床医学上,都具有十分重要的应用价值。

一、示踪原理

根据研究的需要,选择适当的放射性核素标记到被研究物质的分子结构上,将之引入生物机体或生物体系(如离体细胞、无细胞酶体系等)中,标记物将参与代谢及转化过程,通过对标记物所发射的核射线的动态检测,并且对所获得数据进行处理分析,可间接了解被研究物质在生物机体或生物体系中的动态变化规律,从而得到定性、定量及定位结果,结合研究目的最后作出客观评价。

由此可见,放射性核素示踪技术主要是基于放射性核素示踪物与被研究物质的同一性和可测量性这两个基本性质。

1. 同一性  放射性核素及其标记化合物和相应的非标记化合物具有相同的化学及生物学性质。由于一种元素的所有同位素化学性质相同,在生物体内所发生的化学变化、免疫学反应和生物学过程也都是完全相同的,生物体或生物细胞不能区别同一元素的各个同位素,而是一视同仁地对待它们。同样,放射性核素标记化合物也具有同一性,因为标记化合物与被研究的物质也具有相同的生物学性质和代谢途径。在这个过程中并不改变化合物的原有结构,也不影响该化合物的原有性质。在核医学中,用放射性131I来研究稳定性127I的生物学行为;用3H-TdR研究细胞增殖功能等等。

用同位素交换法制备示踪剂是较理想的方法,但实际上许多适合于实验研究和临床研究的放射性核素并不存在于化合物的分子结构中,无法进行同位素交换,因此,还需要采用其它方法。当以放射性核素标记到另一化合物分子结构上时,这种放射性核素虽然并非该化合物所固有,但一般不致明显改变该化合物的原有性质。这种带有放射性核素的化合物与未经标记的化合物,它们在体内的运动规律基本上相似,这样也可以用放射性核素标记的化合物来反映或代表未经标记的化合物在体内的行为。在临床核医学中,用于标记化合物的常用核素主要有131I、125I、99mTc、111In、18F、11C、13N、15O等,其标记方法分为直接标记法和间接标记法两类。

2.可测性  放射性核素及其标记化合物与相应的未标记化合物尽管具有相同的化学性质和生物学行为,但是它们的物理学性能却不同,放射性核素及其标记化合物可发出各种不同的射线,且能够被放射性探测仪器所测定或被感光材料所记录。放射性示踪剂在生物体系或外界环境的代谢过程中,由于放射性核素的原子核不断地衰变而放出具有一定特征性的射线,这些射线可以用放射性探测仪器探测出来,因而可以对标记的物质进行精确的定性、定量及定位的研究。

放射性核素示踪剂在体内的生物学行为主要取决于被标记物,而其标记的放射性核素在整体示踪研究体系中主要起着示踪作用。用于放射性示踪实验的常用放射性核素并不算多,比如物质代谢转化研究中的3H、14C、32P等,体外放射分析中的125I,脏器功能测定与显像的131I 、99mTc、111In、18F、11C、13N、15O等,但是用这些核素标记的化合物却可达数百种之多,相同的核素标记在不同的化合物上,表现出来的体内代谢过程和生物学行为以及用途可能完全不同,并且随着新的标记化合物的研制,将不断扩展核医学的应用范围。例如,99mTc是临床上最常使用的放射性核素,高锝酸盐离子(99mTcO4-)本身主要被甲状腺、唾液腺以及消化腺摄取,可用于甲状腺功能测定和甲状腺显像,但99mTc-HMPAO可透过血脑屏障到达脑组织,用于脑血流显像;99mTc-MIBI聚集于心肌组织和某些肿瘤组织,用于心肌灌注显像和肿瘤阳性显像;99mTc-DMSA则主要被肾小管上皮细胞吸收和浓聚,可用于肾皮质显像等。因此,应根据实验对象和目的的不同、实验方法不同,选择适当的放射性核素和标记化合物。

二、基本类型

放射性核素示踪技术按其被研究的对象不同,分为体内(invivo)示踪实验和体外(in vitro)示踪实验。

1.体内示踪实验  又称整体示踪实验,是以完整的生物有机体作为研究对象,通过体外观察或取标本测量以了解示踪物在机体内的运动规律,多用于研究物质的吸收、分布、转运及排泄过程。例如,对生理活性物质示踪方法可研究其吸收、分布和排泄,探讨物质的动态平衡或观察各种物质在不同组织中的浓聚和释放;用示踪动力学方法可探讨药物和生物活性物质在体内的动态过程,包括它的代谢库、更新速度、清除率以及不同代谢库间的交换情况等,尤其是近年微型PET的应用,在新药开发、设计、筛选及药代动力学研究方面将可能取代传统复杂的分析技术,大大缩短了新药研制周期、降低了研究成本;也可将放射性核素标记人体内某些细胞或蛋白质等成分,注入体内后动态采取样品,根据稀释法原理研究该成分在体内的生存期或容量,常用于细胞寿命及容积测定。在临床核医学中,几乎所有的诊断技术都是放射性核素示踪技术的具体体现,例如,脏器显象使用显像仪器从体外追踪示踪剂在脏器中的分布、聚集和排泄过程,可获得脏器的形态、位置、大小和功能变化的影像;脏器功能测定则根据示踪剂在体内某些器官的特殊分布、浓聚、代谢和清除规律及其速度和数量的变化,应用放射性探测器在体表在特定的器官部位进行定时或连续的测定,以获得该器官的放射性活度随时间变化的过程,利用适当的数学模型分析处理得到该器官功能的定量参数,用于判断脏器功能异常的性质和受损程度。

2.体外示踪实验  又称离体示踪实验,是对离体组织、细胞及组织液样品中某些微量物质浓度进行定量分析或研究某些特定的生物活性物质如蛋白质、核酸等在生物系统中的利用、代谢与转化规律的示踪技术。例如,利用体外放射分析技术测定各种生物样品中激素、药物、蛋白质物资的浓度,用以诊断有关疾病;用3H-TdR掺入DNA作为淋巴细胞转化的指标观察细胞免疫情况;125I-UdR掺入RNA试验检测细胞增殖速度及细胞周期,研究各种抗肿瘤药物的作用;通过标记不同的前身物(如某种氨基酸、各种核苷酸等)研究蛋白质、核酸等生物大分子的合成、结构和功能等。

三、方法学特点

与其它类型的示踪方法(如酶标、荧光标记等)相比,放射性核素示踪技术具有以下特点:

1.灵敏度高  由于射线的特性、放射性测量仪器的检测能力,以及标记化合物的比放射性可以很高,因此放射性核素作为示踪物时,可以精确地探测出极微量的物质,一般可达到10 -14~10-18g水平,即能从1014~1018个非放射性原子中查出一个放射性原子,这对于研究体内或体外微量生物物质的含量具有特殊价值。例如,1Ci的32P仅有3.52μg,即3.52×10-6g,而放射性测量仪器可以精确地测出10-9Ci或更弱的放射性,也就是说,测量32P的灵敏度可达10-15g数量级。

2.方法简便、准确性好  由于测定对象是核射线,而标记化合物(示踪剂)中放射性核素放出的射线不受其它物理和化学因素(如温度、pH值等)的影响,同时放射性测量不受反应体系中其它非放射性杂质的干扰,省去了许多可能导致误差的分离、提纯等步骤,减少了待测物化学量的损失,这不仅简化了实验程序,而且提高了实验结果的可靠程度,可以获得较好的准确性。

3.合乎生理条件  由于放射性核素示踪技术方法灵敏度高,所需化学量很少,不致扰乱和破坏体内生理过程的平衡状态,因此允许在生理条件下或培养细胞体系中完成分析实验,属于非破坏性实验方法,反映的是被研究物质在生理剂量和原有生理状态下的代谢变化,所得结果更接近于真实的生理情况。

4.定性、定量与定位研究相结合  放射性核素示踪技术不仅能定量测定和进行动态研究,而且还可定位观察。如放射自显影技术可确定放射性标记物在器官或组织标本中的宏观或微观定位与定量分布,并可与电子显微镜技术结合,进行亚细胞水平的定位分析,使功能与结构的研究统一起来。

5.缺点与局限性:①需要专用的实验条件,例如专用的放射性实验室、放射性测量仪器 、严格的放射性操作程序,以及必要的放射性防护设备等;②需要具有一定专业训练的技术人员,因该类方法是一个多环节的实验过程,又是微量精密操作,许多环节均可影响到实验结果,为获得可靠结果,必要的专业训练是必不可少的;③由于放射性核素本身的特点,使用不当可能会对实验对象、工作人员产生一定的放射性生物效应。因此在实验设计上和预防措施上,都应予以相应的考虑。

第二节  放射性核素显像技术

  放射性核素脏器和组织显像是根据放射性核素示踪原理,利用放射性核素或其标记化合物在体内代谢分布的特殊规律,在体外获得脏器和组织功能结构影像的一种成像技术。在技术上,它涉及三个方面:放射性药物的引入、平面或断层显像和图像处理与分析。脏器显像作为临床核医学的重要内容和医学影像技术的重要组成部分,其发展经历了最初的黑白与彩色扫描机、γ照相机和发射式计算机断层显像(ECT)三个阶段;新的放射性核素标记化合物的研制,使脏器显像的范围大大扩展,到目前为止,人体内大部分脏器都可以进行核医学显像检查;过去主要依靠目测分析判断,现在从信号采集、信息处理、图像重建到结果定量分析已全部由计算机自动完成,不仅大大缩短了检查的时间,而且提高了结果的可靠性和准确性。

一、方法学原理

脏器和组织显像的基本原理是放射性核素的示踪作用:不同的放射性药物在体内有其特殊的分布和转归的规律,而其放射性核素可发射出具有一定穿透力的γ射线,可为放射性测量仪器在体外进行探测和记录,因此可在体外显示出脏器组织的形态、位置、大小和脏器功能变化。具有简便、安全、对受检者无创伤的特点。

放射性核素显像实际上是一种以脏器内、外或脏器内各组织之间、脏器与病变之间的放射性药物浓度差别为基础的显像方法,其基本条件是:①具有能够选择性聚集在特定脏器、组织和病变的放射性药物,使该脏器、组织或病变与邻近组织之间的放射性浓度差达到一定程度;②利用核医学显像装置探测到这种放射性浓度差,根据需要以一定的方式将它们显示成像,即是脏器、组织或病变的影像。

  核素显像与CT、MR及超声显像不同,核素显像中不同脏器、组织或病变的显像需要不同的显像剂,而且同一脏器或组织不同目的的显像,其显像剂也不同。显像剂在特定的脏器、组织或病变中聚集的机理概括起来主要有以下几种类型:

   1.合成代谢 脏器和组织的正常合成功能需要某种元素或一定的化合物,若用该元素的放射性核素或利用放射性核素标记特定的化合物引入体内,可被特定的脏器和组织摄取,从而进行体外显像。例如甲状腺对碘元素具有选择性吸收功能用以合成甲状腺激素,利用放射性碘作为示踪剂,根据甲状腺内放射性碘分布的影像可判断甲状腺的位置、形态、大小,以及甲状腺及其结节的功能状态。有些示踪剂则是作为组织细胞的能源物质被某些组织摄取,如11C标记的脂肪酸-软脂酸(palmetic acid, 11C-PA)可被心肌摄取利用而进行心肌脂肪酸代谢显像;18F标记的脱氧葡萄糖(18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose,18F-FDG)与一般葡萄糖一样可作为能源物质被心肌细胞和脑细胞摄取利用,用正电子发射计算机断层仪(PET)获得图像,观察和分析心肌及脑灰质的能量代谢状况。

   2.细胞吞噬 单核-吞噬细胞具有吞噬异物的功能。将放射性胶体颗粒或小聚合人血清白蛋白等由静脉或皮下注入体内,放射性胶体作为机体的异物被单核-吞噬细胞系统的吞噬细胞所吞噬,对含单核-吞噬细胞丰富的组织如肝、脾、骨髓和淋巴的显像原理均基于此。静脉注射的放射性胶体在脏器内分布的多少主要随胶体颗粒的大小而异,通常小于20nm的颗粒在骨髓中的浓集较多;中等颗粒主要被肝的库普弗细胞吞噬;大颗粒(500~1000nm)主要浓集于脾。常用的放射性胶体是99mTc-植酸钠。99mTc-植酸钠本身并不是颗粒物质而呈水溶性无色透明状,当静脉注入后与血液中的Ca2+螫合才形成不溶性的99mTc-植酸钙胶体才被单核-吞噬细胞吞噬。白细胞亦具有吞噬胶体颗粒的功能,将放射性标记的白细胞注入血流后,可聚集于脓疡或血栓部位,可进行炎症和血栓的定位显像诊断。衰老的、经加热或化学处理后的红细胞(如99mTc标记的热变性红细胞)可以被脾脏拦截浓集从而获得脾脏影像。  

   3.循环通路 利用放射性核素进入循环通路的过程,可显示该通路及有关器官的影像。

  ⑴ 流经通道 经腰椎穿刺将放射性药物如99mTc-二乙三胺五醋酸(99mTc-DTPA)注入蛛网膜下腔,不仅可以测得脑脊液流动的速度和通畅情况,还可使蛛网膜下腔间隙(包括各脑池)相继显影,用于了解脑脊液循环异常。又如吸入密闭系统中的放射性气体(如133Xe, 81mKr等)或放射性气溶胶(如99mTc-DTPA,99mTcS气溶胶雾粒)可使呼吸道、肺泡显像,通过肺显像以判断呼吸道的通气功能。

  ⑵ 血管灌注 自静脉“弹丸”式快速注入放射性药物后,它依序通过腔静脉、右心房、右心室、肺血管床、左心房、左心室、升主动脉、主动脉弓而达到降主动脉,用以判断心及大血管的畸形等先天性心血管疾病和某些获得性心脏疾患,称为放射性核素心血管显像。当显像剂随血流从动脉向相应脏器血管床灌注时,还可获得该脏器的动脉灌注影像,用以观察某些脏器或组织的血流灌注情况,借以判断某些血管性疾病和对占位性病变的定性。

  ⑶ 微血管暂时性栓塞 颗粒直径大于红细胞(10μm)的放射性药物如99mTc-大颗粒聚合人血清白蛋白(99mTc-MAA)注入静脉后随血流经肺毛细血管时,由于这些颗粒直径大于肺毛细血管的直径而被阻断不能通过,暂时性的阻塞于部分肺微血管内从而使肺显像,可以观察肺内血流灌注的情况并诊断肺栓塞。

  ⑷ 血池分布 将放射性药物引入体内某一空间可以显示该空间的大小和形态。如99mTc-RBC或人血清白蛋白(99mTc-HSA)静脉注入体内达到平衡后均匀地分布于血池内,可做心、肝等血池显像,常用于判断心室功能状态。

   4.选择性浓聚 病变组织对某些放射性药物有选择性摄取作用,静脉注入该药物后在一定时相内能浓集于病变组织使其显像。例如99mTc-焦磷酸盐(99mTc-PYP)可被急性梗死的心肌组织所摄取,据此可进行急性心肌梗死的诊断。又如亲肿瘤的放射性药物与恶性肿瘤细胞有较高的亲和力,如99mTc-葡庚糖酸盐(99mTc-GH)、99mTc-葡萄糖酸盐(99mTc-Glu)和67Ga-柠檬酸盐等可用于肺、脑、鼻咽部等恶性肿瘤显像诊断。此外分化较好的肝细胞癌亦具有摄取和分泌99mTc-PMT的功能,但癌组织无完整的胆道系统,无法将药物排泄到正常胆道系统而呈持续显影,据此可作延迟显影对肝细胞癌进行阳性显像。

   5.选择性排泄 某些脏器对一些引入体内的放射性药物具有选择性摄取并排泄的功能,这样不仅可显示脏器的形态,还可观察其分泌、排泄功能和排泄通道情况。如静脉注入经肾小管上皮细胞分泌(131I-OIH)或肾小球滤过(99mTc-DTPA)的放射性药物,动态显像可以显示肾的形态、功能以及尿路通畅情况。使用经肝多角细胞分泌至毛细胆管并随胆汁排泄到肠道的放射性药物如99mTc-乙酰苯胺亚氨基二乙酸(99mTc-HIDA)及99mTc-吡哆醛-5-甲基色氨酸(99mTc-PMT)等,则可显示肝、胆囊、胆道及其通道的影像,用以判断肝、胆疾患,胆道是否通畅、有无扩张及有无胆汁返流等。

   6.通透弥散 进人体内的某些放射性药物借助简单的通透弥散作用可使脏器和组织显像。例如,静脉注入133Xe生理盐水后,放射性惰性气体(133Xe)流经肺组织时从血液中弥散至肺泡内可同时进行肺灌注和肺通气显影。某些放射性药物如123I-安菲他明(123I-IMP)、99mTc-六甲基丙二胺肟(99mTc-HMPAO)、99mTc-双半胱乙酯99mTc-ECD)等不带电荷、脂溶性小分子化合物,则能透过正常的血脑屏障并较长期地滞留于脑组织,通过显像有助于了解脑局部的血流量。而99mTcO99mTc-葡庚糖酸盐(99mTc-GH)等药物则只能通过遭破坏的血脑屏障弥散至颅内的病变区,形成局部放射性浓聚的“热区”,可用于颅内占位性病变的定位诊断。

   7.化学吸附和离子交换 静脉注入99mTc标记的各种磷酸盐如 99mTc-PYP、99mTc-亚甲基二磷酸盐(99mTc-MDP)后可使骨骼清晰显像,其影像分布可以反映骨质代谢的活跃情况,用于早期诊断骨骼转移性与原发性肿瘤等。骨骼类似于一个很大的离子交换柱,其中的羟基磷灰石晶体除含有丰富的PO43、Ca2、OH外,还有一些性质类似的阳离子(如Na、K、Mg、Sr2)和阴离子(如F、Cl),晶体表面除与相接触的血液和组织中相同离子进行交换外,与性质类似者也可进行交换,如Ba2、Sr2可与Ca2交换,18F可与OH进行交换等,为骨骼显像奠定了基础。

8.特异性结合 放射性标记的受体配体只与该受体结合,放射性标记的抗体只与相应的抗原结合,从而可使受体和含有特殊抗原的组织显影,这种影像具有高度的特异性。例如用放射性核素标记能和体内受体特异性结合的配体作显像剂,用以了解受体的分布部位、数量(密度)和功能等,称为受体显像,如放射性碘标记的间位碘代苄胍能与肾上腺素能受体结合,使富含肾上腺素能受体的嗜铬细胞瘤及其转移灶等特异性显影。应用放射性核素标记的抗体显示相应抗原的显像称为放射免疫显像(radioimmunoimaging; RII)。由于某些病变组织如肿瘤组织常含有特异的抗原,因此这种显像是特异性诊断肿瘤的理想方法。

综观上述原理,放射性核素显像反映了脏器和组织的生理和病理生理变化,属于功能影像,其中受体显像、放射免疫像等技术也属于分子功能影像。脏器和组织的功能是复杂的,因此显像原理往往不是单一的,而要综合的理解和解释。

 

二、显像类型与特点

(一)根据影像获取的状态分为静态显像和动态显像

  1.静态显像 当显像剂在脏器内或病变处的浓度达到高峰且处于相对稳定状态时进行的显像称为静态显像(static imaging)。这种显像允许采集(acquisition) 足够的放射性计数用以成像,故所得影像较清晰,适合于详细观察脏器和病变的位置、形态、大小、放射性分布状态。根据脏器整体和局部放射性的高低还可对脏器的整体功能(global function)和局部功能(regional function) 作出判断。根据特定时间获得的影像,采用适当的生理数学模型,可获得脏器或组织功能的定量参数,如局部脑血流量、局部葡萄糖代谢率等,并用不同的灰度或颜色成像。

  2.动态显像 显像剂随血流流经和灌注到脏器,或被脏器不断摄取和排泄,或在脏器内反复充盈和射出等过程,造成脏器内的放射性在数量上或在位置上随时间而变化。用放射性显像装置以一定的速度(如每秒1帧)连续采集该脏器的多帧影像,把它们系列化或以电影方式显示,便成为能够反映上述各种变化过程的动态显像(dynamic imaging)。利用计算机“感兴趣区”(region of interest,ROI)技术可以提取每帧影像中同一个感兴趣区域内的放射性数据,生成时间-放射性曲线(time-activity curve),进而计算出动态过程的各种定量参数。必要时还可计算出脏器影像中每一个像素(pixel)的定量参数,赋予各种量级的参数以不同的灰阶或颜色,构成参数影像(parameter image)或称功能影像(functional image),是定量研究脏器局部功能和局部代谢的极好方法。

  为了进一步提高诊断效能,可将动态显像与静态显像联合进行,先进行动态显像获得局部灌注和血池影像,间隔一定的时间后再进行静态显像,称之为多相显像(multiphase imaging)。如静脉注射骨骼显像剂后先进行动态显像获得局部骨骼动脉灌注和病变部位血池影像,延迟三小时再进行显像得到反映骨盐代谢的静态影像,称为骨骼三相显像。

   (二)根据影像获取的部位分为局部显像和全身显像

  1.局部显像(regional imaging)指只显示身体某一部位或某一脏器的影像,最为常用。

  2.全身显像(whole body imaging)利用γ照相机的探测器或病人检查床具有匀速移动的功能,可从头至足依序采集全身各部位的放射性,将它们显示为全身影像。常用于全身骨胳显像、全身骨髓显像、探寻肿瘤或炎性灶,有重要的临床价值。

   (三)根据影像获取的维线和层面分为平面显像和断层显像

  1.平面显像(planar imaging)将显像装置的探测器置于体表的一定方位采集某脏器的影像,称为平面显像,所得影像称平面影像。脏器平面影像是探测器投射方向上放射性分布信息的叠加影像,叠加的结果可能掩盖脏器内某些小的放射性分布异常,因此对较小或较深的病变不易发现。常以多体位显像来克服这种不足,如前位(anterior,ant)、后位(posterior,post)、侧位(lateral,lat)和斜位(oblique,O)显像。

  2.断层显像 利用可围绕人体旋转的探头(如SPECT)在体表连续或间断采集多体位平面影像数据,或通过呈环形排列的探头(如PET)采集多方位的信息,再由计算机重建(reconstruction)成为各种断层影像(section imaging 或 tomography),如横断层影像(transaxial image)、冠状断层影像(coronal image)和矢状断层影像(sagital image)等。断层影像在一定程度上避免了放射性信息的重叠,能比较正确地显示脏器内放射性立体分布情况,有助于发现深在结构的轻微异常,检出较小的病变,并可进行较为精确的定量分析,是研究脏器局部血流量和代谢率必不可少的方法。

   (四)根据影像获取的时间分为早期显像和延迟显像

1.早期显像  一般认为显像剂注入体内后2小时以内所进行的显像称为早期显像。此时主要反映脏器血流灌注、血管床和早期功能状况。常规显像一般采用这类显像。

2.延迟显像  显像剂注入体内后2小时以后所进行的显像称为延迟显像。一些病变组织由于细胞吸收功能较差,早期显像血液本底较高,图像显示不满意,易误诊为阴性结果。通过延迟显像可降低本底,提高显像的靶与非靶比值,以改善图像质量,提高阳性检出率。如常用的许多肿瘤阳性显像等。

(五)根据显像剂对病变组织的亲和力分为阳性显像和阴性显像

  1.阳性显像(positive imaging),又称热区显像(hot spot imaging)是指在静态影像上病灶组织的放射性浓聚高于正常组织的浓聚为特征的显像,如急性心肌梗死灶显像、肝血池显像、亲肿瘤显像等,通常又分为特异性与非特异性两种类型。阳性显像的敏感性高于阴性显像。

  2.阴性显像(negative imaging),又称冷区显像(cold spot imaging)指在静态影像上正常组织显影,而病变组织摄取显像剂低或不摄取显像剂,以表现为稀疏或缺损为特征的影像。临床上的常规显像如心肌灌注显像、局部脑血流显像、肝胶体显像、肾显像等属此类型。

(六)介入显像

在常规显像的条件下,借助药物或生理刺激等方法增加某个脏器的功能或负荷,通过观察脏器或组织对刺激的反应能力,判断脏器或组织的血流灌注与功能的储备能力,增加正常组织与病变组织之间放射性分布的差别,从而提高显像诊断的灵敏度和特异性,这一类显像方法称为介入显像(interventional imaging)。

三、图像分析要点

核医学图像的特点是以脏器和组织的生理、病理生理变化为基础,综合地反映器官功能和形态的改变。由于组织功能的复杂性决定了核医学影像的多变性,因此对于核医学图像的分析判断,必需科学的掌握影像学分析的思维方法,运用生理解剖学知识,并密切结合临床变化及其他相关影像学的结果,对所获得图像的有关信息进行正确分析,才能得出符合客观实际的结论,避免出现人为的诊断失误。分析核医学图像时应注意以下几个方面。

(一)显像条件  首先应当对已获得的核医学图像质量有一个正确的评价。按照严格的显像条件和正确的方法进行图像采集和数据处理,是获得高质量图像的基本保证。一个良好的图像应符合被检器官图像清晰、轮廓完整、对比度适当、病变部位显示清楚、解剖标志准确以及图像失真度小等要求。可能影响到图像质量的因素是多方面的,比如显像剂的放射化学纯度及注射方法、显像时间、受检者的体位、采集的放大倍数和距阵大小、计算函数的选择等等。对不符合质量标准的图像要及时分析原因进行复查等处理。

  (二)正常图像的认识 正确认识正常图像是识别判断异常图像的重要条件。核医学图像中所表现出的脏器和组织的位置、形态、大小和放射性分布,都与该脏器和组织的解剖结构和生理功能状态有密切关系。一般来说,实质性器官的位置、形态、大小,与该器官的体表投影非常接近,放射性分布均匀,但不是均一。比如,肝脏胶体显像时,在前位影像上肝脏多呈三角形,其大小、位置及形态与正常解剖所见相似。肝区的放射性分布基本均匀,但右叶较厚部位平面图像上显示放射性分布较高,而左叶、右叶下缘及肝门较薄处分布相对较低。另外还应当把脏器形态和位置的正常变异与病理状态区分开来,如果把正常变异误认为是异常病变,可导致假阳性。例如大多数正常肝脏呈三角形,但有30%的肝脏呈其他形状,正常变异的类型可达数十种。

(三)异常图像的分析  核医学方法所获得的图像通常可分为静态平面图像、动态图像和断层图像等类型,不同的图像类型应从不同的角度进行分析判断。

  1.静态图像分析要点 ①位置:注意被检器官与解剖标志和毗邻器官之间的关系,确定器官有无移位、异位或反位,但是在排除了正常变异后,方能确定是否有位置的异常;②形态大小:受检器官的外形和大小是否正常,轮廓是否清晰完整。如果器官失去正常形态时,应判明其是受检器官内部病变所致,还是器官外邻近组织的病变压迫所致;③放射性分布:一般以受检器官的正常组织放射性分布为基准,比较判断病变组织的放射性分布是否增高或降低(稀疏)、缺损,还可应用ROI技术进行相对定量分析,获得正常与病变组织或有关对称部位的放射性比值。

  2.动态图像分析要点 ①显像顺序:是否符合正常的血运和功能状态,如心血管的动态显象应按正常的血液流向,即上腔静脉、右心房、右心室、肺、左心房、左心室及主动脉等腔道依次显影。如果右心相时主动脉过早出现放射性充填或左心室过早显影,提示血液有右至左的分流;当左心室显影后右心室影像重现,两肺持续出现放射性,则提示在心室水平上存在着左至右的分流;②时相变化:时相变化主要用于判断受检器官的功能状态,影象的出现或消失时间超出正常规律时(如影象出现时间延长,显象时间缩短或不显影以及清除时间延迟等),则提示被检器官或系统的功能异常。例如肝胆动态显象如果胆道显影时间延长,肠道显影明显延迟,提示肝胆系统有不完全梗阻;若肝显影清晰,肠道一直不显影则表明胆道系统有完全性梗阻。

3.断层图像分析要点 应正确掌握不同脏器断面影象的获取方位与层面,并对各断层面的影像分别进行形态、大小和放射性分布及浓聚程度的分析。一般器官的断层包括横断面、矢状面和冠状面,心脏断层分为垂直长轴、水平长轴和短轴影像。断层图像的分析判断较之平面图像要困难得多,必须在充分掌握正常断层图像的基础上进行判断。单一层面的放射性分布异常往往不能说明什么问题,如果连续两个以上层面出现放射性分布异常,并且在二个以上断面的同一部位得到证实,则提示为异常。

(四)密切结合临床和相关辅助检查结果进行分析判断

无论多先进的仪器检查也包括各种影像学检查,如果离开了病人的临床资料,很难得出正确的图像判断和合适的影像诊断结果。核医学影像也同其他影像学方法一样,图像本身一般并不能提供直接的疾病诊断和病因诊断的信息,因此应密切联系生理、病理和解剖学知识,结合患者的临床相关资料进行综合分析才能得出较为符合客观实际的结论,否则会造成某些人为的错误。

四、核医学影像与其他影像的比较

核素显像是常用的医学影像技术之一,由于它的显像原理是建立在器官或组织血流、功能和代谢变化的基础之上,因此与CT、MRI和超声显像等建立在解剖结构改变基础上的影像相比,有以下几个显著特点:

  1.可同时提供脏器或组织的功能和结构变化,有助于疾病的早期诊断。核素显像是以脏器、组织和病变内、外显像剂分布差别为基础的显像方法,而脏器、组织和病变内显像剂分布的高低直接取决于显像剂的聚集量,聚集量的多少又与血流量、细胞功能、细胞数量、代谢活性和排泄引流速度等因素有关,因此,其影像不仅显示脏器和病变的位置、形态、大小等信息,更重要的是同时提供有关脏器、组织和病变的血流、功能、代谢和引流等方面的信息。众所周知,血流、功能和代谢异常,常是疾病的早期变化,出现在形态结构发生改变之前。因此核素显像有助于疾病的早期诊断,并广泛应用于脏器代谢和功能状态的研究。

  2.可用于定量分析。核素显像具有多种动态显像方式,使脏器、组织和病变的血流和功能等情况得以动态显示,并可计算提供多种功能参数进行定量分析,不仅可与静态显像相配合提供疾病更为早期的表现,而且有利于疾病的随访和疗效观察。

3.具有较高的特异性。核素显像可根据显像目的要求,选择某些脏器、组织或病变特异性聚集的显像剂,所获得影像常具有较高的特异性,可显示诸如受体、肿瘤、炎症、异位组织及转移性病变等组织影像,而这些组织单靠形态学检查常难以确定,甚至是根本不可能显示。

  4.安全、无创。基本上采用静脉注射显像剂,然后进行体外显像,属于非侵袭性的无创性检查;显像剂化学量极少,过敏和其它毒副反应罕见;受检者的辐射吸收剂量低于同部位的X线检查。因此是一种安全、符合生理要求的检查。

  5.对组织结构的分辨率不及其他影像学方法。与以显示形态结构为主的CT、MRI和超声显像相比,核素显像的分辨率不高,在显示组织细微结构方面受到方法学本身的限制。出于安全使用剂量的考虑,显像剂的用量(放射性活度)受到一定的限制,而且注入人体的显像剂发出的射线只有千分之一到万分之一被用于显像,在单位面积上的光子通量比CT小103~104倍,加之闪烁晶体的固有分辨率一般也只有4mm左右,因此用于成像的信息量较低,使影像的清晰度较差,影响对细微结构的精确显示。

  总之,核素显像是一种特异性较高、以显示脏器或组织血流、代谢和功能变化为优势的显像技术,甚至可以提供疾病变化的分子水平信息。在临床上,应根据需要适当联合应用功能性显像和形态学显像,获得最为全面而必要的诊断信息,以对疾病作出既早期又全面的定位与定性诊断,有助于进行及时而准确的治疗。

  (安  锐)

中英文索引

radionuclide tracer technique放射性核素示踪技术

in vivo体内

in vitro体外

radioimmunoimaging; RII放射免疫显像

static imaging 静态显像

acquisition 采集

global function 整体功能

regional function 局部功能

dynamic imaging 动态显像

region of interest,ROI感兴趣区

pixel 像素

parameter image 参数影像

functional image 功能影像

multiphase imaging 多相显像

regional imaging 局部显像

whole body imaging 全身显像

planar imaging 平面显像

reconstruction 重建

tomography 断层影像

transaxial image 横断层影像

coronal image 冠状断层影像

sagital image 矢状断层影像

positive imaging 阳性显像

hot spot imaging 热区显像

negative imaging 阴性显像

cold spot imaging 冷区显像

interventional imaging 介入显像

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第五章  体外分析技术

 

五十多年前,美国免疫学家Pressmen应用放射性碘标记抗原对抗原—抗体免疫反应进行了研究(1950年)。1953~1956年间,美国生物学家Berson和Yalow使用放射性碘标记蛋白质,进行蛋白质代谢的实验研究,其间他们发现应用外源性胰岛素治疗的糖尿病患者血清中存在着抗胰岛素抗体。接下来的进一步研究中他们发现非标记抗原能竞争抑制标记抗原与抗体的结合,并可以从其结合能力检测出未知抗原的量,从而建立了一种新的检测方法(1959年),这就是放射免疫分析法(radioimmuno assay, RIA)。Yalow因此在1977年获得诺贝尔生物医学奖(其时Berson已病故)。1960年Ekins利用血清中的甲状腺结合球蛋白(TBG)和甲状腺素(TT4)具有特异结合的特点,建立了甲状腺素(TT4)的竞争蛋白结合分析(competitiveprotein binding assay, CPBA)。1963年Murphy等人进一步完善了这类技术,建立了血浆皮质醇竞争蛋白结合分析。1968年Miles和Hales用放射性核素标记抗体,用过量的标记抗体和待测物反应直接测定待测物的含量,建立了免疫放射分析法(immunoradiometric assay, IRMA)。1970年Lefkowitz在竞争抑制结合反应原理基础上,利用某些激素受体与激素呈现特异结合的特性,以组织受体为结合剂建立了放射受体分析法。其后随着医学科学的进步,出现了应用放射性核素标记配基与特异的受体结合原理,建立了受体的放射配基结合分析(radioligand binding assay ofreceptors, RBA)简称受体放射分析(radioassay of receptors)。

体外放射分析法问世四十多年来,无论是方法学的研究,还是试剂的研制和生产都取得了显著的进步,目前已广泛应用于临床医学诊断和基础医学理论研究中,其检测的物质已达300多种,极大地推动了医学科学的发展,提高了临床诊断疾病的水平。在体外放射分析基础上发展起来的非放射免疫分析技术,如化学发光分析、时间分辩荧光免疫分析等更是以自动化程度高、稳定性好、无放射污染、结果准确等优点,日益受到临床的重视,促进了体外分析技术更加成熟和广泛实用。

 

第一节 体外放射分析

一、基本原理

体外放射分析是指在体外条件下,以结合反应为基础,以放射性核素标记物为示踪剂,以放射测量为定量手段,对体内微量物质进行定量检测的技术总称。包括所有以体外放射分析的基本原理为基础而建立起来的各种体外分析技术,主要包括放射免疫分析、免疫放射分析、受体放射分析等。其方法和种类繁多,不可能也不必全部介绍,本章仅就临床常用的几种体外放射分析技术的原理和方法作一阐述。

(一)放射免疫分析  放射免疫分析(radioimmuno assay, RIA)是体外放射分析技术中建立最早、应用最广泛的一类技术,其基本原理是利用待测抗原与标记抗原同相应的特异性抗体的竞争结合。在免疫结合反应中,抗原与抗体的结合在一定条件下是呈双向进行的,既能结合成抗原抗体复合物,又可离解为游离的抗原和抗体,这种可逆性结合与多种因素相关。放射免疫分析技术就是在抗原抗体的结合反应中,加入放射性核素标记的抗原,其与有限量的特异性抗体发生竞争结合,这种竞争可以用如下反应式来表达:

 

式中*Ag表示标记抗原,Ag表示待测抗原或标准抗原,Ab表示特异性抗体,*Ag·Ab表示标记抗原抗体复合物,Ag·Ab表示非标记的待测抗原抗体复合物。当这个反应体系中同时存在*Ag、Ag和Ab,而*Ag和Ab是有限量时,则形成的*Ag·Ab复合物的多少取决于Ag的量,随着Ag 量的增加,*Ag·Ab的量就会相应减少,即与Ag的量呈负相关。当反应达到平衡后,将反应体系中的*Ag·Ab与游离的*Ag分离,测定其放射性。如果在不同试管中分别加入已知系列浓度的标准抗原(Ag)在同样条件参与反应,获得各标准浓度管的*Ag·Ab量(结合率%),并以已知标准抗原的浓度为横坐标,以*Ag·Ab复合物的结合率(如B/T、B/F或F/T)为纵坐标,可绘制出剂量反应曲线,即为标准曲线或竞争性抑制曲线(图5-1)。

   

图5-1  放射免疫分析标准曲线

这条剂量反应曲线明确反映了剂量与标记抗原抗体复合物之间的负相关关系,有了该标准曲线,则根据待测样品管的*Ag·Ab(结合率%)即可刻度出待测抗原的含量。放射免疫分析具有灵敏度高、特异性强、重复性好、准确度高等特点,应用范围广泛,可测物质包括蛋白质、多肽激素、病毒抗原、肿瘤相关抗原、维生素、环磷酸腺苷、小分子物质和某些药物浓度等。

(二)免疫放射分析 免疫放射分析(immunoradiometric assay, IRMA)是将放射性核素标记在抗体上,然后以过量的标记抗体与待测抗原结合,将标记的抗体抗原复合物(Ag·*Ab)与未结合的标记抗体分离,通过放射测量可求得待测抗原的含量。免疫放射分析标记的是过量抗体,反应系统是非竞争性的全量结合反应,如下式所示:

Ag + *Ab Ag·*Ab + *Ab

式中Ag表示待测抗原,*Ab表示标记抗体。当*Ab过量加入反应体系中时,可将待测抗原全量结合,通过一定手段分离复合物与剩余的标记抗体,并测量复合物的结合率。同样,以已知含量的抗原参与结合反应制作一条标准曲线(即剂量反应曲线,图5-2)。通过该标准曲线可以刻度待测抗原的含量,这条标准曲线反映剂量与标记抗体抗原复合物结合率为正相关关系,即复合物的结合率随着待测抗原的含量增加而增加。

图5-2  IRMA剂量反应曲线

免疫放射分析较之放射免疫分析技术具有许多优势,首先IRMA系统中标记抗体,不会改变抗原的免疫活性,而抗体是大分子蛋白,含有多个氨酸,标记抗体比标记抗原更容易且稳定;其次IRMA使用过量抗体,反应迅速,应用固相技术容易分离,操作简便;更重要的是,目前越来越多开展的双位点IRMA使用了针对不同抗原决定簇的两种抗体,尤其是采用了纯化抗体或单克隆抗体,避免了交叉反应,特异性和灵敏度(包括测量范围)都大大提高,精密度也优于RIA。双位点夹心法是1971年Addison建立的,其做法是先将抗体包被在固相载体上制成固相抗体,然后与待测抗原结合,生成固相抗体—抗原—标记抗体复合物,溶液中未被结合的剩余标记抗体予以洗去,避免了离心分离的繁琐,检测更加方便、可靠。

(三)受体放射分析  受体放射分析(radioassay of receptors)又称为受体的放射配基结合分析(radioligand binding assay ofreceptors, RBA)是目前研究受体亲和力和受体数量最基本、最主要的方法。它是应用放射性核素标记配体与特异的受体结合,测定受体的亲和力和数量,也可用作研究受体亚型的方法。基本方法是用放射性核素标记配体,然后在反应系统中与相应的组织、细胞或含有受体的制剂一起温育,使受体与标记配体充分结合,形成受体—标记配体复合物,终止反应后,采用一定方法分离并去除未被结合的标记物,测定结合部分的放射性,根据加入标记配体的化学量即可计算出待测受体的最大结合容量。如下式所示:

 R + *L  R·*L + *L

式中R为受体,*L为已知量的标记配体,R·*L为受体与标记配体结合的复合物。受体与配基的结合也服从质量作用定律,对某种受体而言,它的全部都以相同的亲和性以单分子与特定的配基相结合,理论上讲结合后产生的生物效应也应完全相同,尽管亚型的生物效应可能不全相同,结合反应却表现出完全相同的特性。受体与配基的结合并非线性关系,而是曲线关系。配体数量从零开始上升时,复合物数量先是上升很快,以后逐渐变慢,最后绝大多数受体都变成复合物,也就是受体被饱和了,形成饱和曲线(图5-3),曲线的高度主要反映受体的数量,曲线上升的快慢则主要反应受体与配基的亲和力(亲和力越大,上升越快)。

图5-3 受体数量固定,亲和力固定时,复合物浓度和配基浓度的关系

TB代表总结合,SB代表特异结合,NSB代表非特异结合

受体放射分析具有灵敏度高,特异性强,专一性好等特点,放射性核素标记配基一般不会改变其结合的生物活性。受体制剂还有多用性,同一组织和细胞上有不同的受体,因此某种组织的制剂可用多种配基作受体结合分析,而且受体的种属选择性不强,人和动物间的受体存在相容性,用动物的受体制剂多数可以用于研究人类的相应配体。

 

二、基本方法

体外放射分析有多种类型,无论哪一种类型,其方法都离不开试剂的制备(包括放射性核素标记物、待测物、标准品和结合剂),反应条件的确定,结合与游离部分的分离,建立标准曲线并刻度出待测物含量等几个基本环节。为了阐述方便,本节主要以经典的放射免疫分析法介绍。

(一)   试剂的制备

1.标记抗原或抗体 在体外放射分析中,放射性标记物主要是指标记抗原、抗体或配体,不同的分析类型其标记的对象也不同,最常用的标记核素是125I,测量仪器为g计数器,有时也采用发射b射线的3H作标记,但需用液体闪烁计数器测定。对体外放射分析而言,125I是最有价值的核素,其半衰期适中(约60天),既易于商品化与贮存,又有利于废物的处理;125I只发射低能的γ射线(28keV和35keV),容易测量,辐射自分解小,其标记物有足够的稳定性;另外碘的化学性质活泼,标记容易,设备简单。因此,125I的标记物在体外放射分析中得到最广泛的应用。

对放射性标记物的质量要求主要是四个方面:

(1)比活度(specific  activity ) 比活度越大,表明标记物的用量越小,只有标记物的用量等于或低于被测物的最小量,才能得到较好的灵敏度,标记物的化学用量越小,分析的灵敏度越高,但同时还需使每一反应管中有足够的放射性活度,以减少测量误差,因此高比活度的标记物是确保分析方法灵敏度的前提。但比活度受标记制备方法的限制,而且还应注意每一分子上过多的标记原子会影响标记物的免疫活性和稳定性。

(2)免疫活性(immune activity)  在标记物的标记、储存过程中,许多因素和外界条件的变化都可以造成标记物的损伤,使标记物失去免疫活性。常用的免疫活性检测方法如下:在一组试管中加入一定量的抗体、标记抗原和不同浓度的标准抗原进行反应,制备剂量-反应曲线;在另一组试管中以不同量的标记抗原(与前一所加的标准抗原量相等)代替标准抗原。如果标记抗原的免疫活性未受损伤,则标记抗原与抗体的亲和能力不会变化,由于是以等量的标记抗原代替标准抗原,两个反应体系的初始抗原总量(包括标记抗原和未标记抗原)和抗体量是相等的,反应达到平衡后的抗体浓度是相等的,由于亲和常数不变,所以B / F值相等,因此两条曲线应该重合。但由于标记抗原定量的误差,两条曲线常表现为相互平行。如果两条曲线分离或交叉,说明标记抗原的免疫活性受到某种程度的损伤。造成免疫活性损伤的主要因素有:1在蛋白质中引入碘原子代替氯原子时使分子结构发生变化而引起碘化损伤。2标记在蛋白质分子的放射线使蛋白质成为碎片引起放射损伤。3碘化反应时氧化反应和还原反应引起的化学损伤。4随着贮存时间的延长,标记蛋白质的聚合、脱碘等导致标记抗原质量下降。

(3)放射化学纯度(radio chemical purity)  放射化学纯度是指该标记物的放射性活度占标记产物总放射性活度的百分率。一般要求标记物的放射化学纯度在95%以上,若放射性杂质过多,标准曲线的斜率降低,将会影响测定的灵敏度。

(4)稳定性(stability)  稳定性是指标记抗原在合理储存的条件下,保持其全部性能不变的程度。许多因素都可以影响其性能的稳定性,如标记方法、标记位置、置换水平,理化环境等都会使放射性核素从放射性标记抗原的分子上脱落下来,或造成标记分子聚合或分离,使放化纯度明显下降。 

2.结合剂   在体外放射分析中,可作为结合剂的主要有抗体、受体和某些蛋白质物质。

(1)抗体  抗体和抗血清是放射免疫分析中极为重要的试剂,其质量好坏直接影响分析的灵敏度和准确性。传统获得方法是用经过纯化的免疫原在动物身上人工免疫,获得一定的特异血清,分子量超过5000的蛋白多肽类物质具有较好的免疫原性,容易刺激高活度的抗体形成,分子量小于5000的蛋白多肽类物质免疫原性低,需要与载体蛋白结合才能引起明显的抗体形成。

而目前应用较多的是采用单克隆抗体(monoclonal antibody,McAb)技术建立放射免疫和免疫放射分析法。利用杂交瘤技术生成McAb获得成功,对医学生物学的很多领域有着极大地推动,其对免疫分析技术的影响主要在以下几个方面:①提高RIA的特异性。克服了多克隆抗体对众多的抗原类似物存在交叉反应的不足,而单克隆抗体只是针对抗原中的一个特定的决定簇,具有更高的特异性。②制备高纯度的抗原。利用McAb高度特异的特点,制备理想的亲和层析柱,可获得高纯度的抗原,而高纯度的抗原又可制备出高效抗血清、优良的标记物和促进标准品的标准化。③可以无限量地提供具有高度均一性的抗体。目前,获得人单克隆抗体(HMcAb)的主要途径有:人—鼠杂交瘤获得HMcAb、通过EB病毒(EBV)转化、人—人杂交瘤技术、EBV转化—杂交瘤技术合二为一制备HMcAb、基因工程制备HMcAb等,尤其是后者是获得HMcAb的最好方法。

抗体的质量要求:免疫动物产生的抗血清并不能完全适合放射免疫测定,还要对所制备的抗血清进行滴度、亲和力和特异性测定,以满足放射免疫分析需要。

滴度测定(titer determination):是评价抗血清质量的一个重要指标,通过滴度测定寻找合适的抗体工作浓度(稀释度)。测定方法是将抗血清稀释成不同浓度,分别加入一定量的标记抗原,在适当的反应条件下达到平衡后,分离结合与游离部分,计算不同稀释度的抗血清与标记抗原的结合百分率,以结合百分率为纵坐标,以抗血清稀释度为横坐标,绘制抗血清稀释曲线(图5-4),选用标记抗原被结合50%时所对应的抗血清稀释度作为抗血清的滴度(工作浓度)。

图5-4 抗血清稀释曲线和工作浓度选择

特异性:抗体的特异性是指抗体与待测物以外的结构类似物结合的程度。抗体的特异性测定可通过交叉反应率来评价。具体做法是在反应体系中加入被检测的抗血清和标记抗原,此外,分别用被测物和结构类似物为竞争物,制得各自的剂量反应曲线,分别求出结合率为50%时所对应的剂量,按照以下公式计算交叉反应率:

交叉反应率=

其中A50为被测物结合率50%时的浓度值,B50为结构类似物结合率为50%时的浓度值,交叉反应率应越小越好。

亲和力:抗体的亲和力与亲和常数(Ka)测定是衡量免疫反应是否牢固的一个重要标准,抗体的质量鉴定中常常需要做亲和常数测定。Ka的测定方法有两种:

①利用常规RIA中的几个参数代入下式求Ka:

式中B0为零标准管的结合率,ED50和ED25分别为结合率50%和25%时对应的剂量。

②Scatchard 作图法:根据Scatchard函数 B/F = Ka×[Ab0] - Ka×[B],若以[B]为自变量,B/F为因变量,则可得一直线方程,其斜率即为-Ka(图5-5)。

图5-5  Scatchard 作图

在其它条件相同时,Ka值大的抗体,B/F值大,方法的灵敏度高;另一方面,抗体工作浓度小时,方法的灵敏度高;所以,在选择抗体时应考虑小的工作浓度、强的特异性和合适的亲和力。

(2)受体  在受体放射分析中,受体在分析系统中起结合剂作用。迄今为止,已发现的受体(receptor) 都是有特定氨基酸序列和特定构型的蛋白质。受体主要分为细胞膜受体和细胞核受体两大类,目前,受体的制备需经过细胞匀浆和梯度离心的方法提取和制备。受体与配基的结合具有以下特征:①可饱和性(saturability):每种受体在一个细胞上的量有一定限度,所以如果不断增加细胞周围配基的浓度,结合到细胞上的配基将渐趋饱和。②特异性(specificity)和高亲和力(high affinity):一种受体只和一定结构的配基发生特异性的结合反应,具有立体异构专一性。③可逆性(reversibility):当减少放射配基与受体结合后反应系统中的配基浓度时,则结合的复合物可解离,同样加入大量非标记配基时,则可将放射配基置换下来,使放射性复合物减少,说明结合是可逆性的。④识别能力(recognition):受体对配基的特异结合具有高度的识别能力。

3.标准品(calibration standard)  标准品是定量的基础,其质量直接影响样品的测定值。对标准品质的要求是:同源同活性高纯度。同源:标准品应与待测物属同一物质;同活性:标准品应与待测物具有相等的活性和亲和力;高纯度:不含有任何可影响分析的杂质。同时,对标准品的量要求精确无误,抗原性制剂提纯后,不能以单纯称重作为定量标准,而要考虑到免疫活性,一般选用经过多次提纯的抗原中免疫活性最高的来定量。

(二)反应条件的选择

1.反应方式

(1)竞争性结合反应  是将待测抗原、标记抗原和抗体同时加入反应体系,使待测抗原与标记抗原与抗体有相同的反应几率,多数放射免疫分析法为这类反应。

(2)非竞争性结合反应  也称为饱和分析法。如免疫放射分析中先将待测抗原与抗体在适当的反应体系中充分结合反应,形成抗原抗体复合物,然后再加标记的第二抗体再进行反应,此法可增强待测抗原的结合能力,提高灵敏度。受体放射分析也属于此类反应方式。

2.反应介质  反应介质是指在反应体系中加入的一些促进反应的物质或益于反应顺利进行的物质,如缓冲液和一些必需的添加剂。缓冲液可在反应体系中起缓冲作用,针对不同的检测目的,缓冲液的PH值和离子强度都有一定要求,一般以PH值7.4~7.8为宜,离子强度为0.05~0.1mol/L;有些缓冲液中还加入了兔血清和牛血清,以使抗原抗体复合物沉淀更加完全或减少试管对微量抗原、抗体的吸附,保证实验的准确性。添加剂是为了实验的某些目的而加入的物质,如血管紧张素Ⅱ测定时,为了抑制肽类激素的分解,添加抑肽酶、8-羟基喹啉和二巯基丙醇等。

3.反应时间和温度 反应时间长短与温度有关,反应温度每升高10℃(不超过37℃),抗原抗体结合达到平衡的速度提高一倍,但温度升高会使抗原抗体反应的亲和力下降,而温度过高(60℃)时,则会使抗原抗体失活。因此,就某一种物质的检测而言,反应时间和温度的选择有赖于在不同的温度、时间条件下进行实验对照,以选择最佳的反应条件。

(三)分离技术  分离是体外放射分析中非常关键的一个技术环节,其目的是将结合部分与游离部分的放射性分离开来。从放射免疫分析技术建立以来,分离方式出现过许多种,从分离技术原理上分类可分为物理分离法(如离心沉淀、活性碳和磁性微粒分离等)、化学分离法(如离子树脂、饱和硫酸铵和聚乙二醇等)和免疫分离法(如第二抗体、蛋白沉淀剂即PR试剂等);从分离试剂存在的状态上分类可分为液相分离、固相分离等。理想的分离方法主要要求:①B和F分离完全;②分离技术稳定,受环境因素影响小;③非特异性结合低,一般应小于5%;④分离试剂来源方便,易于操作。

1.液相分离技术  液相分离的试剂有活性碳、离子树脂、饱和硫酸铵、聚乙二醇、第二抗体、蛋白沉淀剂(PR试剂)等。有些试剂分离效果并不理想,目前最常用、效果最佳的是聚乙二醇(PEG)加第二抗体的分离技术和在此基础上改进了的PR试剂。

2.固相抗体分离技术 固相抗体分离技术是将抗体固化在某种支持物上,其最大的优点是快速、简便,非特异性结合率低。用于这方面的支持物可以是纤维素、磁性铁粉、磁性微粒、玻璃微球、乳胶离子或固化在试管壁上等。其制备方式是先将特异抗体包被在支持物上,可以是单纯的物理吸附,也可以通过化学方法将抗体交联在固相材料上制成固相抗体(也用以制成共用的第二抗体的固相抗体),待测抗原和标记抗原与固相抗体一起温育,达平衡时间后,移去反应液,洗涤固相支持物,测量固相支持物的放射性即可求得标记抗原抗体复合物的结合率。这类分离技术目前应用广泛,特别是玻璃小球包被和试管包被,许多IRMA均用此方法分离。

(四)标准曲线制作  标准曲线(standard curve)是由已知标准含量抗原加入反应体系中制作成的一条剂量反应曲线,它是刻度待测物含量的准则。一般是在反应体系中加入已知抗原(标准品)、标记抗原和抗体,待竞争结合反应达到平衡后,分离结合与游离部分并测量结合部分(B)的放射性,然后计算出B/B0的百分率(B0为不含已知抗原的最大放射性结合管)。标准曲线以B/B0 %为纵坐标,已知标准抗原的浓度为横坐标,绘制出B/B0 %随标准抗原量变化的曲线,这条曲线即为标准曲线(见图5-1和图5-2)。

由于B/B0 %为纵坐标的标准曲线在低剂量区或过高剂量区时误差较大,现已不多用。目前公认以结合率B/B0 %的logit值为纵坐标,以标准抗原浓度的log值为横坐标,用最小二乘法对各离散点进行直线回归而得出标准曲线是较好的方法。当然,选用哪种指标和哪种拟合方式还需根据不同检测项目和不同的方法、不同的要求来定。目前已普遍采用计算机进行数据处理,自动绘制标准曲线和直接打印显示样品的含量,操作容易且简便。

 

三、体外放射分析的质量控制

(一)误差的来源及分类  体外放射分析是一类灵敏度很高的超微量分析技术,许多因素都可能影响分析结果而产生误差。体外放射分析质量控制(quality control;QC)的目的和任务就是对分析工作的质量,特别是对分析误差进行经常性的检查,当出现质量异常时及时采取对策,使分析误差控制在可以接受的范围。

1.系统误差(systematic error)指由于一些可以确定的原因而引起的误差,如仪器故障,试剂变质等。

2.随机误差(random error)指由于多种难以确定且无法控制的原因所引起的误差如技术不熟练、设备性能不稳定等。

3.监控方法 常用控制方法有准确度(accuracy)、偏差系数(CB)、精密度(precision)精密度图(precision profile,PP)、反应误差关系(respone error relationship,RER)、平均批变异系数(ABCV)和质控血清样品等(表5-1)。

表5-1 体外分析误差的分类及来源

误差分类

常见原因

监控方法及标准

系统误差

仪器故障

试剂变质 

实验方法设计不合理

操作程序反常 

其它系统性干扰因素 

1.CB(偏差系数Bias)

CB = [(真值- X)/ 真值 ] × 100 2.准确度

准确度= 100 – CB (正常<10%)

 

随机误差  

 

仪器性能不稳定

样品采集不当

样品制备不合适 

试剂配制不准确

加样技术不熟练

分离技术掌握不好

其它人为干扰因素 

1.精密度

精密度=100 - CV%

2.精密度图

3.反应误差关系(RER),正常< 4 %

4.平均批变异系数(ABCV),正常< 4 %

5.质量控制样品(QC)

 

(二)实验室内质控指标和评价标准

实验室内质量控制(quality control within laboratory)是指在一个实验室内,为保证分析系统能给出可接受和可重复的结果而采用的措施。又分为实验室内批内质控和批间质控。

1.总放射性活度(total activity, T) 计数误差是导致精密度误差的原因之一,T是反映标记效率的有效指标。一次实验中T小于5000cpm(每分钟计数率)误差较大,提高cpm在50000~100000之间精密度增益却并不明显。因此,合适的T值应在10000~50000左右。放射性活度计数不能太小。

2.最大结合率(B0%) 指没有待测物质存在条件下,标记物与结合剂之间的结合百分率,它是反映结合剂质量的指标之一,一般要求B0%应大于40%。

3.非特异性结合(NSB%) 指在没有结合剂存在的情况下,标记物与其它物质的结合百分率。它的形成受许多因素的影响,如标记物脱落、辐射自分解、缓冲液和分离试剂质量等等。在排除其它因素影响的情况下,它主要反映标记物质量。一般要求NSB%应小于10%。

4.标准曲线的稳定性

(1)有效剂量值ED75、ED50、ED25   利用这些有效剂量值,可以有效监测标准曲线的稳定性。

(2)截距、斜率和相关系数(logit-lg坐标转换)。①截距(α):表示零标准管的结合率所对应的剂量值,反映该批测定的最小可测剂量,一般要求尽可能小;②斜率(b):表示该批测定的灵敏度,它与结合剂的亲和常数(K)密切相关,K值越大,检测的灵敏度越高,但斜率过大,可测范围变窄,因此需合理选择,以450斜率为宜;③相关系数(r):反映各标准管之间的相关程度,其数值应达0.99以上。

5.反应误差关系(RER)  RER是反映复管平行性误差的指标。实验反应的误差随RER的增大而增大,呈接近直线的关系,控制这种误差可用RER来衡量,RER一般应< 4%。RER的计算方法如下是式:

 

A,B为平行管计数

6.平均批间变异(ABCV)  是整批实验全部样品(包括标准品及非特异管)的平均反应CV,是整批分析质量评价的参考指标。WHO规定,样品计数变异系数CV% = 12%为评价样品精密度的边界值,而一次实验由诸平行样品引起的批平均变异系数则需小于4%。

7.精密度和精密度图

(1)精密度(precision)是指同一样本重复测量中产生相同实验结果能力的统计学指标,是单一结果的可信度。批内精密度:是同一样本一次测量中重复多管的精密度,是长期质控的基线。批间精密度:是表示同一样本在不同的时间内测试结果的重复能力。精密度高,实验结果可信可靠。

(2)精密度图(precision profile,PP) 是用来检测标准曲线可信工作范围的有效方法。具体做法是:以标准剂量各剂量点变异系数(CV%)为纵坐标,以剂量浓度为横坐标作图。CV%在10%以下的曲线范围为可信工作范围(图5-6)。

图5-6 精密度图

8.准确度和偏差系数 准确度是指测定值与真值之间的相符程度,也可用偏差系数(CB)表示。一般CB应小于10。反映测量偏差还可以用回收率测定来表示,回收率高的实验结果可靠。

9.批内漂移监测 批内漂移是一种常见而又难以察觉的偏差,迄今为止尚无一种简便有效的监测方法。新版WHO软件提出批内漂移t检验,可对批内漂移监测起到一定作用。

10.分离技术误差监测 结合与游离部分分离时的误差常常源于两个方面:一是离心设备,离心力和离心时间等对分离效果的影响;二是分离方法和试剂及分离试剂加样量误差对分离效果的影响。对常规临床工作而言,分离技术的质量控制,主要是控制实验条件和试剂加样量。若遇药盒B0%低,NSB较高,又为乙醇或硫酸铵等分离时,分离试剂的加样量一定要准确,而免疫学方法分离时,分离试剂的用量则对结果影响不大。

11.Shewart质控图(又称Levey-Jen-Nings作图法)  Shewart图是一种利用质量控制血清样品值作图的实验误差检测分析方法,是临床检验误差常用的批间指标之一(图5-7)。

 

  

图5-7   Shewart质控图(第13次检测时高低值QC均超过检测范围)

Shewart质控图有两种评价标准:一是允许有5%的点超出±1SD,1%的点超出±2SD(n=20时);另一种标准是,在同一方向不多于3点超出±1SD,同一方向不多于2点超出±2SD和不允许超过±3SD存在(n=10时)。

(三) 实验室间常用质控方法  实验室间质量控制(interlaboratory quality control or quality control between laboratory),是为了评价单个实验室的特征,并减少实验室间的偏差和改进实验室之间的精密度,由统一的机构所采取的统计学方法和措施。具体措施多采取下述几类方法:

1.利用统一发放的QC测定值制作质控图,方法同PP图。监测测定结果的精密度和曲线的可用范围,宏观分析单个实验室和某一地区的精密度。

2.利用统一发放的QC测定值作Shewart图,用以评价单个实验室检测误差或某一地区的准确度。

3.优化标准曲线的拟合方式和其他手段。

 

第二节  非放射标记免疫分析

体外放射分析技术以其灵敏度高、特异性强、结果准确可靠,得到了广泛应用。但是,也存在难以自动化分析、分析时间较长、不适宜急诊检测、由于放射性衰变使得试剂的货价期短等缺点。几十年来,人们不断探索和研究,希望能够寻找到既能克服放射分析不足,又能保持体外放射分析的高灵敏度和特异的分析方法。

20世纪90年代开始,在体外放射分析技术的理论基础上建立起来的一些非放射标记的免疫分析技术,如酶免疫分析、荧光免疫分析、化学发光分析、时间分辨分析及电化学发光分析等相继问世。尤其是后两种技术分析操作简便、灵敏度及稳定性好、自动化程度高、出结果快,试剂至少可以存放半年以上,是医学超微量检测技术的一次革命。但这些非放射分析技术的主要缺点是分析成本较高。这里仅简要介绍化学发光免疫分析和时间荧光分辨免疫分析。

 

一、化学发光免疫分析

化学发光免疫分析,可以分为直接化学发光免疫分析、化学发光酶免疫分析和电化学发光免疫分析。目前应用最多最广泛的是直接化学发光免疫分析和电化学发光免疫分析。

(一)直接化学发光免疫分析(chemiluminesce immunoassay,CLIA) 直接化学发光是利用化学发光物质经催化剂的催化和氧化剂的氧化形成一个激发态的中间体,当激发态的中间体回到稳定的基态时,同时发射出光子,测定光子产额可用以定量被测物的数量。实际上CLIA包括免疫反应系统和化学发光反应系统两个部分。目前常用的标记化学发光物质主要是吖啶酯类化合物(acridinium ester,AE)。AE是一类发光效率较高的化学发光剂,将其标记于抗原或抗体上,通过启动发光试剂(NaOH—H2O2),在1秒种内产生强烈、快速的闪烁发光;经光密度测定仪可以测定出被测物的含量,其灵敏度可达10—15g/ml。根据分子大小CLIA可以分为两种:测定小分子抗原采用竞争法;大分子抗原采用夹心法。夹心法非特异性结合少,本底低,与大小分子结合不会减少所产生的光亮,从而增加灵敏度。

(二)电化学发光免疫分析(electrochemiluminesce,ECL) 电化学发光免疫分析是继直接化学发光分析技术之后出现的一种新的发光分析技术。电化学发光的反应在电极表面进行,发光底物为三联吡啶钌(Ru(bpy) ),用三丙胺(TPA)来激发光反应,在阳极表面,这两种物质可同时失去电子,发生氧化反应。在电极板上二价的(Ru(bpy) )迅速被氧化成三价Ru(bpy),与此同时TPA也在电极板上被氧化成阳离子自由基(TPA+*),(TPA+*)自发地释放一个质子而变成非稳定分子(TPA),将一个电子传递给Ru(bpy) ,形成激发态的Ru(bpy) 。Ru(bpy) 在衰减时发射一个波长为620nm的光子,重新回到基态Ru(bpy) 。这一过程在电极表面反复进行,产生高效、稳定的连续发光,并不断增强。

ECL和CLA的主要区别在于标记物不同:一般的化学发光分析是标记催化酶(如辣根过氧化物酶、微过氧化物酶等,又称间接化学发光免疫分析)或标记化学发光分子(如鲁米那、吖啶酯等),这样的发光反应一般发光不稳定,为间断的、闪烁性发光,而且在反应过程是易发生裂变,导致反应结果不稳定。此外,检测时需对结合相、 游离相进行分离,操作步骤多,测试成本较高。而ECL则不同,为电促发光,它所采用的发光试剂标记分子是联吡啶钌Ru(bpy) 。Ru(bpy) 在三丙胺阳离子自由基(TPA)的催化以及三角形脉冲电压激发下,可产生高效、稳定的连续发光,同时,由于Ru(bpy) 在发光反应中的再循环利用使发光得以增强、稳定,而且使检测步骤大简化,也更易于自动化。

 

二、时间分辨荧光免疫分析

早在1941年荧光抗体已应用于免疫组化技术,但由于荧光本底高和荧光易淬灭等问题,使得荧光免疫测定发展迟缓。1983年Soini和Kojola用新型的荧光物质作为标记物建立了时间分辨荧光免疫分析(time-resolvedfluorescent immunoassay,TrFIA)。其基本原理是利用具有双功能基因的三价稀土离子(如镧系元素)及其螯合物作为示踪剂标记抗原,其被激发后产生的荧光寿命比一般荧光长,因此可待短寿命的本底荧光衰退后再进行测量(即所谓延迟测量),减少干扰,提高灵敏度和准确度。镧系元素本身对能量吸收较低,发出荧光也较弱。当与某些有机配体(螯合物)结合后,经紫外光或激光激发,才能有效地吸收激发能量,将能量传递给镧系离子,显示强的离子荧光。镧系元素最常见的螯合剂为多氨基、多羟基类螯合剂,有乙烯三氨基五酸酐(DTPAA)等,这是一种溶解度高、稳定性好、螯合能力强的双功能螯合剂。三价的镧系元素中Eu3+、Sn3+、Tb3+、和Dy3+发射的离子荧光最强,Eu3+最为常用,Sm3+则多用于双标记测定。镧系元素的荧光有两个特性:1镧系离子结合上有机配体(螯合剂)后,其荧光信号的寿命比非特异的本底荧光要高出几个数量级。Eu3+在50~1000μs间,Sm3+为10~50μs,而非特异荧光仅为0.01μs。2所发射的荧光谱示:发光谱的激发峰与发射峰之间有较大的峰移和比较窄的发射峰,一般峰移可大于200nm,其激发峰谱在305~340nm,而发射光谱则不同,Eu3+为613nm,Sm3+为597nm。

Eu3+等镧系元素作为标记的时间分辨荧光免疫分析具有以下特点:

1.标记技术如同放射免疫分析一样,也属原子标记技术,但为非放射性,对被标记物损伤小,稳定性好,药盒寿命远长于RIA,可达1年。

2.测量原理为延迟测量,彻底地清除了非特异荧光本底的干扰,被誉为“零”本底测定,在规定的测量时间内,实际荧光测定达1000次之多,故其灵敏度比其它非放射性标记免疫分析为高,特异性也好。

3.由于可应用的镧系元素有Eu、Tb、Sm、Dy等四种之多,且其荧光信号的寿命长短各异,因此有利于制备双标记试剂盒,提高检测的灵敏度,方便临床应用。

4.目前的全自动非放射标记免疫分析技术,几乎全部都是封闭试剂,而TrFIA是唯一的开放型仪器,对各种时间分辨荧光免疫分析试剂均可兼容,有利于试剂盒的实验室研制和国产化。

 

第三节 体外分析技术的临床应用

体外分析技术在临床上的应用十分广泛,几乎涉及临床医学的各个领域,其检测项目达数百种之多,成为医学研究和临床诊断必不可少的重要手段。与核医学有关的常用体外分析指标可以大致按疾病系统分为甲状腺及甲状旁腺激素与自身抗体系列、性腺及生殖激素系列、肝胆及胃肠激素系列、肿瘤标志物系列、心血管激素系列、肾脏功能系列、肾上腺激素系列、血液疾病及免疫功能系列等。附录一列出了常用的体外分析项目、参考正常值和临床意义。

(杨 军)

索引

radioimmuno assay,  RIA  放射免疫分析 

immunoradiometric assay,  IRMA  免疫放射分析技术  

radioassay of receptors  受体放射分析 

radioligand binding assay of receptors,  RBA  受体的放射配基结合分析  

titer determination  滴度测定  

monoclonal antibody, McAb 单克隆抗体

calibration standard  标准品

standard curve 标准曲线

quality control;QC  质量控制

systematic error 系统误差

random error 随机误差  

respone error relationship,RER  反应误差关系

precision profile,PP  精密度图

quality control within laboratory 实验室内质量控制

qualitycontrol between laboratory  实验室间质量控制

chemiluminesce immunoassay,  CLIA  直接化学发光免疫分析

electrochemiluminesce, ECL  电化学发光免疫分析

time-resolved fluorescent immunoassay, TrFIA  时间分辨荧光免疫分析 

 

 

 

 

 

第六章  分子核医学概论

 

分子核医学(molecular nuclear medicine)是核医学和分子生物学技术的进一步发展和相互融合而形成的新的核医学分支学科。分子核医学是应用核医学的示踪技术从分子水平认识疾病,阐明病变组织受体密度与功能的变化、基因的异常表达、生化代谢变化及细胞信息传导等,为临床诊断、治疗和疾病的研究提供分子水平信息。分子核医学为观察机体某一特定病变部位的生化过程变化提供了一个窗口,人们可以通过此窗口,将以某种生化过程变化为表型的疾病与其相应的基因型联系起来。当今的分子核医学已不仅限于显像诊断领域,也包括分子水平的体外分析技术以及由受体、抗体或基因等介导的核素靶向治疗等。

1992年1月美国能源部主持召开了一次分子核医学座谈会,会上主要由一些分子生物学家、生化学家等报告了与核医学发展有关联的分子生物学的进展。1995年Reba在美国核医学杂志“分子核医学”增刊序言中写道:“分子生物学的进展从现在起将生动地影响今后的医学实践。由于核医学的特点是以示踪原理为基础的,而示踪本来就是‘分子的’,所以我们应毫不迟疑地担起未来医学发展的重要使命”。经过近几年的发展,分子核医学又取得了长足的进步,某些方面已经进入临床应用阶段,但是作为分子核医学这门分支学科还处于发展的初始阶段,还有待进一步完善,许多重要的技术和方法要应用于临床还有很长的路要走,还需要多学科的共同协作和相互融合。

 

一、分子核医学的理论基础

对于分子核医学来说,分子识别是这一新兴领域发展的重要理论基础。在分子核医学有关的技术中,尽管不同的技术和研究手段,其依据的方法学原理各不相同,但是其共同的理论基础就是“分子识别”;例如抗原与抗体的结合是分子识别的结果;配体与受体结合的本质也是分子识别;许多多肽类药物与相应靶细胞的结合也是建立在配体与受体之间的分子识别基础上;反义探针与癌基因的分子识别则是建立在核苷酸碱基互补上;酶与底物的识别也同样具有分子基础。因此,分子识别是分子核医学的重要理论依据之一。分子核医学开发新的放射性药物的理论基础主要是分子识别,因为核医学诊断与治疗的本质都是建立在放射性药物与靶器官或靶组织特异性结合基础之上的,用这些放射性药物进行显像,不仅可以反映解剖形态的改变,更是功能性的影像,这是核医学影像诊断和核素靶向治疗赖以生存和发展的基本条件,也是有别于其它影像诊断和治疗的关键所在。

分子核医学研究的内容十分广泛,但最重要的研究领域有两个方面,一是受体研究,二是基因研究。在临床上以代谢、功能以及解剖学结构异常为表现的各种疾病其实都是在受体或基因水平变化(或生化变化)基础上的具体表现。受体显像是分子核医学的基础,用放射性配体显像受体,是分子核医学开拓的一种更精巧的诊断领域,它可以“为观察细胞间和细胞内的生物学过程提供窗口”,特别是观察执行基因编码指令的蛋白质生化过程。受体的研究涉及细胞之间和细胞与其它分子之间的识别,信息跨膜转导(或传递)和细胞的生理病理反应等生命基本现象。疾病的发生往往反映在受体数目和亲和力的改变、信息转导功能的异常,而这些均与受体基因缺陷和突变有关。分子核医学不仅可以通过体外受体放射分析测定生物样品中受体的含量及其活性,还可应用显像仪器在活体内直接探测到受体的密度、功能与分布,这也是目前在活体内获得受体功能与分布信息的唯一方法,并且适当的放射性配体与受体的特异性结合不会引起副作用。

病人的基因型总是可以由生化过程来表达的,分子核医学利用放射性示踪药物不仅可以观察到体内生化过程的变化(Wagner教授称之为“化学型” ),而且有可能将这种以某种生化过程的变化为表型的疾病与其相关的基因型联系起来,从而使人们对于疾病的认识以及诊断和治疗提高到一个崭新的水平。如何与基因型相关联,目前的分子核医学研究已提供了希望。有动物实验表明,用放射性核素标记的反义探针可以显像乳腺癌、白血病的癌基因。发生在慢性粒细胞性白血病急性淋巴细胞白血病的BRC与ABL的融合基因mRNA,正由许多实验室用反义探针进行检测研究。尽管如此,即使许多疾病都可以溯源到基因异常或基因损伤,但是代谢显像仍然是当前分子核医学中最重要的内容之一,也是分子核医学中最成熟的领域。

 

二、分子核医学的主要研究内容

分子核医学所研究的内容非常广泛,而且正在不断发展和逐步走向成熟。当今分子核医学研究较多且具有应用前景的技术主要有受体显像、代谢显像、标记反义探针基因显像、重组单抗片段放射免疫显像、肽类放射性药物的研究等。不仅如此,由这些显像技术的进一步发展和深入而衍生出来的新的治疗药物和治疗方法的形成,将使以诊断为主的分子核医学逐步发展成为诊断与治疗并重的新的领域,尤其是受体介导的核素治疗、基因介导的核素治疗以及抗体介导的核素治疗等,在不久的将来会得到迅速发展。

(一)代谢显像(metabolism imaging)  代谢显像是核医学显像的一项重要内容,可以说,在分子核医学研究领域中,代谢显像是目前最为成熟的技术,并已广泛应用于临床诊断。最重要的代谢显像剂为18氟-脱氧葡萄糖(18F-FDG),由于它的重要性及其应用前景,Wagner教授在美国第43届核医学年会上将FDG命名为“世纪分子”(moleculeof the century),而为DNA取名为“千年分子”。18F-FDG代谢显像在临床上的主要用途,一是肿瘤的早期诊断与分期、转移与复发监测、疗效评价等;二是神经、精神疾病以及脑功能的研究,代谢显像能准确了解正常情况下和疾病状态的神经细胞的活动及代谢变化,并可用于研究不同的生理条件刺激下或思维活动状态大脑皮质的代谢情况,是大脑行为研究的重要方法,可谓是一种“活体自显影”;三是研究心肌细胞的活性,可以区别心肌的病变是坏死,还是可逆性缺血(如冬眠心肌),为冠心病患者血运重建治疗的成败提供重要的依据,被认为是判断心肌细胞活性的“金标准”。

(二)受体显像(receptor imaging)  受体是指细胞膜或细胞内的一些能首先与生物活性物质(例如药物、神经递质、激素和抗体等)相互作用的生物大分子。而受体显像是利用放射性核素标记的某些配体能与靶组织中某些高亲和力的受体产生特异性结合,通过显像仪器显示其功能与分布的技术。由于体内受体的含量极少,例如脑内的受体含量仅占全脑的百万分之一,因此,目前应用其它的显像技术无法显示出来。而核医学受体显像为在生理情况下,研究人体受体的分布(定位)、数量(密度)和功能(亲和力)提供了唯一的、无创伤性手段。特别是神经受体显像已经成为某些神经精神疾病(如Parkinson病)诊断和研究的重要手段。

受体显像的发展也促进了受体介导的放射配体治疗的研究。配体与相应的膜受体结合,除了能传递细胞信息、引起细胞发生生理、生化改变等生物效应外,还可通过内在化(internization)过程与受体一起不断地进入细胞内。进入细胞浆的配体和受体可在溶酶体酶的作用下被降解,而受体也可再循环返回至胞膜,成为影响和调节细胞膜受体浓度的重要环节。某些配体与受体之间的结合还可诱导细胞凋亡,若用合适的放射性核素标记能抵抗生物降解的特异性配体,则放射性配体通过与受体结合而聚集在细胞浆内,利用其放射性核素衰变时发射的射线,便可有效地杀伤细胞,达到治疗肿瘤疾病的目的。

近年来,应用多肽类放射性药物进行受体显像也是分子核医学研究的重要课题。在生物进化过程中,氨基酸始终起着枢纽作用,它是包括分子信息、信息转导以及识别/转化单元等在内的一个巨大阵列的结构单元。小至一个氨基酸,大至一个多肽、蛋白质分子,在生物学信息网络中都起着重要的作用。各种配体都有相应的受体,在与受体结合后,通过信号转导系统与某些细胞的生化过程或生理过程相联系,配体与受体的相互作用则是一种重要的分子识别系统。肽类放射性药物的优点是:分子量小、在血中清除快、穿透能力强、与受体的亲和力较高,容易得到较清晰的显像;此外,肽比较容易合成(小的可用肽合成仪,大的可用基因重组技术),用于显像只需取大分子肽与结合有关的部分肽段,并可根据标记的需要将其与受体结合无关的羧基端延长,为放射标记提供方便,在核医学显像与治疗中有重要的发展前景,将有可能成为21世纪放射性药物发展的支柱。

(三)反义与基因显像  应用放射性核素标记人工合成的反义寡核苷酸,引入体内后,通过体内核酸分子杂交而与相应的靶基因结合,应用显像仪器便可观察其与病变组织中过度表达的目标DNA或mRNA发生特异性结合过程,显示特异性癌基因过度表达的癌组织,定位和定量特异的靶基因,从而达到在基因水平早期、定性诊断疾病的目的,这种以显示癌基因为基础的反义显像(antisenseimaging),使肿瘤显像进入了基因水平,成为核医学显像中具有发展前景的技术,也有可能成为未来“分子影像学”的重要组成部分;而另一方面,利用聚集于靶基因局部的放射性核素发射的射线,破坏相应的致病基因,引起DNA链的断裂和损伤,以达到基因放射治疗目的。自从DNA的研究开始至今,分子生物学已经有了巨大的发展,近年的研究已基本阐明,哪些分子进行哪些反应,人类基因库计划已描绘出人类基因的初步草图,以提供人类基因学中90%的碱基配对序列。然而,人类还需要进一步弄清楚这些基因与蛋白质制造之间的关系,以及所制造的蛋白质有何功能?基因的突变或缺失与导致疾病之间的关系?通过改变某些基因进一步探讨机体所产生的生化反应或表现,从而了解其表现与基因间的关联,为疾病的分子诊断和生物治疗计划的制定与监测提供重要信息。在这些研究领域中,分子核医学将会发挥愈来愈重要的作用。

基因重组技术将可以产生治疗疾病机制的特殊蛋白质制造基因联接在病毒的DNA上,利用携带治疗基因的病毒“感染”病人,从而将治疗基因感染到病人细胞的染色体DNA上,并转录到mRNA,进而制造此特殊蛋白质用以治疗疾病。而分子核医学将有可能监测携带治疗基因的病毒是否成功感染病人以及是否会成功转录到mRNA上,作为监测基因治疗的重要手段。人们可以在重组治疗基因的病毒DNA上同时插入一段报道基因(reportgene),治疗基因与报道基因共表达,这样只要能探测到报道基因的表现出现在病人体内,就能推论治疗基因的成功植入与表达。

在基因显像方面,多药耐药基因的显像研究可以说是一个典型的例子。加拿大多伦多的研究学者发现,某些癌症病人对于化疗产生抗药性,这些病人的癌细胞具有一共同特点,就是体内有超过正常人许多的某种蛋白质,他们将这种特殊的蛋白质称之为p-醣原蛋白(p-glycoprotein)。这种蛋白质存在于癌细胞的细胞膜,会将细胞内的抗癌药物排到细胞外,以致降低这些抗癌药物的疗效。后来他们发现,这种蛋白质之存在乃是由一种称之为多药耐药基因所表现出来的。这种基因在某些病人身上是在抗癌药物治疗之前就已存在的,在逐步发生抗药性的过程中逐渐被引发出来。后来人们也发现,临床常用的心肌灌注显像剂99mTc-MIBI也与有耐药性的抗癌药物相同的途径从癌细胞内排到细胞外,这一信息对于癌症的化疗计划与监测相当有用,人们通过99mTc-MIBI显像能够见到这种多药耐药基因的表达。

(四)放射免疫显像研究  放射免疫显像(RII)与放射免疫治疗(RIT)曾经引起核医学界的广泛关注,并寄托了无限的希望,但近些年的临床实践表明,该法还有许多技术难题尚未解决而影响到进一步的发展,如产生HAMA、分子量大血液清除慢、T/NT比值低、穿透能力差、靶组织分布不均匀等缺点。人们逐步将视线转移到Fab’、F(ab’)2、Fab、ScFv(单链抗体),甚至超变区肽段(分子识别单元)。ScFv是由重链可变区与轻链可变区联接起来的多肽链,分子量大约为Fab的一半,但其亲和力和特异性与Fab相同。ScFv的肿瘤穿透能力为完整抗体分子的100多倍,F(ab,)2和Fab的穿透力居中,在血中的半减期仅0.5h,其清除速率为Fab’、Fab的5倍。ScFv能均匀分布于肿瘤,而完整抗体分子则主要聚集于接近血管部分。ScFv的T/NT高达40,为Fab‘的3倍和Fab的2倍。此外,利用基因工程重组技术合成双价的微型抗体,以及生物素(biotin,B)-亲和素(avidin,A)预定位技术被引入放射免疫显像技术,可望克服放射免疫显像与治疗的某些不足。

(五)凋亡显像(apoptosis imaging)  程序性细胞死亡又称细胞凋亡,是近些年人们关注的话题,凋亡细胞的死亡与细胞坏死不同,凋亡是一种可诱导的有机组织死亡的能量需求形式,其细胞的消失不伴有炎症反应出现,而坏死则是混乱无序的,没有能量需求,导致局部炎性改变,常常继发于突发的细胞内成份释放;凋亡可以由于细胞核受到严重损伤、如g或X射线照射或线粒体内受到各种病毒侵袭等诱导产生,此外,也可通过外部的信号诱导,如fas配体与fas受体之间的相互作用诱导。过去对细胞凋亡的监测主要是通过流式细胞仪在体外进行,而通过仪器对活体组织的凋亡细胞进行显像则是近年发展起来的新技术,对于某些疾病治疗药物的设计与研究、治疗效果监测是非常有用的。细胞膜上磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)的异常表达是用于凋亡监测目的的靶物质,而35 KD的生理蛋白磷脂蛋白(Annexin V,又称膜联蛋白)对细胞膜上的磷脂酰丝氨酸微分子具有很高的亲和力。AnnexinV可以通过螯合剂HYNIC(hydrazinonicatinamide)和N2S2与99mTc直接耦合到巯基基团上进行放射性标记。在体外实验中,99mTc-Annexin V可与凋亡的细胞结合,实验动物显像也可显示其凋亡过程。目前,凋亡显像主要用于肿瘤治疗效果监测、心脏移植排异反应监测、急性心肌梗死与心肌炎的评价等。

 

 

三、分子核医学的主要技术问题

分子核医学还处在发展的初期阶段,分子核医学的成熟与发展有赖于相关学科的进步和支持,同时也包括自身方法的逐步完善,其中分子生物学技术的发展、放射性药物的研制和放射性核素标记技术的改进以及核医学探测仪器分辨率的改善是分子核医学发展与成熟的关键。

1.分子生物学技术的进步  没有分子生物学技术的支持就不可能有分子核医学的形成,同样,没有分子生物学技术的进步,分子核医学就不可能走向成熟。因此,现代分子生物学研究成果是分子核医学的理论源泉。有了分子克隆技术,人们才有可能弄清细胞膜受体和核受体的结构,从而阐明受体与配体结合的机制以及受体影响细胞生化过程的分子机制。没有这些基础的研究,也就不可能成功地建立受体显像技术。分子生物学的发展促进了反义显像与基因显像技术的建立,可以说,当今分子核医学面临的难题也正是分子生物学要解决的关键问题,如反义寡核苷酸进入体内受核酸酶破坏问题等;放射性核素标记单克隆抗体进行肿瘤放射免疫显像诊断与治疗的成熟和应用于临床还需要依赖生物医学工程技术研制出人源性抗体、重组单抗片段或微型抗体等。

2.放射性药物的研究  放射性药物的研究一直是核医学研究的方向之一,也是制约核医学发展特别是分子核医学发展的重要因素。无论是分子水平的显像诊断,还是分子水平的核素治疗都必需有高质量的放射性药物。当然用于分子核医学显像和治疗的药物研制,在很大程度上取决于生物学技术的进步。分子核医学常用的放射性药物主要包括放射性核素标记反义寡核苷酸、放射性配体、放射性核素标记的单克隆抗体、放射性核素标记的多肽类药物以及某些代谢底物等。在分子核医学中,理想的放射性药物需具备的条件主要包括药物进入体内后靶与非靶的比值、血中清除速度、射线的种类、能量的高低、药物在病变组织停留的时间、药物来源是否方便等。而且用于显像诊断和用于治疗目的的药物要求也不一样。

3.标记技术的研究  放射性药物的制备过程中,放射性核素标记技术是制备的重要环节,无论是分子核医学诊断还是治疗用药物,其药物的化学、物理学和生物学性能是决定分子核医学成败的重要因素。特别是涉及分子核医学的放射性药物,被标记物质多为小分子物质,如配体、核苷酸、代谢底物、单抗片段以及多肽类物质等,应用常规的标记技术常难以达到理想标记的目的,需要对待标记物进行适当的化学修饰和使用适当的螯合剂。化学修饰的目的是为了增加标记物在体内的稳定性,避免在体内受到破坏、分解,改善标记药物在体内的功能。而在标记过程中使用螯合剂的目的是将放射性核素与被标记的分子能牢固地联结起来,提高标记率。例如在标记反义寡核苷酸时,常使用DTPA、MAG3、联肼尼克酰胺衍生物(SHNH)等作为螯合剂。因此,标记技术成为分子核医学研究的重要内容之一。

4.显像仪器分辨率的改善  核医学的影像是一种功能影像,不可能达到如解剖学影像一样的高分辨率,但是PET的应用使核医学影像的分辨率有了显著提高,常规临床PET的空间分辨率可达4~5mm,但是与MRI和CT相比仍有较大差距。高分辨PET的研制将推动分子核医学的进步,特别是在基础医学研究方面。据报道,美国新近推出的动物显像用Micro-PET其显像分辨率为1.8mm,为临床PET的10倍,灵敏度也大为提高,达200cps/mCi,新一代Micro-PET预计目标分辨率将达1mm。因此可以预料,高分辨率的核医学分子影像技术的应用,将为核医学研究活体动物的生化与功能变化、药物的药理作用、预期副作用、药物与靶组织之间的作用、监测药物在体内的吸收、分布代谢过程开辟了一条新的途径,将大大缩短新药的研究周期、降低研究成本,提高新药研究的效能,无创性的获得其它方法无法得到的动物与人类活体的生化与生理信息。

 

四、21世纪的分子核医学与分子影像

什么是“分子影像” (molecular image)?目前还没有统一的定义,根据其研究的目的及含义,分子影像可以理解为“显示正常与病变组织细胞的生理与生化变化信息的影像”,因此,可以认为分子影像实质上就是“生化影像”。在疾病的形成过程中,病变细胞基因的异常表达、受体密度的变化以及代谢活性的异常,都是细胞某种生化改变的过程,由生化的改变导致功能改变,继而产生解剖学结构与形态的改变,因此,分子水平的变化是疾病发生的最早期信息。随着分子生物学和医学影像技术的研究进展,人们预料,在新的世纪,影像医学的发展将从解剖学或病理学的影像时代,逐步走向“分子影像”阶段。目前,较成熟的分子影像技术主要是核医学方法中的代谢显像、受体显像、多肽药物显像等,并已成功地应用于临床,某些单抗放射免疫显像也用于临床诊断目的;而处于研究阶段的分子影像技术还包括磁共振分子成像、荧光分子成像等。尤其是用于小动物研究的分子影像设备如Micro-PET、Micro-CT、Micro-MRI以及Micro-CT/PET等的应用,为分子影像学逐步走向成熟,并真正应用到新药的开发研究、生物治疗的临床前期研究又向前迈进了一步。如何在临床常规影像设备上实现分子水平的成像并广泛应用于人类,是今后影像学发展的方向。研究的主要内容是显像仪器分辨率改善和分子水平显像剂或造影剂的突破。

MRI分子影像研究也将是具有应用前景的技术,利用MRI的高分辨率优势,加上具有分子水平的新型造影剂研制,有可能获得某些病变组织精细解剖结构与生化变化信息。但是,迄今为止,在分子影像方面,核医学的影像已经走在前列,有些技术已经应用于临床。可以预料,分子影像将是21世纪医学影像技术发展的方向,医学影像技术也将从目前以解剖学影像诊断为主的阶段逐步迈向以分子水平的功能影像诊断为主的阶段。但是,无论分子影像如何发展,常规的解剖学影像也绝不会被淘汰,仍然是影像医学的基础,是“分子影像”的眼睛,其主要角色将转移到病灶的定位诊断方面。

(张永学)

molecular nuclear medicine分子核医学

metabolism imaging代谢显像

molecule of the century世纪分子

receptor imaging受体显像

antisense imaging 反义显像

report gene 报道基因

p-glycoprotein  p-醣原蛋白

biotin,B  生物素

avidin,A 亲和素

apoptosis imaging 凋亡显像

phosphatidylserine 磷脂酰丝氨酸

molecular pathways 分子通道

desired target 目标靶

molecular image 分子影像  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第七章  神经系统

 

二十世纪八十年代以来,随着SPECT和PET的逐步推广应用以及新的脑显像剂的研制成功,神经核医学发展迅速并取得了令人注目的成就。近年来,神经核医学(nuclear neurology)面临着CT、MR等医学影像在清晰显示解剖结构的基础上也在努力探索显示脏器功能、血流新技术的挑战。随着现代影像核医学的迅速发展,SEPCT/CT和PET/CT这些具有同时反映解剖结构和功能代谢的先进核医学仪器问世,核医学将能更精确地定位和准确地定量,从分子水平上展示人脑生理、病理变化状态。神经核医学在观察和研究脑血流分布、代谢方面有着重要作用;在探索人类行为、情感等生理行为变化和脑部疾患上,神经递质和受体显像也越来越受到重视。因此,神经核医学在神经精神疾病的临床诊治、脑生理生化功能与病理机制的探讨以及人脑认知功能的研究中具有独特的优势,有着广阔的发展前景。

神经核医学内容主要包括脑血流显像(cerebralblood flow imaging)、脑代谢显像(cerebralmetabolic imaging)、脑神经递质和受体显像(neurotransmitterand neuroreceptor imaging)、放射性核素脑血管显像(radionuclidecerebral angiography)以及脑脊液显像(cerebrospinalfluid imaging)。

 

第一节  脑血流灌注显像

 

一、原理与方法

(一) SPECT脑血流灌注显像  显像剂为分子量小、不带电荷和脂溶性的化合物,能穿透完整的血脑脊液屏障入脑细胞,经脑内酶水解或构型转化转变为水溶性化合物不能反扩散出脑细胞而滞留其内。常用的显像剂为99mTc-双半胱乙酯(99mTc-ECD)或99mTc-六甲基丙胺肟(99mTc-HMPAO)。静脉注射显像剂后,其进入脑细胞量与局部脑血流(regionalcerebral blood flow,rCBF)成正相关,用SPECT进行脑断层显像,图像经处理获得横断、冠状和矢状三个断层面显示的大小脑、神经基底核团和脑干影像。利用计算机勾画ROI技术和借助一定的生理数学模型,可算出各部位的局部脑血流量和全脑平均血流量(CBF)。

(二) 133Xe脑血流测定及断层显像 -133(133Xenon,133Xe)为脂溶性惰性气体,进入血循环后能自由通过正常血脑脊液屏障,通过弥散方式被脑细胞摄取,继而迅速从脑组织清除,最后经肺排出。其在脑组织的清除率与rCBF成正比,测定各区域脑组织133Xe的清除率,可以计算rCBF和CBF。常用的是133Xe吸入法。

(三)PET脑血流灌注显像 静脉注射13NH3·H2O 740 ~925 MBq (20 ~ 25 mCi) 5 min后,用2D或3D的采集方式进行PET脑血流灌注显像,图像经处理可获得质量较好的上述三个不同断面的影像和相关的定量参数。

(四) 负荷试验脑血流灌注显像  由于脑部供血系统具备一定的储备能力,仅脑储备血流下降时,常规的脑血流灌注断层显像往往不能发现异常。SPECT或PET脑血流灌注显像时通过负荷试验了解脑血流和代谢的反应性变化可以提高缺血性病变特别是潜在的缺血性病变的阳性检出率。常用的负荷试验方法有药物介入试验,如乙酰唑胺试验等。下面以乙酰唑胺试验为例阐述其显像原理。

乙酰唑胺能抑制脑内碳酸酐酶的活性,使碳酸脱氢氧化过程受到抑制,导致脑内pH值急剧下降,正常情况下会反射性地引起脑血管扩张,导致rCBF增加20%~ 30%;而病变部位血管的这种扩张反应很弱,应用乙酰唑胺后潜在缺血区和缺血区的rCBF增高不明显,在影像上出现相对放射性减低或缺损区。本检查主要用于评价脑循环的储备功能,对缺血性脑血管病的早期诊断很有价值。检查需行两次显像,首先行常规SPECT和/或PET rCBF灌注断层显像,随后进行乙酰唑胺负荷试验,方法是静脉推注乙酰唑胺1g,10 min后行第二次显像。将两次显像所得的影像进行对比分析。

 

二、适应证

1.缺血性脑血管疾病的诊断;

2.脑梗塞的诊断;

3.痴呆的诊断与分型;

4.癫痫灶的定位诊断;

5.帕金森病(震颤麻痹)的诊断;

6.脑肿瘤治疗后坏死或复发的鉴别诊断;

7.其他,如偏头痛、精神病、脑外伤、遗传性舞蹈病、脑动静脉畸形等。

 

三、影像分析与结果判断

SPECT脑血流灌注断层影像可见两侧大脑皮质、基底核神经核团、丘脑、小脑放射性较高,呈对称性均匀分布,且脑灰、白质对比度好,影像轮廓清晰(图7-1)。全脑平均血流量CBF的参考值为44.2 ±4.5ml /(100g×min)。

 


7-1  正常rCBF断层显像

A:横断层面;B:矢状断层面;C:冠状断层面

 

至少二个断面上有一处或多处大脑皮质异常放射性减淡缺损区或异常浓聚灶,其范围> 2 cm ´ 2 cm;脑室及白质区域扩大或尾状核间距增宽;两侧丘脑、尾状核及小脑较明显不对称等均视为异常。

PET脑血流灌注影像分析如同SPECT检查所见,影像结构更加清晰,正常和异常影像见图7-2和彩图7-2。

 


   A       B C

7-2  正常和异常PET脑血流灌注显像

A:正常;B:TIA,右侧额顶叶放射性减低;C:脑梗死左额顶叶放射性减淡缺损

 

四、临床应用

(一) 短暂性脑缺血发作和可逆性缺血性脑病的诊断 TIA(短暂性脑缺血发作)是颈动脉或椎-基底动脉系统的短暂性血液供应不足而引起的脑缺血发作,临床表现特点为发病突然,持续时间短,恢复快,常有反复发作的病史。相对于TIA,PRIND(可逆性缺血性脑病)则恢复较慢。一般认为皮质rCBF低于23ml / (100g.min)时,才会出现临床症状。当rCBF逐渐恢复,数值超过此限后,症状消失,但rCBF可能仍未恢复到正常范围[50 ml / (100g.min)左右],处于慢性低灌注状态。长期处于慢性低灌注状态的患者若不及时治疗可能导致不可逆脑缺血,最终发展为脑梗死。故及早发现慢性低灌注状态,对于患者的治疗和预后非常有意义(图7-3)。TIA和PRIND患者神经系统检查及CT和MRI检查结果多为阴性,而rCBF断层影像可发现近50%患者脑内存在缺血性改变,特别是可发现慢性低灌注状态的存在,病变部位表现为不同程度的放射性减低或缺损区,阳性检出率高于CT或MRI。脑SPECT显像发现TIA于其发作24h内的敏感度约为60%,一周后下降至约40%,如使用CO2、乙酰唑胺和潘生丁等反映脑血管储备能力的物质进行介入试验可显著提高敏感性,有助于慢性低灌注状态[病人无明显临床症状,rCBF为23~ 50 ml/(100g· min)]病灶的检出。乙酰唑胺刺激试验已被用于评价在TIA及中风及其他疾病中脑血管储备能力。静脉注射1 g乙酰唑胺可使血管扩张并在20 ~ 30 min内使rCBF较基础灌注状态增加30%~ 50%,2 ~ 3 h内rCBF恢复至正常,而有病变危险的区域或异常灌注区对这种刺激将表现为仅有轻微的甚至根本没有反应。与基础脑血流量的正确对比以及对此试验的结果分析判断可以对局限性脑缺血的机制提供重要的信息。利用rCBF断层影像观察治疗前后rCBF的变化,还可以评价疗效。因此,rCBF断层影像在TIA和PRIND的早期诊断、治疗决策、疗效评价和预后判断方面具有重要的临床实用价值。

 


 

7-3 TIA 病人99mTc-ECDrCBF断层影像于左侧额叶呈局限性放射性减低或缺损

 

(二) 脑梗死诊断 rCBF显像在发病早期即可检出,脑梗死区呈局限性或大范围的放射性减淡或缺损(图7-4)。SEPCT受仪器分辨率限制,小的腔隙性梗塞常为阴性,CT和MR在病变区形成明显的结构改变后的阳性检出率高。近年来CT弥散成像或MR弥散加权像扫描可诊断发病小于6h或更早期的脑梗死,其敏感度和特异性分别高于94%和达100%。但rCBF显像可检出难以被CT或MRI发现的脑内交叉性小脑失联络(crossedcerebellar diaschisis)征像,表现为病变对侧小脑呈放射性减低;和少数病例可能出现的过度灌注(luxuryperfusion)现象等,即发病数日后,若侧枝循环丰富,在rCBF断层影像上可见到病变四周出现异常放射性摄取增高区。

 

 


7-4  rCBF SPECT 于左侧大脑皮质呈明显放射性分布减低或缺损

 

(三) 早老性痴呆的诊断与鉴别诊断  早老性痴呆又名阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD),是一种弥漫性大脑萎缩性退行性疾病,病理改变以大脑弥漫性萎缩和神经细胞变性为主。AD患者脑SPECT显像表现为以双侧顶叶和颞叶为主的大脑皮质放射性对称性明显减低,多不累及基底节和小脑。而多发性脑梗塞性痴呆则表现为大脑皮质多发性散在分布的放射性减低区,且往往累及基底节和小脑。帕金森病(Pakinson’s disease,PD)痴呆表现基底节放射性减低,大脑皮质也可见减低区。斯-里-奥三氏综合征主要表现为额叶放射性减低或缺损。

(四) 癫痫灶定位诊断  癫痫发作期局部血流增加,病灶放射性分布明显增高(图7-5a),而发作间期局部血流减低,病灶放射性减低或缺损(图7-5b), CT检查常为阴性(图7-5c)。rCBF 显像对癫痫灶检出率70%~80%,CT和MR对癫痫灶阳性检出率分别为30%~50%和50% ~70%,增强CT和MR可提高对病灶的探测效率。同时rCBF显像对病灶的定位诊断准确率也明显高于脑电图(EEG)。

 

 


图7-5  复杂性局部发作癫痫病人rCBF SPECT显像

a.发作期;b.发作间期;c.CT

 (五) 脑肿瘤手术及放疗后复发与坏死的鉴别诊断  rCBF 断层影像对脑肿瘤的诊断不能提供有决定性意义的信息,但对诊断脑瘤术后或放疗后的复发有一定价值。恶性肿瘤的血供丰富,复发灶的rCBF常增高,影像表现为放射性增浓区;而坏死区基本上没有血供,影像上呈放射性减淡或缺损区。必要时可进行201Tl或99mTc-MIBI显像,以了解肿瘤活性与恶性程度,若201Tl或99mTc-MIBI影像示局部有异常放射性浓聚,更支持肿瘤复发。在这方面,核医学检查优于CT和MRI。但值得注意的是,虽然恶性肿瘤的血供丰富,但肿瘤内有时存在着血管异常和动静脉短路,到达肿瘤组织的实际血流量并不增高甚至降低;另外一些恶性肿瘤由于生长迅速引起组织相对缺血导致坏死,这些因素会导致rCBF 断层影像中肿瘤部位不表现放射性增高。无疑CT和MRI在显示脑瘤大小和解剖关系起着主导作用,但rCBF 断层影像在判断肿瘤复发方面具有独特优势。

(六) 脑功能研究  rCBF状况在一定程度上反映人脑功能活动,因此应用rCBF影像与各种生理刺激试验可研究人脑对各种不同生理刺激的反应与解剖学结构的关系。运用视觉、听觉、语言等刺激可分别在rCBF影像上观察到枕叶视觉中枢、颞叶听觉中枢以及额叶语言中枢或精神活动区脑血流量增加。定量分析右上肢和右下肢负重随意运动时,可见对侧中央前回和中央后回的运动与感觉支配中枢放射性浓聚,rCBF较对侧增加5.8%~ 13.5%,比安静状态增加9% ~ 12.9%,同时双侧颞叶皮质、视皮质、丘脑、基底节和小脑的rCBF也增高5% ~ 15%。

(七) 其他  偏头痛发作时局部放射性常可增高或减低。精神分裂症患者脑血流从前到后发生阶梯性改变,最严重的损害位于额叶,左侧重于右侧,常见左下基底节和左颞叶放射性分布异常;精神严重抑制者或抑郁症额叶和顶前叶放射性减低。脑外伤的血肿或挫伤处放射性分布减低,脑外伤后遗症常可显示血供障碍。遗传性舞蹈病两侧基底节和多发大脑皮层出现放射性减低区。脑动静脉畸形处放射性灌注明显减低。

 

第二节  脑代谢断层显像

 

一、原理与方法

(一) 脑葡萄糖代谢显像  葡萄糖几乎是脑组织的唯一能源物质。18F-FDG为葡萄糖类似物,具有与葡萄糖相同的细胞转运及已糖激酶磷酸化过程,但转化为18F-FDG-6-P后不再参与葡萄糖的进一步代谢而滞留于脑细胞内。受检者禁食4 h以上,静脉注射18F-FDG 185 ~ 370 MBq (5 ~ 10 mCi)后45 ~ 60 min进行PET或SPECT/PET脑葡萄糖代谢显像(cerebral glucose metabolicimaging)。采集数据经计算机处理并重建获得18F-FDG在脑内分布的横断,冠状和矢状层面图像及三维立体影像。利用计算机ROI技术和一定生理数学模型可得到大脑各部位局部脑葡萄糖代谢率(local cerebral metabolicrate of glucose, LCMRglu)和全脑葡萄糖代谢率(cerebral metabolic rateof glucose, CMRglu)。

(二) 脑氧代谢显像  正常人脑的重量只占全身重量的2%,但其耗氧量占全身的20%,因此脑耗氧量是反映人脑功能代谢的一个重要的参考指标。受检者吸入15O2后即刻进行PET动态显像,可得到脑氧代谢率(cerebral metabolicrate of oxygen, CMRO2),结合CBF测定,可计算氧摄取分数(oxygen extractionfraction, OEF)。

(三) 脑氨基酸代谢显像  脑氨基酸代谢显像主要反映脑内蛋白质合成代谢水平,常用的显像剂有11C、18F或123I标记的氨基酸,如11C-酪氨酸(11C -TYR)、11C-甲基-L-蛋氨酸(11C-MET)、18F-氟代乙基酪氨酸(18F-FET)及123I-碘代甲基酪氨酸(123I-IMT)等。目前临床最常用的11C-MET易穿透血脑脊液屏障进入脑组织,注药后一定时间进行脑代谢显像就可获得氨基酸在脑内分布的断层影像,利用生理数学模型即可获得脑内氨基酸摄取和蛋白质合成动力学功能代谢参数。

 

二、适应证

1.  癫痫灶的定位诊断;

2.  痴呆的早期诊断及鉴别诊断;

3.  脑肿瘤的良恶性鉴别、分级、疗效评价、复发或残余肿瘤的检出;

4.  帕金森病的早期诊断;

5.  脑生理与认知功能的研究;

6.  精神疾患的研究。

 

三、影像分析与参考值

正常人的脑代谢影像与脑血流灌注影像相近。大脑皮质、基底节、丘脑、小脑放射性较高,两侧基本对称(图7-6)。

CMRGlu的参考值为20 ~ 51 mmol/(100g. min)。脑部各区的LCMRglu均有相应的参考值,左、右大脑半球的平均LCMRglu分别为37.67 ±8.67  mmol/(100g.Min)和37.11±8.72 mmol /(100g.Min)。随着年龄增大,LCMRglu值有所下降。

灰质CMRO2 的参考值为259 mmol/(100g .min),白质为80mmol/(100g .min);灰质和白质的OEF参考值分别为0.49 和0.48。

 

 


7-6  正常18F-FDG脑代谢显像

第1,2横排:横断层面   第3,4横排:矢状层面   第5,6:冠状层面

 

四、临床应用

(一) 原发性癫痫灶术前定位诊断  癫痫发作期病变部位的能量代谢增高,脑葡萄糖代谢显像可见癫痫灶发作期病灶部位呈异常放射性浓聚灶,定位诊断的灵敏度达90%以上。发作间期病灶的能量代谢减低则呈放射性减淡缺损区,诊断灵敏度达70% ~ 80%。本检查对原发性癫痫灶术前定位的准确性较高,根据18F-FDG检查结果进行癫痫病灶切除后的临床随访治疗有效率达90%以上。

(二) AD的早期诊断及痴呆病情评估  AD早期CT检查可能完全正常,而脑葡萄糖代谢显像可见以顶叶和后颞叶为主的两侧大脑皮质葡萄糖代谢减低,但基底节无明显改变。PET显像还可以用于痴呆的病情评价。随着病情发展,可见脑皮质内低代谢区数目增加,范围扩大。晚期病人,受累脑叶多波及额、颞、顶、枕各叶甚至还有小脑损害(图7-7和彩图7-7)。痴呆患者的神经功能失调(缺失症状)往往与低代谢或低灌注区相吻合,伴有语言功能障碍或出现失语时,可见左额、颞、顶叶以及外侧裂区代谢明显减低;记忆缺失者,表现双侧颞叶代谢减低,且以右侧为著。

 

 

 


图7-7  AD病人18F-FDG PET 影像

(大脑皮质双侧额叶、顶叶、颞叶和枕叶对称性地放射性分布减低)

 

(三) 肿瘤的葡萄糖代谢活跃程度与肿瘤的恶性度有关。良性和低度恶性脑肿瘤的病变部位葡萄糖摄取或LCMRGlu与正常白质处相似,而大多数高度恶性的脑肿瘤葡萄糖摄取或LCMRGlu则明显增高。基于脑肿瘤恶性程度与局部18F-FDG代谢活性和LCMRGlu关系密切,临床上18F-FDGPET显像已用于胶质瘤恶性度评价。研究发现I ~ II级星形胶质瘤患者局部脑葡萄糖代谢率(rCMGlu)为3.8± 1.8 mg /(100g∙ min),III级或间变性星形细胞瘤为5.4 ± 2.7 mg /(100g∙ min),IV级或胶质母细胞瘤为7.3 ± 3.6 mg /(100g∙ min),表明脑瘤的恶性级别越高代谢活性亦越高。脑葡萄糖代谢显像对于各种抗肿瘤治疗后的疗效评价及预后判断也有较大的应用价值。脑瘤手术或放疗后坏死区呈放射性缺损,可与肿瘤复发部位呈异常葡萄糖浓聚灶相鉴别,在治疗后复发或残留病变与坏死灶的鉴别方面,脑葡萄糖代谢显像较CT和MRI更有优势。放疗后病变坏死区呈放射性缺损,可与肿瘤复发(病变部位呈异常放射性浓聚灶, 图7-8)相鉴别。此外,18F-FDG PET检查有助于术前活检穿刺部位的定位选择,避免造成组织学级别的低估。

 

 


图7-8 脑胶质瘤病人治疗后复发18F-FDG PET影像

(冠状层面:顶叶呈明显异常放射性浓聚)

 

(四) 锥体外系疾患诊断  PD患者的脑葡萄糖代谢显像可见纹状体葡萄糖代谢基本正常或轻度减低,神经核团尤以一侧丘脑较对侧葡萄糖摄取减低。单侧PD病人早期,患肢对侧豆状核氧代谢和葡萄糖代谢相对增加;双侧PD呈全脑CMRGlu减低,伴发痴呆者尤以顶枕叶损害更明显。亨廷顿病(Huntington’sdisease,HD)患者的脑葡萄糖代谢显像可见双侧基底核区和多处大脑皮质放射性减低区。

(五) 脑生理和认知功能研究  脑代谢显像可用于人脑生理功能和智能研究,包括智力的神经学基础研究,如语言、数学、记忆、注意力、计划、比较、思维、判断等涉及认知功能的活动,同时还能够研究大脑功能区的分布、数量、范围及特定刺激下上述各种活动与能量代谢之间的内在关系。研究表明人脑活动与特定区域的LCMRGlu水平有直接关系。尽管功能性MRI依靠血氧合水平成像的方法近些年在脑功能研究方面成绩斐然,但脑代谢显像作为一种无创性的方法,能够在人体生理条件下进行人脑功能探索和智力开发研究,仍具有广阔的应用前景。

(六) 其他  脑梗死、精神分裂症、抑郁症等脑葡萄糖代谢影像表现基本上与rCBFSPECT相类似,但PET的空间分辨力高,图像质量明显优于rCBF断层影像,且可得到LCMRglu和CMRglu。急性脑梗死时进行脑氧代谢显像可见病变脑组织氧代谢的改变,常作为选择颈外-颈内动脉搭桥术的指标之一;脑代谢显像联合激发试验可为脑动脉畸形的处理提供依据,并能清楚显示脑动脉畸形病灶与脑功能区的关系。乙酰唑胺介入PET显像可获得CBF、OEF及通过时间等参数,用于闭塞性脑血管病外科治疗前后血液动力学变化和储备能力的评价。

 

第三节  神经递质和受体显像

 

一、原理与方法

中枢神经递质和受体显像(central nervousneurotransmission-nueroreceptor imaging)是根据受体-配体特异性结合性能,用放射性核素标记特定的配体(表7-1),通过PET或SPECT对活体人脑特定解剖部位受体结合位点进行精确定位和获取受体功能代谢影像,并借助生理数学模型,获得定量或半定量脑内受体与配体特异性结合浓度及其相关代谢参数如受体的分布、数目(密度)和功能(亲和力)等,从而对与受体有关的疾病作出诊断;指导合理用药、评价疗效和判断预后;同时为神经生物学研究提供一种新方法。

 

   表7-1  目前神经递质和受体显像的主要放射性配基

受体

SPECT

   PET

多巴胺

123I-ILIS, 123I-IBZM, 123I-b-CIT, 99Tcm-TRODAT1

18F-dopa, 11C-NMSP, 11C-raclopride,  11C-d-threo-MP, 11C-b-CIT

乙酰胆碱

123I-IQNB

11C-Nicotine, 11C-QNB

苯氮杂zuo  卓

123I-Iomazenil

11C-Flumazenil

5-羟色胺

123I-2-Ketanserin, 123I-b-CIT

76Br-2-Ketanserin, 11C-b-CIT

阿片

123I-Morphine, 123I-O-IA-DPN,

131I-DPN

11C-DPN, 11C-CFN

 

目前研究和应用比较多的神经递质和受体主要有多巴胺受体显像(dopaminereceptor imaging),乙酰胆碱受体显像(acetylcholinereceptor imaging),5-羟色胺受体显像(5-serotonin receptor imaging),苯氮杂受体显像 [benzodiazepine(BZ) receptorimaging],阿片受体显像 (opioid receptor imaging)等。

 

二、适应证

1.  锥体外系疾病的诊断、鉴别诊断;

2.  早老性痴呆的研究与诊断;

3.  癫痫灶的定位;

4.  精神性疾患的研究与用药指导;

5.  药物成瘾与依赖性的研究。

 

三、正常影像

大脑皮质及神经基底核团受体结合位点放射性分布均匀,影像轮廓结构清晰。小脑放射性分布较低(图7-9和彩图7-9)。

 

 


图7-9  正常99mTc-TRADOT-1 影像

 

四、 临床应用与研究现状

(一) 多巴胺神经递质、受体及转运蛋白显像  PD和HD由于黑质纹状体多巴胺通路代谢功能紊乱,导致纹状体多巴胺受体数目、密度和功能减低,用18F-多巴(18F-dopa)进行PET 多巴胺能神经递质显像(dopaminergicneurotransmitter imaging)可见放射性摄取速率减少、清除加快,即特异性结合减少。从而可对PD和HD进行早期诊断,动态观察还能判断疗效和预后。

1.多巴胺D2受体显像 多巴胺D2 受体显像目前得到了较广泛的临床研究与应用。显像剂包括18F或11C-甲基螺环派啶酮(18F-或11C-NMSP)、11C-雷氯必利 (11C-RAC)、123I-IBZM等。PD综合征患者纹状体受体数目明显减少,效力明显减低,而中、晚期PD由于多巴胺D2 受体上调作用表现纹状体受体活性增强,据此可鉴别原发性PD(纹状体浓聚IBZM)和PD综合征(摄取减少)。1983年Wagner等用碳-11标记的N-甲基螺旋哌啶酮(11C-N-methylspiperone , 11C-NMSP)进行多巴胺D2受体显像。11C-NMSP是spiperone类似物,一种对多巴胺D2受体有很高亲和力的苯基酮趋神经药物。体内受体结合分析亦表明,11C-NMSP在富含有多巴胺D2受体的纹状体结合最高,在很少有多巴胺受体的小脑结合最少,因此常用小脑放射性作为非特异性结合对照区。正常人于注射740 MBq 11C-NMSP后即刻可见示踪剂积聚于最大血流量的大脑灰质,并迅速穿越血脑屏障与特异性和非特异性受体位点结合。静脉注射显像剂后6 min,PET多巴胺受体显像的图像与rCBF灌注影像相似,2 h后纹状体与小脑放射性有明显的区别,即纹状体多巴胺D2受体结合明显。静脉注射后连续2 h PET显像,借助尾状核和豆状核与小脑放射性比和用注射显像剂后时间函数表示豆状核与小脑放射性比估算多巴胺D2受体的结合量,利用投予多次不同或相同质量的示踪剂和测定血浆示踪剂浓度估算绝对受体密度和亲和力,发现某些脑疾患的特异脑受体数目和效力有明显的改变。多巴胺D2受体在尾状核和豆状核的数量随年龄增长而显著下降,男性比女性略为明显,而正常人的CT未显示尾状核和豆状核大小随年龄增长明显缩小。原因可能是随年龄增长,纹状体突触后神经元细胞、传入神经和受体合成减少所致,研究发现这些病人的D2受体结合能力比rCBF减少更为突出。

 11C-雷氯必利 (11C-raclopride) D2受体显像示纹状体与大脑皮质(特异性/非特异性)摄取比值很高。正常人中该配体在基底神经节呈现特异的局部摄取,而皮质和小脑摄取较少,以静脉注射后2 ~ 4 h特异性最高,服用抗精神病药物者特异性结合较低。有人对PD病人药物治疗期间连续进行受体显像发现,症状改善患者的纹状体正常-即放射性分布均称。因此,PET多巴胺D2受体显像是一种有望作为诊断和鉴别诊断锥体外系疾病的工具,且可用于监测疗效和预测预后。

目前临床上应用多巴胺D2受体PET或SPECT显像研究的疾病主要见于各种运动性疾病,精神分裂症、认知功能研究和药物作用及其疗效评价等。PD是一种多巴胺受体性疾病,基本病因是黑质纹状体的变性脱落,同时纹状体的多巴胺受体发生变化,临床上用L-多巴治疗PD取得了比较满意效果。但部分临床症状不典型或无症状的PD病人(亚临床型)给诊断带来困难,X-CT和MRI在早期发现PD病变有一定限制,而PET则可能发现疾病在解剖结构发生改变之前早已出现的生理、生化、代谢及功能变化,从而达到早期诊断和及时治疗的目的。123I-IBZM SPECT多巴胺 D2受体显像观察到PD症状初期病损侧纹状体D2受体活性无明显变化,PD中、晚期,即PD症状明显时纹状体的多巴胺受体活力增强,分析认为D2受体超敏与多巴胺神经元失神经支配严重程度有关。D2受体显像能鉴别原发性PD(纹状体浓聚IBZM)和PD综合征(摄取减少),前者经多巴胺治疗效果明显,后者无效,这对PD和PD综合征诊断和鉴别诊断以及制定合理化个体治疗方案具有重要临床意义。多巴胺D2受体显像是一种有望作为诊断和鉴别诊断锥体外系疾病的新技术和新方法,且可用于监测疗效和判断预后。

2.多巴胺能神经递质显像  18F-多巴 (18F-dopa)是临床应用最广泛的多巴胺神经递质显像的显像剂。18F-dopa为多巴胺神经递质显像剂,它为L-多巴的类似物,是多巴胺能神经元的神经递质,它能透过血脑屏障,入脑后分布在纹状体,经摄取、储存、释放以及与多巴胺受体进行特异性结合而发挥生理效应。用18F-dopa PET对正常对照和PD、HD、精神分裂症、Pick病显像发现注药后90 ~ 120 min健康者的纹状体放射性浓聚,影像结构清晰;而各种神经精神病患者纹状体呈不同程度的放射性减低或放射性缺损,且给予积极治疗后临床症状改善或明显改善者的再次显像显示纹状体放射性呈不同程度的增高。PET研究活体人脑化学神经传递过程的能力,使把神经递质的化学过程与解剖结构以及精神和行为机能联系起来成为可能。

3.多巴胺转运蛋白显像  中枢神经系统多巴胺转运蛋白(dopamine transporter, DAT)是定位于多巴胺能神经末梢细胞膜上的单胺特异转运蛋白,它的功能是将突触间隙的多巴胺运回突触前膜,是控制脑内多巴胺水平的关键因素。因此,转运蛋白的重摄取功能活动将直接影响突触间隙单胺类递质多巴胺浓度增高或降低,从而引起多巴胺能系统的功能活动的改变,这类转运蛋白的变化要比受体的变化更为敏感、直接。目前研制得比较成功的DAT配体多为可卡因(cocaine)系列衍生物,如b-CIT (又称RIT-55)。实验观察到b-CIT除了对DAT具有很高亲和力,对5-羟色胺转运蛋白 (5-HTT) 也具有较高的亲和力 (Kd为0.47 nmol/L)。5-HTT DAT活体人脑显像,发现123I-b-CIT在5-HTT丰富的额叶中部皮质、下丘脑、中脑、枕叶皮质有明显的放射性浓聚,其与额叶中部皮质5-HTT的特异性结合为 0.377 ± 0.031,123I-b-CIT在DAT丰富的基底节区域呈明显的放射性浓聚,与DAT的特异性结合为0.916 ± 0.007,这为在活体同时检测与DAT 5-HTT有关的神经系统疾病提供了有价值的辅助手段。

PET 11C-d-threo-MP[多巴胺转运蛋白(DAT)配基]研究DAT减少PD病人的多巴胺细胞变性,并与同龄对照进行比较,发现PD病人纹状体放射性的低下较11C-raclopride和氟-18标记的氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)显像更明显,影像轮廓不清楚。由此推论DAT可早期诊断亚临床型PD。

99mTc标记的DAT(99mTc-TRODAT-1)已成功获得活体人脑DAT断层影像,目前国内外已开始广泛用于临床,对PD的早期诊断、治疗决策以及疗效判断具有重要意义(图7-10和彩图7-10)。

      

 

图7-10  PD病人99mTc-TRADOT-1 影像

(双侧纹状体呈明显异常放射性减低,尤以左侧为著)

(二)乙酰胆碱受体显像  乙酰胆碱受体包括M(毒蕈碱)和N(烟碱)两种。11C-或123I-奎丁环基苯甲酸(11C-或123I-QNB)作为M受体显像剂和11C-尼古丁(11C-N)作为N受体显像剂已用于人体PET和SPECT 乙酰胆碱受体显像。AD又称早老性痴呆,是一种慢性、渐进性、退化性中枢神经系统疾患,其主要病理改变为胆碱能神经元丧失或破坏导致乙酰胆碱合成障碍。本病的早期诊断有一定困难,但 11C-或123I-QNB显像可观察到AD患者的大脑皮质和海马M受体密度明显减低,脑皮质摄取11C-N亦显著降低,并得到尸解结果印证。正常年龄对照组、AD和PD病人组分别进行了123I-IBVM(囊泡乙酰胆碱转运体标志物)SPECT显像和18F-FDG代谢显像,观察到对照组每增加10岁脑皮质IBVM结合降低3.7%,AD病人皮质的IBVM结合与痴呆严重性呈负相关,无痴呆PD病人可见顶叶和枕叶皮质乙酰胆碱转运体结合减低,有痴呆症状的PD病人如同早期发作AD病人表现为广泛皮质减低。临床上有时对PD和进行性核上瘫病人难以鉴别诊断,用PET N-methyl-4-[11C]piperidylacetate通过对PD和进行性核上瘫病人测定乙酰胆碱脂酶活性,观察到PD病人皮质乙酰胆碱脂酶活性(-17%)明显低于正常人,PSP(-10%)无明显差异,而PSP(-38%)病人丘脑乙酰胆碱脂酶活性明显低于正常人,PD(-13%)降低不明显,研究结果提示PET乙酰胆碱脂酶活性测定能区别PA和PSP这两个相类似疾患。因此,乙酰胆碱受体显像在研究AD的病因、病理变化以及与其他类型痴呆的鉴别诊断中具有重要意义。

(三)苯二氮受体显像   BZ受体是脑内主要的抑制性受体。11C-Ro-15-1788(苯氮杂类药物中毒的解毒剂)和123I-Ro-16-0154(Ro-15-1788类似物)经大量实验证实为较理想的BZ受体显像剂,并已用于活体显像。目前研究结果表明诸如HD、AD、狂躁症和原发性EP等神经精神疾病均与它的活性减低有关。1979年法国Comar等用11C标记Flunitrapane成功地进行了PET猴脑BZ受体显像,观察到放射性浓聚分布与BZ受体的脑内分布相一致。接之11C-Ro-151788也用于活体PET显像并取得了较大成功。随后许多碘标的苯二氮杂类衍生物先后合成,并用于SPECT BZ受体显像。123I-Ro-160154对BZ受体具有高亲和力,脑内摄取比较稳定,且特异性/非特异性比率较高,影像清晰。Schubriger研究小组用123I-Ro-160154对正常人、EP病人进行SPECT显像,利用计算机技术勾画出受体影像中左右感兴趣区,并计算摄取比值,可较直观地进行半定量测定。临床上BZ受体研究对EP灶的定位和监测疗效有实用意义。癫痫发作间期BZ 受体显像可见病灶部位受体密度减低,在显示病变上较脑血流断层显像为优,联合MRI等影像学检查可进一步提高病灶检出率。

(四)5-羟色胺受体显像  5-羟色胺受体分为5-HT1 A, B, C和5-HT2, 3亚型,5-HT 受体与躁狂/抑郁型精神病有关,用123I-2-ketanserin、123I-b-CIT对正常对照和抑郁症进行脑5-羟色胺受体显像,观察到单纯或轻度抑郁症患者顶叶皮层放射性摄取增高,额叶下部右侧较左侧增高,而重度抑郁症或躁狂/抑郁型精神病患者脑5-HT 受体密度和亲和力降低,同时还观察到Citalopram抗抑郁症治疗后脑内5-HT摄取增加。123I-b-CIT脑SPECT显像可同时观察到DAT和5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁症citalopram对脑内5-羟色胺再摄取部位的阻断作用。对服用不同剂量citalopram的抑郁症患者、未经治疗的抑郁症患者和正常对照分别进行123I-b-CIT脑SPECT显像,检查结果与正常对照相比,发现服用citalopram的抑郁症患者其内侧丘脑、下丘脑、中脑和延髓123I-b-CIT摄取显著减少,但未发现纹状体部位123I-b-CIT摄取的变化。这是首例在活体人脑中直接观察选择性5-HT再摄取抑制剂的效应的研究。

(五)阿片受体显像  对阿片受体的认识是长期以来多学科相互渗透的研究结果。阿片受体生理作用极为广泛,与麻醉药物成瘾密切相关。国外已用11C-DPN(11C-特培洛啡)、11C-CFN(11C-4-碳-甲氧基-芬太尼)和123I-DPN或123I-O-IA-DPN(123I-O-碘烷-特培洛啡)进行人脑阿片受体显像,发现颞叶癫痫灶阿片受体密度增加,呈现明显异常放射性浓聚灶。同时阿片受体显像还可用于吗啡类药物成瘾与依赖性以及药物戒断治疗的临床研究,11C-CFN 阿片受体显像可直接观察美沙酮治疗阿片成瘾病人时美沙酮占据阿片受体位点的程度,从而提供一种监测美沙酮药效和合理用药的有效手段。近年来还发现阿片受体与其他中枢神经递质和受体(多巴胺受体、乙酰胆碱受体等)之间相互调节有密切的关系。

 

第四节脑脊液间隙显像

 

一、原理与方法

脑脊液间隙显像不仅显示脑脊液间隙状况,而且更重要的是反映脑脊液循环和吸收的动力学变化,可分为脑池显像(cistemography)和脑室显像(ventriculography)。常规将显像剂如99mTc-DTPA注入蛛网膜下腔或侧脑室,在体外用γ相机示踪脑脊液的循环路径和吸收过程或显示脑室影像和引流导管是否通畅。脑池显像通常在注药1h、3 h、6h、24 h后分别行前、后和侧位头部显像;脑室显像于注药后即刻采集至1 h。若观察脊髓蛛网膜下腔脑脊液是否通畅,应在注药后10min开始自注入部位由下向上行后位显像。怀疑脑脊液漏者需在注药前在鼻道、耳道及可疑部位放置棉拭子,漏道一旦显示即可终止显像,取出拭子测量其放射性。

 

二、适应证

1.  交通性脑积水的诊断;

2.  脑脊液漏的定位;

3.  脑脊液分流术后评价;

4.  梗阻性脑积水梗阻部位的定位。

 

三、影像分析

正常脑池影像 注药后1h,显像剂达颈段蛛网膜下腔,小脑延髓池显影,3 ~ 6 h颅底各基底池、四叠体池、胼胝体池和小脑凸面陆续显影。前、后位影像呈向上“三叉形”,基底为基底池和四叠体池的重叠影像,中央为胼胝体池,两侧为外侧裂池,其间空白区为左右侧脑室。24h可见放射性主要集中在大脑凸面,呈“伞”状分布,上矢状窦内可有放射性浓聚。脑室始终不显影(图7-11)。各时相显像两侧对称,

正常脑室影像 一侧侧脑室注入显像剂几分钟后,除对侧侧脑室不显影外,全脑室系统均显影,并迅速到达基底池。

 

 


7-11正常脑池影像

a.3h影像;b. 24 h影像

 

四、临床应用

(一) 交通性脑积水的诊断 交通性脑积水又称为正常颅压性脑积水,主要是蛛网膜下腔因出血、炎症、损伤而粘连,或受外压导致脑脊液循环障碍或吸收不良,侧脑室积液扩大而失去泵功能。脑池影像的典型表现是显像剂可随脑脊液反流进入侧脑室,使侧脑室持续显影,3 ~ 6 h前、后位影像为“豆芽状”(图7-12)。同时脑脊液循环障碍或清除缓慢,24 ~ 48 h大脑凸面及上矢状窦区放射性分布极少。非交通性脑积水脑室内无放射性浓集。此检查在交通性脑积水的诊断与鉴别诊断具有较高的临床价值。

 

 


图7-12交通性脑积水患者脑池影像

(二) 脑脊液漏的定位诊断  脑脊液漏口及漏管部位出现异常放射性聚集影像或鼻道或耳道棉拭子可检测到放射性,有助于病变部位的定位诊断。

(三) 梗阻性脑积水的诊断  脑室显像可见脑室系统一定部位脑脊液循环受阻,脑室扩大。中脑导水管阻塞表现为对侧侧脑室立即显影,而第三脑室以下脑脊液间隙持续不显影。室间孔完全阻塞显像剂在该侧侧脑室持久滞留,第三脑室以下脑脊液间隙和对侧侧脑室完全不显影。第四脑室出口阻塞影像特点为全脑室明显扩大,基底池和小脑延髓池持续不显影。

(四) 脑脊液分流术后评价术后产生的分流通道阻塞,采用脑脊液显像能定性判断梗阻部位以及定量评价术后效果,该法安全可靠、操作简便、合乎生理条件要求、具有其他医学影像学检查不可比拟的优越性,是评价脑脊液分流术最有临床实用价值的检查方法。

 

第五节 血脑屏障功能

  一、放射性核素脑血管显像

(一)原理与方法   放射性核素脑血管显像(radionuclide cerebral angiographic imaging)是将体积小(< 1 ml)、比活度高的99mTcO4-99mTc-DTPA、99mTc-GHA等不能通过血脑屏障的显像剂自肘静脉以“弹丸式”注射后,用γ相机对准受检者头颈部即刻以帧/2~ 3 s,连续采集30 ~60 s,即可显示显像剂在脑血管内充盈、灌注、清除的全动态过程,并可见颈动脉、大脑前、中、后动脉的走行和形态结构影像。应用计算机技术在颈动脉、大脑半球设置ROI,得到两侧的血流灌注和清除速度等半定量指标。

(二)适应证

1.  脑死亡诊断;

2.  动静脉畸形诊断;

3.  颈动脉狭窄及阻塞诊断;

4.  缺血性脑血管病诊断;

5.  脑占位性病变诊断。

(三)影像分析   正常脑血管动态影像分为三个时相(图7-13)

1.动脉相两侧颈内动脉、大脑前动脉及中动脉显影、颅底Willis环陆续显影,呈对称五叉形,历时约4s。

2. 脑实质相 显像剂进人微血管,放射性弥漫性分布于大脑半球,历时约2s。

3.静脉相上矢状窦等静脉窦显影,脑实质放射性逐渐减少,历时约7 s。

 

 


图7-13 正常放射性核素脑血管影像

 

   (四)临床应用

1.脑死亡诊断 放射性核素脑血管显像可见颈总动脉显影时相延迟和来自颈外动脉的大脑外周少量放射性分布,而颈内动脉,大脑前、中动脉始终不显影(图7-14),其原因是当大脑发生不可逆坏死而液化时,颅内压增高致使显像剂通过颈动脉到达颅底后不能灌注到颅内动脉中去。此检查对脑死亡诊断具有很大的临床价值。

2.动静脉畸形诊断 放射性核素脑血管显像示动脉相中畸形部位有明显的异常放射性浓聚,浓集影消退快,静脉窦提早显影。

3.颈动脉狭窄及阻塞诊断 影像可见病侧颈动脉影像变细甚至中断,其相应供血区的脑实质延迟显影且影像减淡。烟雾病是颈内动脉虹吸部及大脑前、中动脉的进行性狭窄或闭塞,伴有基底部位的毛细血管扩张和广泛侧支循环形成的脑血管病。影像可见动脉相中双侧颈内动脉显影后,放射性滞留在脑基底部并逐渐扩散,大脑前动脉和中动脉显影明显延迟,受累区域的脑血流灌注减低。

 

 


图7-14  脑死亡病人放射性核素脑血管影像

4.缺血性脑血管病诊断 动态影像受累血管血流灌注减低或缺损。双侧病变的阳性检出率下降。脑梗死静态影像起病1周内可无异常,2~ 4周梗死区出现明显异常放射性浓集,阳性率可达80%。

5.脑占位性病变诊断 脑动脉瘤脑膜瘤在动态影像上呈局限性浓集影,且长时间不消退。

 

二、脑静态显像

(一)原理与方法  在生理条件下由于存在血脑屏障, 99mTcO4-99mTc-DTPA、99mTc-GHA等显像剂不能进入脑细胞,但脑部病变处因血脑屏障破坏而使显像剂入脑,在病变部位出现异常放射性聚集。注药后30min行前位、左侧位、右侧位、后位、必要时加顶位的脑静态显像(cerebral static imaging)。

(二)适应证

1.脑肿瘤的诊断;

2.脑梗死的诊断;

3.颅内炎症的诊断与定位;

4.硬膜下血肿的诊断与定位。

   (三)影像分析  两侧大脑半球呈放射性空白区,头颅外周、颅底及各静脉窦可见明显放射性浓聚区。

   (四)临床应用

1.脑肿瘤的诊断 对位于大脑半球的肿瘤,特别是脑膜瘤、听神经瘤、转移瘤以及高度恶性胶质瘤等诊断率较高,可达95%以上,病变部位表现为局部异常放射性浓聚。

2.脑梗死的诊断 脑梗死发生后1周影像可无异常变化,2 ~3周阳性率可达80%,8周后逐渐转阴。病变部位表现为与受累血管一致的放射性异常浓聚区,多呈楔性。

3.颅内炎症的诊断与定位 脑脓肿呈“轮圈”状放射性浓集影像;病毒性脑膜炎表现为双侧或单侧颞部局限性放射性浓聚,额叶、顶叶也可受累。

4.硬膜下血肿的诊断与定位 硬膜下血肿于前位脑静态显像上见患侧脑外缘呈边界分明的月牙型放射性增浓,即“新月征”,阳性率可达90%。

 

(王荣福)

brainimaging agent 脑显像剂

nuclear  neurology   神经核医学

cerebralblood flow tomography 脑血流断层显像

cerebralmetabolic imaging 脑代谢显像

neurotransmitterand neorureceptor imaging 脑神经递质和受体显像

radionuclidecerebral angiography  放射性核素脑血管显像

cerebrospinalfluid imaging   脑脊液显像

99mTc-ethyl-cysteinatedimer,99mTc-ECD 99mTc-双半胱乙酯

99mTc-hexamethyl-propyleneamineoxime,99mTc-HMPAO  99mTc-六甲基丙烯胺肟

123I-IMP  123I-安菲他明

cerebraltomography 脑断层显像

transverse横断

coronal 冠状

sagittal矢状

singlephoton emission computed tomography,SPECT  单光子发射计算机断层显像

crossedcerebellar diaschisis  交叉性小脑失联络

luxuryperfusion 过度灌注

18F-fluoro-2-deoxyglucose,18F-FDG  [氟18F]-氟化脱氧葡萄糖

positronemission tomography,PET  正电子断层显像

radionuclide brain imaging 放射性核素脑显像

imaging agent  显像剂

transmission acquisition 透射采集

emission acquision  数据采集

attenuation correction,AC 衰减校正

local cerebral metabolic rate of glucose,LCMRglu  局部葡萄糖代谢率

cerebral metabolic rate of oxygen,CMRO2  脑氧代谢率

oxygen extraction fraction,OEF  氧摄取分数

11C-TYR  11C-酪氨酸

11C-MET  11C-甲基-L-蛋氨酸

18F-FET  18F-氟代乙基酪氨酸

123I-IMT  123I-碘代甲基酪氨酸

cerebral glucose metabolic imaging  脑葡萄糖代谢显像

neurotransmission  神经递质

dopaminereceptor  多巴胺受体

acetylcholinereceptor  乙酰胆碱受体

5-serotoninreceptor  5-羟色胺受体

benzodiazepinereceptor,BZ 苯氮杂受体

opioidreceptor 阿片受体

nueroreceptor imaging 神经受体显像

radioligand 放射性配体

receptor imaging agent  受体显像剂

99mTc-DTPA   99mTc-二亚乙三胺五醋酸

99mTc-GHA   99mTc-葡庚糖酸盐

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第八章   内分泌系统

 

人体的内分泌腺通过分泌激素调节机体的多种重要的生理功能和活动,维持内环境的稳定。当内分泌腺体发生器质性或功能性病变时,可引起多种临床疾患。因此,对内分泌腺体及其分泌的生物活性物质进行检测具有重要的临床意义。应用核医学功能测定和显像等技术可为内分泌系统多种腺体的生理功能的分析、病理生理机制研究、疾病的诊断提供有效手段。

 

第一节  甲状腺

一、甲状腺功能测定

正常情况下,甲状腺(thyroid)的功能受下丘脑-垂体-甲状腺轴及甲状腺自身的调节。甲状腺功能测定有助于明确病变的环节和性质,为临床诊断和治疗方案的制定提供依据。

(一)甲状腺摄131I功能试验

1.原理  正常甲状腺具有选择性摄取和浓聚碘的功能,且摄取碘的速度和数量与甲状腺功能状态相关。放射性核素131I的生化性质和体内生物学行为与稳定性碘相同,口服后可被甲状腺滤泡上皮细胞迅速摄取,并参与甲状腺激素的合成和释放。在体外,利用甲状腺功能探测仪定时测定甲状腺部位的放射性计数率,计算甲状腺摄131I率(131I thyroid uptake rate),以甲状腺摄131I的数量和速度来判断甲状腺合成、释放甲状腺激素的功能。

2.检查方法

   (1)病人准备:为避免对测定结果产生影响,测定前须停用富含碘的食物和药物、某些可影响甲状腺功能的药物和制剂(如抗甲状腺药物、甲状腺激素、肾上腺皮质激素、镇静剂、抗结核药物、溴剂、X线造影剂等),一般为2 ~ 6周。因摄131I试验所用示踪剂放射性活度较低,如近日内做过放射性核素检查者暂不宜做此项检查。

   (2)检查方法:空腹口服Na131I74kBq 。服药后2h方可进食。服药后2、4(或6)、24h分别测定本底、标准源及甲状腺部位的放射性计数率,按下列公式计算出不同时间甲状腺摄131I率。 

3.适应证

   (1)甲状腺功能亢进症的诊断;

   (2)甲状腺毒症的鉴别诊断;

   (3)亚急性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎的辅助诊断;

   (4)甲亢131I治疗剂量的计算及疗效预测;

   (5)用于甲状腺激素抑制试验,TSH兴奋试验;

   (6)甲状腺功能减退症的辅助诊断。

4.禁忌证  由于131I可以自由通过胎盘屏障进入胎儿血液循环,且可以由乳汁分泌,故妊娠和哺乳期的妇女禁用本检查。

5.结果判定 正常生理状态下,甲状腺摄131I率随时间的延长而逐渐升高,一般24h达高峰。正常值因地区、年龄、性别等的不同,以及测定仪器和方法的不同而有差异。所以,各地区乃至各单位应建立自己的正常值及其诊断标准。一般情况下,儿童及青少年甲状腺摄131I率高于成人,女性高于男性,但无显著性差异。食用加碘盐后,测定值一般较服用碘盐之前降低11% ~ 28%。

   6.临床应用

  (1)甲状腺功能亢进症(简称甲亢)的诊断:在甲状腺摄131I功能方面,甲亢可有两种完全不同的变化。一种是甲状腺摄131I功能增强,另一种是降低。可引起甲状腺摄131I功能增强的甲亢有甲状腺性甲亢、垂体性甲亢、伴瘤综合征等;可引起甲状腺摄131I功能降低的甲亢有卵巢甲状腺肿伴甲亢、医源性甲亢、暂时性甲亢。通过甲状腺摄131I功能试验判断甲亢致甲状腺摄131I功能增强的诊断标准为:①各次摄131I率高于正常值上限;②摄131I率高峰前移(即最高摄131I率出现在24 h前);③2 h与24 h摄131I率之比大于0.8或4 h与24 h之比大于0.85。凡符合①+②或①+③两项指标者提示为甲亢,其诊断甲状腺功能亢进症的符合率为90%以上。甲状腺摄131I率高低并不代表甲亢的病情轻重程度,故不能以其结果作为判断病情的指标。

随着甲状腺激素浓度体外分析技术的广泛应用,甲状腺摄131I功能试验一般不作为甲亢的诊断方法,而更重要的价值在于研究甲状腺的碘代谢状态,包括碘的负荷情况或碘缺乏等。

   (2)甲状腺毒症的鉴别诊断:甲状腺毒症为血中甲状腺激素水平增高而引起的甲亢临床表现。常见的原因有甲状腺性甲亢、甲状腺滤泡破坏(如亚急性肉芽肿性甲状腺炎、亚急性淋巴细胞性甲状腺炎、亚急性损伤性甲状腺炎、亚急性放射性甲状腺炎)等。前者血中激素水平增高的原因是甲状腺合成甲状腺激素的量增高,释放速率加快。其甲状腺摄131I率测定值明显增高,高峰前移。后者血中激素水平增高的原因是甲状腺滤泡大量破坏,使储存的甲状腺激素大量释放入血。由于大量释放入血的甲状腺激素可通过反馈机制抑制甲状腺功能,因此,其甲状腺摄131I率测定值明显低于正常值。

   (3)甲状腺功能减退症(简称甲减)的辅助诊断:甲减时,其各次摄131I率均低于正常值下限,且高峰延迟。早期时相的摄131I率因受血本底较高等因素的影响,与正常范围交叉较大,故诊断准确率不如甲亢。因此,用甲状腺摄131I率诊断甲低时应测定48h或更晚的摄131I率,并参考血清TSH和FT4值等进行综合分析。

   (4)甲状腺肿:单纯性甲状腺肿(如青春期甲状腺肿、地方性甲状腺肿等),各次摄131I率均高于正常值,但无高峰前移,呈典型的“碘饥饿”曲线。结节性甲状腺肿,如甲状腺癌、甲状腺瘤、甲状腺囊肿等患者其摄131I率一般正常,若病变侵及范围较广时可降低。自主性功能亢进性甲状腺瘤摄131I率可正常或升高。

   (5)甲亢131I治疗剂量的计算及疗效预测:应用131I治疗甲亢时,131I应在甲状腺内有足够的摄入量合停留的时间才能达到预期的临床效果。因此,在甲亢131I治疗适应证的选择、剂量的计算中,测定甲状腺最高摄131I率及131I的有效半衰期具有重要意义。正常情况下,131I在甲状腺内的生物半衰期平均为20天,有效半衰期为5.4 ~ 6.4天。如果131I在甲状腺内的有效半衰期太短,预示131I治疗效果不理想。

   (二)甲状腺激素抑制试验

1.原理 正常生理情况下,甲状腺功能受垂体分泌的TSH调节。甲状腺激素抑制试验 ( thyroidhormone suppression test ) 通过给予外源性甲状腺激素,使血中的甲状腺激素水平升高,经负反馈调节作用使垂体TSH分泌减少,TSH对甲状腺正向调节作用减弱,甲状腺合成和分泌甲状腺激素的功能受抑制,导致甲状腺摄碘能力下降,摄131I率明显降低。当甲状腺滤泡上皮细胞出现功能自主性时,患者甲状腺功能不再受垂体TSH的调节,外源性甲状腺激素对摄131I率不具抑制作用。

2.检查方法  先进行常规摄131I试验,测定24h摄131I率。然后嘱患者口服干燥甲状腺制剂片(T4),120mg/d,连服14d,或口服T3,75 μg/d,连续7d,重复做摄131I率试验,测定24h摄131I率,按下式计算摄131I抑制率(suppression rate)。

3.适应证

   (1)甲亢的诊断和鉴别诊断;

   (2)判断结节的功能有无自主性;

   (3)突眼原因的鉴别;

   (4)判断甲亢病人治疗疗效。

4.禁忌证  本试验在高龄患者易出现甲亢的症状,应注意临床观察;对合并有心脏病的患者,特别是患有心绞痛、心房纤颤和心力衰竭者禁用。

5.结果判定

   (1)甲状腺功能正常者,抑制率>50%。

   (2)甲状腺存在自主功能时,抑制率<50%,或未被抑制。

6.临床应用

   (1)甲亢的诊断和鉴别诊断:甲亢时抑制率小于50%,或不被抑制,其诊断符合率为95%左右。非甲亢者抑制率大于50%。

   (2)功能自主性甲状腺瘤的诊断:因该腺瘤本身摄碘功能不受TSH调解,通过感兴趣区技术计算或图像观察,其增高或正常的摄131I率不被抑制。

   (3)突眼的鉴别诊断:内分泌性突眼摄碘率多不受抑制,眼眶肿瘤所致突眼可被抑制。

   (4)预测甲亢复发:抗甲亢药物治疗中,如摄131I功能被抑制达到正常范围,表明临床治愈,停药后复发可能性小;如仍不能被抑制,尽管其TSH测定值已正常,临床复发的可能性仍然较大。 

   (三)甲状腺兴奋试验

1.原理 正常生理情况下,垂体分泌的TSH可增强甲状腺摄碘的能力。甲状腺兴奋试验 ( thyroidstimulation test ) 通过注射外源性TSH,观察注射前后甲状腺摄131I率的变化,判断甲状腺轴的功能。

2.检查方法  先进行常规摄131I试验,测定24h摄131I率。随后,肌肉注射TSH10IU,病程较长的继发性甲减者每天5IU,连续注射3d。末次注射24h后以相同条件再次行摄131I试验,测定24h摄131I率,计算甲状腺兴奋值

兴奋值 = 第二次24小时摄131I率 -第一次24小时摄131I率

3.适应证  

   (1)原发性与继发性甲减的鉴别诊断;

   (2)了解甲低病人的甲状腺贮备功能,指导甲状腺激素替代治疗。

4.结果判定 兴奋值>10%为明显兴奋;5% ~ 10%为兴奋,小于5%为未兴奋。正常人兴奋值平均为21.19% ± 3.95%,原发性甲状腺功能低下者为1.42% ± 2.86%;继发性甲状腺功能低下者为25.22% ± 6.92%。

5.临床应用

   (1)原发性与继发性甲状腺功能减退症的鉴别诊断:原发性甲减病因在甲状腺本身,因此,外源性TSH不能使其兴奋,其兴奋值小于5%;而继发性甲减病因在丘脑或垂体,因此表现为明显兴奋。

   (2)了解甲低病人的甲状腺贮备功能,协助临床发现早期甲减患者,并指导甲状腺激素替代治疗。

6.注意事项

   (1)个别病人注射TSH后可出现恶心、呕吐、心慌、皮疹等过敏反应,故有过敏史者慎用。

   (2)重度垂体前叶功能衰竭及心脏病患者慎用。

   (四)过氯酸钾释放试验

1.原理 正常生理情况下,甲状腺摄取的无机碘离子在过氧化酶的作用下,被迅速活化并取代甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上的氢原子,形成碘化酪氨酸。过氯酸盐具有类似卤族元素的作用,能阻止甲状腺自血液中摄取无机碘离子(I -)并促使已进入甲状腺但还未有机化的I -从甲状腺中释出。当甲状腺内过氧化酶缺乏时,被甲状腺摄取的无机I -不能被有机化。此时如口服过氯酸盐,过氯酸盐的ClO4-则可置换甲状腺内的I -,使其释放入血并阻止甲状腺摄取无机I -过氯酸钾释放试验(perchlorate washouttest)通过测定并比较口服过氯酸盐前后两次甲状腺摄131I率,计算释放率,即可判断是否存在甲状腺碘有机化障碍。

2.检查方法 病人准备同甲状腺摄131I率测定。按常规甲状腺摄131I率测定方法测定2h甲状腺摄131I率,然后口服过氯酸钾400 ~ 800mg(小儿按10mg/kg),1、2h后再次测定甲状腺摄131I率,并按下式计算释放率:

3.适应证

   (1)甲状腺过氧化酶缺陷的诊断;

   (2)慢性淋巴细胞性甲状腺炎的辅助诊断。

4.禁忌证  由于131I可以自由通过胎盘屏障进入胎儿血液循环,且可以由乳汁分泌,故妊娠和哺乳的妇女禁用本检查。

  5.结果判定 正常者释放率<10%,若>10%为阳性。

6.临床应用

   (1)先天性甲状腺过氧化物酶缺乏和结构缺陷及耳聋-甲状腺肿综合征等致碘有机化障碍的患者本试验为阳性。

   (2)在慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者中,阳性率约67%,但对轻度慢性淋巴性甲状腺炎患者,因试验的灵敏度不足,可有假阴性。

 

二、甲状腺显像

   (一)甲状腺静态显像

1.原理  正常甲状腺组织具有选择性摄取和浓聚碘的能力。因此,将放射性131I引入体内后,可被有功能的甲状腺组织所摄取。在体外,通过显像仪(γ相机或SPECT)进行甲状腺静态显像(thyroid static imaging)显示131I的分布情况,观察甲状腺或有甲状腺功能组织的位置、形态、大小及功能状态。

由于锝与碘属于同一族元素,也可被有功能的甲状腺组织摄取和浓聚,且99mTc具有良好的物理特性。因此,目前临床上多使用99mTcO4-进行甲状腺显像。 

2.检查方法

   (1)显像剂:常用的甲状腺显像剂有99mTcO4-131I,也可用123I。

 (2)显像方法

①颈部甲状腺显像:平面显像时,静脉注射99mTcO4-74 ~ 185MBq,20 ~ 30min后进行采集。采用低能高分辨平行孔或针孔型(结节性甲状腺疾病时)准直器。或口服131I 74~185 MBq后24h应用高能准直器采集。常规取前位,必要时增加斜位和侧位。断层显像时,静脉注射99mTcO4-  296 ~ 370MBq,20 ~ 30min后采用低能高分辨平行孔准直器,探头旋转360°,共采集64帧,每帧20 ~ 30s,采集结束后进行图像重建,获得横断面、矢状面和冠状面影像。

异位甲状腺显像:病人检查前准备同甲状腺摄131I率测定。空腹口服131I 1.85 ~ 3.70MBq,24h后采用高能通用型平行孔准直器,分别在正常甲状腺部位和疑为异位甲状腺的部位采集影像,条件同颈部甲状腺显像。

③甲状腺癌转移灶显像:显像前病人血清TSH 测定值 > 30μIU, 术后4~6周以上,停服甲状腺素制剂4周或T3制剂2周以上。空腹口服131I 74 ~ 185MBq,24 ~ 48h后采用高能通用型准直器,进行颈部及全身显像。也可在服用治疗剂量131I  7 ~ 10d后行常规131I局部和全身显像。

   3.适应证

   (1)观察甲状腺的位置、形态、大小及功能状态;

   (2)异位甲状腺的诊断;

   (3)甲状腺结节功能状态的判定;

   (4)寻找甲状腺癌转移灶或复发灶;

   (5)甲亢、高功能腺瘤131I治疗前估算甲状腺、腺瘤重量;

   (6)颈部包块与甲状腺关系的鉴别;

   (7)甲状腺炎的辅助诊断。

4.禁忌证

由于131I可以自由通过胎盘屏障进入胎儿血液循环,且可以由乳汁分泌,故妊娠和哺乳的妇女禁用本检查。使用99mTcO4-时,停止哺乳48h。

   5.图像分析

(1)正常影像:甲状腺呈“蝴蝶”或“H”形( 图8-1 ),  但可有多种形态变异。甲状腺两侧叶显像剂分布均匀,中央高于周边,边缘较齐整;因峡部较薄显像剂分布稀疏,影像不明显。少数患者可见甲状腺锥体叶变异(图8-2 )。在99mTcO4-显像图像上,甲状腺清晰显示的同时可见到甲状腺外组织本底、唾液腺影像。

 

 


  图8-1  正常甲状腺99mTcO4-显像图

 

 


 图8-2  正常甲状腺锥体叶

(2)异常影像:异常影像主要表现为甲状腺形态增大、位置异常、形态失常,甲状腺内显像剂分布局限性或弥漫性增高或降低,甚至缺如。

6.临床应用

(1)观察甲状腺大小、形态和整体功能状态:与其它显像不同,核素甲状腺显像显示的是甲状腺功能组织的形态、位置、大小和功能状态。甲状腺疾病常引起甲状腺大小、形态或功能状态的异常。单纯性甲状腺肿时,腺体外形增大,但显像剂分布特点与正常甲状腺类似(图8-3)。毒性弥漫性甲状腺肿时,甲状腺腺体弥漫性增大,显像剂摄取量明显增多,甲状腺清晰显示的同时难以见到甲状腺外组织本底、唾液腺影像(图8-4)。甲状腺一叶缺如者,在显像图上可表现为一侧叶不显影,左叶缺如者较多见。

 


  图8-3 单纯性甲状腺肿大患者甲状腺显像图像

 


图8-4 甲亢患者甲状腺显像图像

   (2)异位甲状腺的诊断:临床上,异位甲状腺多位于胸骨后(图8-5)、舌根部(图8-6)。少数人还可在卵巢区发现甲状腺组织。甲状腺131I显像时,如在甲状腺外发现显像剂异常浓聚影像,对异位甲状腺的诊断有很高的价值。因胸骨后甲状腺肿组织常为无功能甲状腺组织,当临床疑为胸骨后甲状腺肿而甲状腺131I显像不显影时,应用201Tl或99mTc-MIBI进行甲状腺显像更有利于其定位诊断。 

  

图8-5  胸骨后甲状腺肿甲状腺131I显像图像 图8-6  舌根部甲状腺

(3)甲状腺结节的功能及性质的判定:由于甲状腺结节功能状态的不同,在核素显像上可表现为高功能结节(hyperfunctioning nodule)、功能正常结节低功能结节(hypofunctioning nodule)。高功能结节和功能正常结节统称为功能结节(functioning nodule)。通常称高功能结节为“热结节”,功能正常结节为“温结节”,低功能结节为“冷(凉)结节”。90% 的甲状腺结节核素显像时表现为低功能结节。

 ①“热结节”(hot nodule):结节处显像剂分布高于周围正常甲状腺组织。提示结节摄取显像剂的功能增高(图8-7)。“热结节”多见于良性甲状腺结节,如甲状腺腺瘤、结节性甲状腺肿。极少数甲状腺癌也可表现为“热结节”。“热结节”的恶性病变几率很小,平均约1%。因此,必要时可结合临床以及其它检查手段(如活检)进行鉴别诊断。

 


 图8-7   甲状腺“热结节”

 ②“温结节”(warm nodule):结节处显像剂分布与周围正常甲状腺组织相同,图像上结节部位的显像剂分布无异于周围正常甲状腺组织(图8-8),尽管临床上甲状腺触诊可扪及结节。“温结节”多见于功能正常的甲状腺腺瘤、结节性甲状腺肿,也可见于慢性淋巴细胞性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎恢复期及甲状腺癌。“温结节”的恶性病变几率约为4% ~ 5%。在常规平面显像上,结节直径小于1cm且位置较深的低功结节多为“温结节”改变。

 

 图8-8   甲状腺“温结节”

131I不同,99mTcO4- 在甲状腺内不参与进一步的合成代谢。因此,99mTcO4-显像表现为“热结节”或“温结节”的病变,131I显像时可为“冷(凉)结节”。这种现象发生于约3% ~ 8%的甲状腺结节。其原因目前认为是,病变结节存在碘有机化障碍,但尚具有摄取99mTcO4-131I的能力。由于99mTcO4-显像多在注药后30min,而131I显像多在24h,摄入的131I难以长时间停留于甲状腺结节内,因此,显像上会出现上述改变。

③“冷(凉)结节”(cold nodule):结节处无显像剂分布(或低于周围正常甲状腺组织),提示结节摄取显像剂的功能降低或无功能(图8-9图8-10)。

  

   图8-9   甲状腺“凉结节”   图8-10   甲状腺“冷结节”

冷(凉)结节多见于甲状腺囊肿、甲状腺腺瘤囊性变或内出血、结节性甲状腺肿、局灶性甲状腺炎、甲状腺癌等。甲状腺显像的目的之一是通过观察病变结节的功能状态判断结节的病变性质,尤其是良、恶性的鉴别。当结节99mTcO4-131I显像为“冷结节”,在出现下列改变时应引起注意,有必要进一步明确诊断:①“冷结节”所在的侧叶无肿大;②分布缺损区横贯一侧叶,呈断裂样改变;③一侧叶整体呈分布缺损区,且向对侧扩展;④  99mTcO4-131I显像均为“冷结节”。一般认为,单发“冷结节”癌发生率较高,国外资料报道为4.8% ~ 58%,国内报道为9.6% ~ 54.5%,平均为20.3%。而多发性冷结节的癌发生率为0% ~ 18.3%。另外,根据不同的病理类型进一步采用不同的显像剂更有利于疾病的检出,如乳头状或滤泡状甲状腺癌时可采用131I、123I显像;甲状腺髓样癌可采用201Tl、131I-MIBG、123I-MIBG、99mTc[Ⅴ]-DMSA;未分化癌可采用201Tl显像。甲状腺良性病变多表现为:①伴有甲状腺肿大的多发的“冷结节”;② 99mTcO4-显像为“热结节”,131I显像为“冷(凉)结节”。出现这些改变的结节绝大多数为良性病变。目前,临床多数情况下对于甲状腺结节病变性质的鉴别仍需要从临床触诊、超声、核素显像及细胞学和病理学检查等方面综合进行评估。 

   (4)寻找甲状腺癌转移灶或复发灶:约75% ~ 80% 的分化型甲状腺癌的转移或复发病灶可浓聚131I,其中至少50% 131I治疗有效。在去除病灶(4 ~ 6周)及正常甲状腺组织后,131I局部和全身显像可为分化型甲状腺癌转移或复发病灶的诊断、治疗方案的制定提供主要依据,是目前临床不可缺少的手段(图8-11)。通过提高自身TSH或外源注射TSH以增强病灶摄取131I的量有益于检出较小的病灶。治疗剂量的131I局部和全身显像可较常规显像更多地发现病灶。诊断时应注意排除一些能摄取131I的正常组织,如唾液腺、胃粘膜和肠道、乳腺、脉络丛、膀胱等。在寻找甲状腺癌转移灶或复发灶中,临床常用显像剂还有201Tl、 99mTc(V)-DMSA、99mTc-MIBI、131I-MIBG等。

 


  

图8-11   甲癌131I显像示颈部转移

   (5)估算甲状腺、腺瘤重量:临床中,准确测算甲状腺重量是131I治疗甲状腺功能亢进症的重要环节。由于核素甲状腺显像显示的是甲状腺功能组织,因此,与其它影像手段相比更利于临床对功能甲状腺组织体积的评估。应用平面显像计算甲状腺重量的公式为:

V=面积×0.75×b (1)

V=面积×c (2)

  结节重量(g)=4/3×πXY(3)

式(1)中V 为甲状腺一侧叶体积,b为该侧叶宽度,以0.75×b作为一侧叶厚度的估测值;式(2)中c为通过侧位像获得的甲状腺平均厚度;式(3)X=1/2结节长径,Y=1/2结节短径。

核素显像方法测定甲状腺重量的准确性受甲状腺大小、腺体厚度、腺体与周围本底核素摄取比值等多种因素的影响。采用SPECT断层显像替代平面显像、进行衰减和散射校正等可改进平面核素显像在测定甲状腺重量中的准确性。

   (6)颈部肿块的鉴别诊断:临床中往往需鉴别颈部肿物与甲状腺的关系。在甲状腺显像时,如甲状腺形态完整,则为甲状腺外肿块。当甲状腺形态轮廓不完整、肿物位于腺体轮廓内,则多为甲状腺内肿物。必要时增加斜位和侧位显像。

   (7)甲状腺炎的辅助诊断:在亚急性甲状腺炎病程的不同阶段,核素显像可有不同的表现。在病程的初期,显像多表现为局限性的显像剂分布稀疏缺损区;如病情继续发展,稀疏缺损区扩大或出现新的稀疏缺损区;如病情恢复,显像剂分布稀疏缺损区缩小或消失。当甲状腺破坏致血中TSH明显下降时,甲状腺非炎性组织的显像剂摄取受到抑制,甲状腺多不显影或影像明显减淡(图8-12)。

 


图8–12  亚急性甲状腺炎99mTcO4-显像

对慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本甲状腺炎)的诊断,甲状腺血流和静态显像可为临床诊断提供依据。其特点是在血流动态显像中,甲状腺表现为血流灌注增加,静态显像显像剂分布可正常、低下或不均匀。由于存在碘的有机化障碍,可出现99mTcO4-131I显像结果不一致,即99mTcO4- 显像为“热结节”,而131I显像为“冷结节”。

   (二)甲状腺血流显像

1.原理 甲状腺血流显像(thyroid bloodflow imaging)经肘部静脉“弹丸”式注射放射性核素99mTcO4-后,同时启动γ相机或SPECT进行甲状腺动态显像,观察甲状腺及其病灶的血流灌注状态,结合甲状腺静态显像结果,可为甲状腺弥漫性或局限性疾病的诊断提供依据。

2.检查方法  病人仰卧于扫描床上,充分伸展颈部。采用低能高灵敏平行孔准直器,探头尽可能接近颈部。99mTcO4- 370 ~ 740MBq经肘部静脉 “弹丸”式注射,同时启动γ相机或SPECT以1~2s/帧速度进行动态采集,连续采集16帧。20 ~ 30min后行甲状腺静态显像。

采用ROI技术获得颈部和甲状腺血流的时间-放射性曲线(time-radioactivity curve),由曲线计算出甲状腺动脉和颈动脉血流的峰时和峰值。

3.适应证

   (1)甲亢的辅助诊断;

   (2)甲状腺结节性质的鉴别诊断。

4.图像分析

   (1)正常图像:注药后8 ~ 12s,双侧颈动脉对称显影,12 ~ 14s颈静脉显像,此时甲状腺区无明显显像剂聚集。10 ~ 18s左右,甲状腺开始显影,且随时间延长甲状腺摄取显像剂逐渐增多,影像逐渐清晰。正常颈动脉-甲状腺通过时间平均为2.5 ~ 7.5s。

   (2)异常图像:因甲状腺整体或局部血流灌注改变,在图像上可出现甲状腺提前清晰显影、颈动脉-甲状腺通过时间延长,病灶区显像剂分布增高或灌注不良。

5.临床应用

   (1)甲亢的辅助诊断:毒性弥漫性甲状腺肿时,甲状腺内血管增生、充血。血流灌注显像表现为甲状腺提前清晰显影,颈动脉-甲状腺通过时间缩短,静态影像上呈典型的甲亢改变。提示甲状腺整体血流灌注量异常增加,功能增强。值得注意的是,在亚急性甲状腺炎的病程初期和慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本甲状腺炎),血流灌注显像也表现为腺体血流灌注量增加。但在静态显像时,亚急性甲状腺炎则表现为局限性的显像剂分布稀疏缺损区,桥本甲状腺炎表现为显像剂分布可正常、低下或不均匀。由此可与毒性弥漫性甲状腺肿相鉴别。Plummer病患者血流灌注影像上表现为病变腺瘤或结节提前显影,显像剂分布较正常增多,强度与颈动脉相近,提示结节血流灌注增高。

   (2)甲状腺结节性质的鉴别:当血流灌注影像上甲状腺结节部位显影明显减淡或不显影,静态影像呈“冷(凉)结节”,提示甲状腺结节部位血流灌注减少,功能受损。见于甲状腺囊肿、局限性炎性病灶或其他良性结节。如甲状腺结节血流灌注增加,静态显像为“冷(凉)结节”,则甲状腺癌的可能性较大。

   (三)甲状腺阳性显像

1.原理 某些放射性核素或其标记的化合物可非特异地被甲状腺肿瘤或病变组织浓聚。因此,甲状腺阳性显像(thyroid positive imaging)通过静脉注射这类显像剂后,在体外应用γ照相仪或SPECT进行动态、静态或多时相显像,以观察显像剂在甲状腺肿瘤或病变组织中摄取、分布、滞留和排泌的变化,从而对甲状腺肿瘤或病变组织进行定性、定位诊断。

2.检查方法 目前,有多种显像剂用于甲状腺阳性显像(表8-1)。通常,在甲状腺常规静态显像后行甲状腺阳性显像,更有利于结果的判定。

 表8-1 常用甲状腺阳性显像剂

  显像剂

  剂量(MBq)

显像时间

201TlCl

 74 ~ 111

 10 ~ 15min和2 ~ 4h

99mTc-MIBI

 370 ~ 555

 10 ~ 30min和2 ~ 3h

99mTc(V)-DMSA

 370

 2 ~ 3h

131I-MIBG

 37

 24h ~ 48h

3. 适应证

   (1)甲状腺肿瘤性质的鉴别;

   (2)寻找甲状腺癌转移灶,诊断复发灶;

   (3)鉴别诊断自主功能亢进性甲状腺结节。

 4. 图像分析

(1)正常情况下,在早期影像上可见甲状腺显像剂分布较均匀,且随时间延迟影像逐渐变淡,各时相影像上均无明显显像剂异常浓聚灶。

(2)如常规甲状腺静态显像上“冷(凉)结节”有显像剂浓聚,可视为异常。

  5. 临床应用

(1)甲状腺肿瘤性质的鉴别:对于常规甲状腺静态显像上“冷(凉)结节”,如疑为甲状腺癌,则根据不同的病理类型采用不同的显像剂更有利于病变的诊断。甲状腺髓样癌可采用201Tl、131I-MIBG、99mTc-MIBI(图8-13)、99mTc[Ⅴ]-DMSA;未分化癌、甲状腺大嗜酸粒细胞瘤可采用201Tl显像。

 

 


   图8-13  甲状腺静态显像上“冷(凉)” 结节99mTc-MIBI阳性显像

 

   (2)寻找甲状腺癌转移灶,诊断复发灶:在寻找甲状腺癌转移灶,诊断复发灶时,虽然131I显像可用于有摄碘功能的乳头状或滤泡状等分化型甲状腺癌,但201T1和99mTc-MIBI显像即可用于有摄碘功能的甲状腺癌转移灶、复发灶,也可用于诊断无摄碘功能的甲状腺癌转移灶、复发灶(图8-14),显像的灵敏度明显好于131I显像,且显像不受患者近期服用碘制剂、甲状腺激素等因素的影响,是目前临床上较理想的阳性显像剂。

 


图8-14   甲状腺癌转移灶99mTc-MIBI显像

   (3)鉴别诊断自主功能亢进性甲状腺腺瘤或单发结节:由于血中甲状腺激素水平升高,通过负反馈作用抑制垂体分泌TSH,使自主功能亢进性甲状腺腺瘤或单发结节周围正常甲状腺组织摄131I或99mTcO4-功能受到抑制或降低,自主功能亢进性甲状腺腺瘤或单发结节在甲状腺常规核素显像上常表现为孤立的热结节,此时须与甲状腺先天一叶缺如、气管前不分叶甲状腺相鉴别。行99mTc-MIBI或201Tl 显像可使腺瘤或结节周边功能受抑制的正常甲状腺组织显影,有助于上述情况的鉴别。虽然99mTc-MIBI或201Tl显像与TSH刺激试验显像的原理不同, 99mTc-MIBI或201Tl显像具有方法简便、无过敏反应,完全达到了TSH刺激试验的诊断效果,可作为TSH刺激试验的替代方法而常规应用。

   (四)甲状腺激素抑制显像

1.原理 正常情况下,当给予外源性甲状腺激素时,血中甲状腺激素水平升高,通过负反馈作用抑制垂体分泌TSH,使甲状腺摄131I或99mTcO4-功能受到抑制或降低。自主功能性甲状腺瘤或结节性甲状腺肿的自主功能性结节摄131I或99mTcO4-功能则不受垂体TSH的调节。因此,口服甲状腺激素后,腺瘤或结节部位仍有聚131I或99mTcO4-能力,而其周围的正常甲状腺组织的聚131I或99mTcO4-能力完全丧失或被明显抑制。因此,甲状腺激素抑制显像(thyroid hormone suppression imaging)通过服用甲状腺激素前后两次显像,可有效鉴别自主功能性“热结节”。

2.检查方法 患者行常规甲状腺显像后,口服干燥甲状腺制剂片(T4)40mg/次,每日3次,连服14天,或三碘甲状腺原氨酸(T3)25 ~ 40μg/次,每日3次,连服7天,第15天或第8天再做第二次甲状腺常规显像。

3.适应证 判断甲状腺常规静态显像中伴周围正常甲状腺组织显影的“热结节”,是自主功能性甲状腺腺瘤或结节,还是非自主功能性甲状腺腺瘤或结节、局部甲状腺增生。

4.禁忌证  本试验在高龄患者中易出现甲亢的症状,应注意临床观察;对合并有心脏病的患者,特别是患有心绞痛、心房纤颤和心力衰竭者禁用。

5.临床意义  自主功能性甲状腺腺瘤或结节性甲状腺肿的自主功能性结节,在甲状腺常规静态显像时为“热结节”。在甲状腺激素抑制显像中,正常甲状腺组织功能因受到抑制而不显影或影像明显减淡,但腺瘤或结节的影像不受影响,由此,可与非自主功能性甲状腺腺瘤或结节、局部甲状腺增生相鉴别。

   (五)甲状腺刺激显像

1.原理 自主功能亢进性甲状腺腺瘤或结节,因周围正常甲状腺组织功能受到抑制,在甲状腺常规静态显像时常表现为单发孤立的“热结节”。甲状腺刺激显像 ( thyroid stimulation imaging ) 通过注射外源性TSH,恢复受抑制的甲状腺组织摄131I或99mTcO4-功能。观察注射外源性TSH前后甲状腺常规静态显像的变化,可对自主功能亢进性甲状腺腺瘤或结节与甲状腺先天一叶缺如、气管前不分叶甲状腺相鉴别。

2.检查方法 行常规甲状腺静态显像。随后,肌肉注射TSH 10 IU。病程较长的继发性甲减者每天5 IU,连续注射3d。末次注射24h后以相同条件再次行常规甲状腺静态显像。

3.适应证 鉴别诊断甲状腺常规静态显像中单发孤立“热结节”,是自主功能亢进性甲状腺腺瘤或结节,还是甲状腺先天一叶缺如、气管前不分叶甲状腺。

4.临床意义  自主功能亢进性甲状腺腺瘤或结节性甲状腺肿的自主功能亢进性结节患者,在第一次甲状腺常规静态显像时单发孤立的热结节周边的甲状腺组织在TSH刺激试验后的显像上恢复显影。由此,与甲状腺先天一叶缺如、气管前不分叶甲状腺相鉴别。

  5. 注意事项

(1)个别病人注射TSH后可出现恶心、呕吐、心慌、皮疹等过敏反应,故有过敏史者慎用。

    (2)重度垂体前叶功能衰竭及心脏病患者慎用。

 

第二节   甲状旁腺、肾上腺显像

一、甲状旁腺显像

正常人甲状旁腺(parathyroid)一般有四个,长5 ~ 6 mm,宽3 ~ 4 mm,厚1 ~ 2 mm,重量30 ~ 45 mg。原发性甲状旁腺功能亢进症约80% 由单发甲状旁腺腺瘤引起,约20% 由甲状旁腺增生或多发甲状旁腺腺瘤引起,不到1% 由甲状旁腺腺癌引起。手术是治疗甲状旁腺功能亢进症的有效方法。术前对病变的准确定位不仅可缩短术中寻找病灶的时间,而且也可避免因术中漏诊而进行再次手术。

    1.原理  用于核素甲状旁腺显像(parathyroidimaging)的显像剂主要为201Tl和99mTc-MIBI。经静脉注射后,二者可浓聚于功能亢进的甲状旁腺病变组织,其机制尚不清楚,可能与病变组织局部血流增加、功能活跃有关。正常情况下,201Tl和99mTc-MIBI也同时被正常甲状腺组织摄取。利用99mTcO4-只被甲状腺组织摄取的特点,通过应用计算机图像减影技术,将201Tl或99mTc-MIBI的甲状腺影像减除,即可获得功能亢进的甲状旁腺病变影像。此外,由于功能亢进的甲状旁腺病变组织对99mTc-MIBI清除多慢于正常甲状腺组织,通过进行早期和延迟显像,可也显示功能亢进的甲状旁腺病变。

2.检查方法   目前,甲状旁腺显像的主要方法有双核素减影法和单核素双时相法。常用的显像剂有201Tl、99mTc-MIBI和99mTcO4-。其中,99mTc-MIBI更适合进行SPECT断层显像,有利于纵隔及甲状腺深部病灶的显示。 

   (1)201Tl/99mTcO4-减影法:病人取仰卧位,伸展颈部,静脉注射201Tl 74MBq,5 ~ 15min后显像。配备低能高分辨或低能通用平行孔准直器。进行前位甲状腺与甲状旁腺影像采集(视野包括颈部和纵隔)。保持体位不动,静脉注射99mTcO4- 185MBq,10min后采集相同部位影像。从201Tl影像减去99mTcO4-影像,即为功能亢进的甲状旁腺病变组织影像。也可以进行201Tl/99mTcO4-双核素采集,以避免因体位移动对图像判读的影响。

   (2)99mTc-MIBI/99mTcO4-减影法:按上述方法行99mTcO4- 甲状腺显像后,病人保持体位不动,静脉注射99mTc-MIBI 555 ~ 740MBq,30min后显像。由99mTc-MIBI图像减去99mTcO4-甲状腺影像获得功能亢进的甲状旁腺病变组织影像。

   (3)99mTc-MIBI双时相法:静脉注射99mTc-MIBI 370MBq,15 ~ 30min  采集早期影像,2 ~ 3h再采集延迟影像。早期影像甲状腺显像较明显,延迟影像甲状腺影像明显减淡,而功能亢进的甲状旁腺病变组织显示明显。

3.适应证  

   (1)功能亢进的甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生、异位甲状旁腺、甲状旁腺腺癌的诊断和定位;

   (2)移植甲状旁腺功能的判定。

4.正常图像   正常情况下,甲状旁腺不显示。因此,减影后或延迟影像甲状腺区无局限性显像剂浓聚区,或仅有较淡的甲状腺影像。

  5.临床应用  

   (1)功能亢进的甲状旁腺腺瘤和增生、甲状旁腺腺癌的诊断和定位:继发性甲状旁腺功能亢进多由甲状旁腺腺体的肿大增生引起,腺体重量常在1.0g以上。原发性甲状旁腺功能亢进多由单发的功能亢进的甲状旁腺腺瘤引起。甲状旁腺增生表现为一个以上的显像剂浓聚区,腺瘤则多为单个显像剂浓聚区(图8-15)。显像上病变可呈圆形、椭圆形、管形或不规则形。位置多在甲状腺内。

 

 


     图8-15  甲状旁腺腺瘤99mTc-MIBI双时相显像

  

有多种影响因素可导致显像出现假阳性或假阴性。假阳性的因素有甲状腺结节、显像剂分布不均、甲状腺癌及转移的淋巴结等。假阴性多由于病灶较小、部位较深或少数甲状旁腺内MIBI清除快于或等同于甲状腺所致。对于腺瘤,当瘤体重量大于1.0g时,201Tl和99mTc-MIBI显像的阳性率可达100%;重量为0.5g时,201Tl显像的阳性率为50%,99mTc-MIBI显像的阳性率为70%;对于增生,显像的阳性率相对较低。行断层显像及术中γ探测有利于对小病灶的诊断和定位。

   (2)异位甲状旁腺的定位:异位甲状旁腺多位于纵隔、气管和食道间、颌下等部位。多为单个显像剂浓聚区。诊断异位甲状旁腺时,纵隔区等部位出现的局限性显像剂浓聚区应与肺部恶性肿瘤及其转移灶鉴别。

二、肾上腺显像

   (一)肾上腺皮质显像

1.原理   静脉注射放射性核素标记的胆固醇后,其在体内的生物学行为与胆固醇相同,均可作为合成皮质激素的原料被肾上腺皮质细胞摄取并酯化。肾上腺(adrenal)摄取和浓聚的速度和数量与皮质的功能和代谢状态相关。由此,通过肾上腺皮质显像(adrenal cortex imaging),可以观察肾上腺皮质的位置、形态、大小和显像剂分布的变化,判断其功能状态。

2.检查方法

   (1)病人准备:注射显像剂前3 ~ 7d至检查结束,口服复方碘溶液,每次5 ~ 10滴,每日3次,封闭甲状腺。检查前停用可减少或增加肾上腺皮质摄取显像剂的药物如普奈洛尔、ACTH、地塞米松、利尿剂、螺内酯、口服避孕药和某些降血脂药等,停用时间一般为2 ~ 6周。高胆固醇血症也可减少肾上腺皮质对显像剂的摄取。在显像的前一天晚上服用缓泻剂,以清除肠内放射性胆固醇的代谢产物产生的放射性,排除对图像分析的干扰。

   (2)显像剂:常使用的显像剂有131I-6-碘甲基-19-去甲基胆固醇(NP-59)、131I-6-碘代胆固醇(131I-6-IC)、131I-adosterol等。

   (3)给药方式:静脉缓慢注射显像剂37 ~ 111MBq,并注意观察病人有无不良反应。少数人可出现短暂的面部潮红、胸闷、心悸、腰背酸胀等反应,可自行消失,无需特殊处理。

   (4)显像方法:注射显像剂后第3、5、7和9天行肾上腺显像。γ照相机或SPECT配备高能平行孔准直器进行显像,探头尽量靠近患者背部肾区,必要时可行左、右侧位及前位显像。

   (5)地塞米松抑制试验(dexamethasone suppression test):目的是为鉴别肾上腺皮质增生和腺瘤。在常规显像结束一个月后进行。再次注射显像剂前2 ~ 3d开始口服地塞米松,每天1~2mg(低剂量)或每6h 2mg(高剂量),直至检查结束。其显像时间和方法与常规肾上腺皮质显像相同。

3.适应证

   (1)肾上腺皮质增生、腺瘤或癌的诊断与鉴别诊断;

   (2)原发性醛固酮增多症的诊断;

   (3)异位肾上腺的定位诊断;

   (4)肾上腺术后了解残留腺体的功能或是否有复发;

   (5)移植肾上腺的存活和功能判断;

   (6)性激素增多症,了解病变部位。

4.禁忌证

由于131I可以自由通过胎盘屏障进入胎儿血液循环,且可以由乳汁分泌,故妊娠和哺乳的妇女禁用本检查。

  5.图像分析

(1)正常图像:正常情况下,双侧肾上腺皮质于注药后5 ~ 9天显影。右侧位置高于左侧者占69%,左、右侧在同一水平者占30%。右侧影像浓于左侧者占62.5%,两侧相同者占32.5%。右侧肾上腺形状多呈三角形(64%)或椭圆形(25%),左侧多呈椭圆形(64%)或三角形(25%)。

(2)异常图像:①双侧影像增大,显像剂浓聚增强或提前显影;②双侧不对称显影,一侧明显浓于另一侧;③双侧不显影;④单侧显影;⑤异位显影。

6.临床应用

   (1)肾上腺皮质增生和腺瘤的诊断与鉴别诊断:临床上,库欣综合征(Cushing syndrome, 由各种病因导致肾上腺分泌过多糖皮质激素,其中,肾上腺皮质增生占80%,肾上腺皮质腺瘤占15% ~ 20%)、原发性醛固酮增多症等疾病多由肾上腺皮质增生和肾上腺皮质腺瘤所致。对二者进行鉴别和定位诊断对临床治疗方案的制定具有重要价值。肾上腺皮质显像,皮质增生和皮质腺瘤可表现为肾上腺影像增大,显像剂浓聚增加或提前显影;单侧显影多为腺瘤,双侧显影多为增生。另外,应用地塞米松抑制试验可以对二者加以鉴别。皮质腺瘤不受抑制,再次显像的影像上仍显示清晰,而肾上腺增生常可被地塞米松抑制,服用地塞米松后,肾上腺不显影。

   (2)肾上腺皮质腺癌的辅助诊断:肾上腺皮质腺癌表现为患侧肾上腺皮质不显影或显影不良。由于其本身可分泌大量皮质激素入血,通过反馈抑制了垂体ACTH的分泌,继而抑制了健侧皮质摄取胆固醇的功能,而使健侧显影不清或不显影。

   (3)异位肾上腺的定位诊断:应用肾上腺皮质显像剂行全身显像有助于异位肾上腺的定位诊断。

   (二)肾上腺髓质显像

1.原理  肾上腺髓质是体内合成和分泌去甲肾上腺素(NE)的场所。显像剂间位131碘代苄胍(131I-MIBG)为NE的类似物,经静脉注射后可被肾上腺髓质细胞摄取而储存于囊泡中,并浓聚于交感神经原内。在体外,应用γ照相机即可进行显像。因此,肾上腺髓质显像(adrenal medulla imaging)可了解肾上腺髓质形态和功能、辅助诊断富含交感神经原的多种神经内分泌肿瘤。

2.检查方法

   (1)病人准备:封闭甲状腺,方法同肾上腺皮质显像。注药前1 ~ 2周停用可影响MIBG摄取的药物,如酚噻嗪、可卡因、三环抗抑郁药、伪麻黄素、利血平、安非他明、苯丙胺和钙通道阻断剂等。显像前日晚给予缓泻剂,清除肠道放射性;检查前排尿。

   (2)显像剂:显像剂131I-MIBG,使用剂量为37MBq~111 MBq;123I-MIBG,使用剂量为185MBq ~ 370 MBq。静脉缓慢注射,并密切观察病人的反应。

   (3)显像方法:静脉注射131I-MIBG显像剂,分别于24、48和72h进行前位和后位肾上腺显像,范围包括胸、腹及盆腔。必要时行全身显像。γ照相机或SPECT配备高能平行孔准直器。

为了更好地确定病变或转移灶的准确位置及其与邻近器官的关系,提高探测的敏感性,临床上常需进行脏器联合显像。如131I-MIBG显像最后一次采集结束后,发现有局限性显像剂浓聚影时,再进行肾上腺与肾联合显像,有利于嗜铬细胞瘤的定位;恶性嗜铬细胞瘤患者,显像结束时同时作全身骨显像或肝等器官显像,有利于发现和确定转移病灶。

3.适应证

   (1)嗜铬细胞瘤的诊断和定位;

   (2)嗜铬细胞瘤术后残留病灶或复发病灶探测;

   (3)寻找恶性嗜铬细胞瘤转移灶;

   (4)恶性嗜铬细胞瘤131I-MIBG治疗后随访观察;

   (5)神经母细胞瘤、副神经节细胞瘤、甲状腺髓样癌、Sipple综合征等的诊断;

   (6)用于判断恶性嗜铬细胞瘤等肿瘤及其转移灶摄取131I-MIBG的功能,观察其治疗效果。

4.禁忌证

由于131I可以自由通过胎盘屏障进入胎儿血液循环,且可以由乳汁分泌,故妊娠和哺乳的妇女禁用本检查。

5.图像分析

   (1)正常图像: 131I-MIBG 显像上,正常肾上腺髓质一般不显影,少数在48 ~ 72h显像时,可出现稀疏淡影,两侧大致对称。

MIBG为碘代苄胍类化合物,静脉注射后部分由肾脏和肝胆排泄,或经唾液腺分泌进入肠道。因此,正常情况下,MIBG显像时交感神经分布丰富的组织如唾液腺、心肌等,或MIBG代谢和排泄的途径,如肝脏、肠道、膀胱可显影或有显像剂分布。另外,鼻咽部、脾脏也可显影。当病变组织摄取MIBG较强时,心肌可不显影,这一征象可作为诊断嗜铬细胞瘤等疾病的间接依据。

   (2)异常图像:①双侧肾上腺显影:注射131I-MIBG后48 ~ 72h双侧肾上腺显影明显,或影像提前在24h清晰显示,提示双侧肾上腺髓质增生;②单侧肾上腺显影:注射131I-MIBG后24h单侧肾上腺清晰显影,或48 ~ 72h显影明显增强,提示为嗜铬细胞瘤,不显影侧则为正常肾上腺髓质;③肾上腺以外异常浓聚影像:患者有相应临床表现,在肾上腺以外的其它部位出现异常浓聚区,在排除其它干扰因素后,应考虑为异位嗜铬细胞瘤、恶性嗜铬细胞瘤的转移灶或神经母细胞瘤。

6.临床应用

   (1)嗜铬细胞瘤的诊断和定位:位于肾上腺的嗜铬细胞瘤90%为单侧,10%为双侧,或一侧在肾上腺,一侧在肾上腺外。MIBG显像时,病变肿瘤多可出现明显的显像剂浓聚,且在24h即可清晰显影,其灵敏度为85.5% ~ 88.9%,特异性为97.1% ~ 100%,准确性为89.5%。成人嗜铬细胞瘤约10% ~ 20%位于肾上腺外,儿童约30%位于肾上腺外。肾上腺外嗜铬细胞瘤主要位于腹膜外,腹主动脉旁。嗜铬细胞瘤的准确定性和定位对于有效的治疗至关重要, MIBG局部和全身显像具有独特的优点和价值(图8-16和彩图8-16)。

 

  图8- 16  右侧肾上腺嗜铬细胞瘤(后位)

   (2)恶性嗜铬细胞瘤转移灶的诊断:约10%的嗜铬细胞瘤为恶性,早期即可出现肝、骨、肺、淋巴结等全身转移。MIBG显像表现为转移灶显像剂异常浓聚。利用局部和全身显像的优点,MIBG显像明显提高了影像学定位诊断转移灶的敏感性。

   (3)神经母细胞瘤、副神经节细胞瘤、甲状腺髓样癌、Sipple综合征等的诊断:对于富含肾上腺素能受体的肿瘤,MIBG显像不仅用于原发灶的诊断,而且有助于寻找转移病灶。

   (4)由于恶性嗜铬细胞瘤及其转移灶和其他富含肾上腺素能受体的神经瘤具有选择摄取131I-MIBG的作用,利用131I发射的β放射线可以达到有效的内照射治疗的目的。通过显像可判断其摄取131I-MIBG的能力,并观察治疗疗效。

(李亚明)

 

thyroid 甲状腺          

131I thyroid uptake rate 甲状腺摄131I率       

thyroid hormone suppression test 甲状腺激素抑制试验    

thyroid stimulation test 甲状腺兴奋试验

perchlorate washout test 过氯酸钾释放试验  

thyroid imaging 甲状腺显像 

hyperfunctioning nodule 高功能结节

hypofunctioning nodule 低功能结节

functioning nodule 功能结节   

hot nodule 热结节  

warm nodule 温结节  

cold nodule 冷(凉)结节 

thyroid blood flow imaging 甲状腺血流显像

thyroid positive imaging 甲状腺阳性显像

thyroid hormone suppression imaging 甲状腺激素抑制显像

thyroid stimulation imaging 甲状腺刺激显像

parathyroid 甲状旁腺          

parathyroid imaging 甲状旁腺显像  

adrenal 肾上腺          

adrenal cortex imaging  肾上腺皮质显像 

dexamethasone suppression test 地塞米松抑制试验

adrenal medulla imaging 肾上腺髓质显像

 

 

第九章 心血管系统

 

心血管核医学(cardiovascular nuclear medicine)通常也称为核心脏病学(nuclear cardiology)是核医学中发展最快、应用范围最广的重要分支,也是现代心血管疾病诊断与研究中的一种无创伤的有效手段。早在1926年,美国波士顿的内科医师Blumgard等人就首先在循环系统的研究中应用天然放射性核素氡测定动静脉血管床之间的“循环时间”,开创了人体循环系统示踪研究的先河。核医学不仅用于心血管疾病的诊断,更重要的是用于指导临床治疗和提供疾病危险程度及预后资料。

心血管核医学所包含的内容十分广泛,大致可分为两个方面:一是心肌显像:包括心肌灌注显像、心肌代谢显像、急性心肌梗死显像和心脏神经受体显像等;二是心脏、大血管血池显像及心室功能测定等。

 

第一节  心肌灌注显像

心肌灌注显像(myocardial perfusion imaging)是核心脏病学中最常用的检查方法之一。早期用于心肌灌注显像的药物多为钾类似物的碱性离子,早在1964年Carr等人就应用131Cs进行心肌灌注显像,后来也应用43K,1973年Zeret等人应用43K显像时发现运动可诱发心肌缺血,201Tl作为43K的类似物于1974年成功地应用于临床至今。20世纪90年代,99mTc标记化合物成为心肌灌注显像的主要药物,此外,发射正电子的药物进行心肌PET血流显像也用于临床。心肌灌注显像最有价值的临床应用是与负荷试验相结合评价缺血性心脏病,心肌灌注显像与心肌葡萄糖代谢显像结合评价心肌活性,可以获得比其它诊断方法更有价值的重要信息,特别是疾病预后的信息。

 

一、原  理

在正常情况下,冠状动脉的管径大小及冠状循环的血流量受神经、体液因子及局部代谢产物等多种因素的调节,因此,正常人冠状动脉血流具有较强的贮备能力,在负荷状态下,冠状动脉的最大血流量可为静息时的4~6倍。任何原因导致冠状动脉功能与形态的异常以及心肌本身的损害,如冠状动脉狭窄以及心肌本身病变时,冠状动脉血流量及心肌的灌注将会发生相应改变,其贮备功能降低,临床上导致心肌缺血,应用SPECT心肌灌注显像及其负荷试验可以达到早期诊断的目的。

心肌灌注显像是利用正常或有功能的心肌细胞选择性摄取某些碱性离子或核素标记化合物的作用,应用γ相机或SPECT进行心肌平面或断层显像,可使正常或有功能的心肌显影,而心肌坏死、瘢痕以及缺血则不显影(缺损)或影像变淡(稀疏),从而达到评价心肌血供和诊断心肌疾病的目的。由于心肌局部显像剂的蓄积量与局部心肌血流量(myocardiumblood flow)呈比例关系,而且心肌细胞摄取心肌灌注显像剂依赖于心肌细胞本身功能或活性,因此,其心肌灌注显像图除能准确反映心肌局部的血流情况外,心肌对显像剂的摄取也是反映心肌细胞存活与活性(viability)的重要标志。心肌显像分为心肌平面显像(planarimaging)、断层显像(tomography)、门电路心肌显像和负荷心肌显像(stress myocardial imaging)几种类型。对于可疑的冠心病或心肌缺血患者,需常规进行负荷(或介入)试验心肌显像,以提高诊断的敏感性和特异性,门电路心肌断层显像还可同时获得心脏的收缩功能参数。

 

二、显像剂

(一)201Tl  由回旋加速器生产,在衰变过程中发射69~83keV(88%)的X线和135,165,167keV(12%)的γ射线,物理半衰期为74h。201Tl首次通过心肌的提取分数约为85%,早期心肌摄取量与心肌的血流量呈正比。一旦201Tl进入心肌细胞,将连续不断地进行交换而透过细胞膜,这一过程与Na+-K+-ATP酶泵有关,心肌对201Tl的摄取也是有活性的心肌细胞存在完整细胞膜的标志。201Tl显像的一个独特的特点是在一次静脉注射后能获得负荷和静息心肌血流灌注影像,以提供不同的病理生理学资料。其中,负荷状态下注射后即刻显像反映在负荷状态下局部心肌血流灌注情况;而2~24h的再分布(redistribution)或延迟影像(delayedimage)代表钾池的分布,故反映心肌的活性。

(二)99mTc标记化合物  

1.99mTc-甲氧基异丁基异晴 (99mTc-sestamibi,99mTc-MIBI)  是一种亲脂性的一价阳离子络合物,静脉注射后随血流到达心肌,其早期心肌分布类似于201Tl,而且与局部心肌血流呈正比关系,MIBI通过被动弥散方式进入心肌细胞线粒体,并牢固地与细胞膜结合。在注射显像剂后1~2h的常规显像时间内,该显像剂的结合是相对牢固的,半清除时间大于5h,而没有明显地再分布现象,因此,注射显像剂后几小时内的显像仍然反映注射当时的心肌血流分布。为了评价患者在静息时和运动负荷时的心肌血流灌注,则需进行两次注射药物后分别显像。

2.99mTc-tetrofosmin(p53) 其化学名称为1,2-双[双(2-乙氧乙基)膦]乙烷。该显像剂是一种带正电荷的脂溶性二膦络合物。p53在心肌内的动力学分布与99mTc-MIBI相似,在静脉注射后通过被动扩散机制迅速被心肌所摄取,且在4h内保持稳定,无明显再分布,注射显像剂后30min左右显像,且标记时不需煮沸加热,尤其适合于进行一日法显像。

3.99mTc-N-NOET是一种新型的心肌灌注显像药物,静脉注射后在心肌的首次摄取率高,在心肌内的滞留时间较长,而且类似于201Tl具有再分布现象等优点。该药物被心肌的摄取与线粒体和胞质无明显关系,可能是结合在心肌细胞的细胞膜部位,动物实验证实,当心肌细胞膜被破坏后,心肌对该药物的清除率迅速增加。心肌摄取该药物的机制尚未完全明了,推测可能与钙离子流的存在有关。

4.99mTc-teboroxime 是近来发现的一种新的心肌灌注显像剂,它与上述的99mTc标记化合物有其完全不同的生理学特性。该化合物为一种中性阳离子和99mTc肟硼酸化合物(BATO),与其它的99mTc标记化合物相比,这种显像剂具有两个特点,一是迅速有效的心肌摄取,心肌提取分数为80%~90%,二是从心脏迅速地洗脱(washout)。由于其在心脏存留的时间相对较短(<10min),允许多次注射和同时进行首次通过心血管动态显像估计心室功能与心肌灌注,通过分析局部心肌洗脱的差异,还有利于获得冠状动脉病变的病理生理学资料。该显像剂需在注射后1~2min立即进行显像,在10min左右完成,宜应用多探头SPECT显像为宜。

(三)正电子发射显像药物  用于血流灌注显像的常用药物有82Rb、13N-NH315O-H2O,由回旋加速器生产,注射显像剂后应用PET行断层显像,通常与心肌葡萄糖代谢显像配合使用,了解血流灌注与代谢的匹配(matched)情况,以判断病变区心肌细胞活性。

 

三、显像方法

1.平面显像  静脉注射201TlCl 74~111MBq(2~3mCi)后10min或静脉注射99mTc-MIBI 740MBq(20mCi)后60min,选择201Tl 99mTc能谱峰,应用低能通用(或高分辨)平行孔准直器的γ照相机分别行前位、左前斜位(一般取45°)及左侧位显像(图9-1)。也可应用门控装置行门控心肌平面显像,获得心室舒张末期和收缩末期的心肌影像,计算心室功能参数,其采集方法同门电路心血池显像。

图9-1  心肌平面显像示意图图9-2  心肌断层显像示意图

2.断层显像  静脉注射显像剂后,应用SPECT进行断层采集,通过自学轮廓或椭圆形轨道使探头贴近胸壁,探头从右前斜45°开始到左后斜45°顺时针旋转180°,采集32帧图像。根据计数率高低,每帧采集20~30s。采集结束后应用心脏专门断层处理软件及合适的滤波进行断层重建,获得左心室心肌短轴、水平长轴和垂直长轴断层图像(图9-2)。并应用专用软件将心肌短轴断面图像展开成平面图像,构成一幅二维的彩色靶心图,以不同颜色定量显示心室各壁的分布状态,或以变黑图方式直观地显示出病变的部位及范围。

3.门控心肌断层显像:采集方法同门电路心血池断层显像。

 

四、适应证

1.冠心病心肌缺血的早期诊断;

2.心肌梗死的评价;

3.心肌细胞活力的判断;

4.冠状动脉搭桥术或成形术前病例选择和术后疗效评估;

5.探测冠状动脉成形术后再狭窄;

6.心肌病的诊断与鉴别诊断。

 

五、图像分析

(一)正常影像

1.心肌节段与冠状动脉供血的关系  无论是平面影像或是断层影像,心肌各壁的血流灌注及显像剂摄取情况取决于相应区域的冠状动脉供血。前壁、前间壁及部分心尖的心肌供血来自左前降支,侧壁心肌的供血来自左回旋支,下壁、后壁心肌供血主要来自右冠状动脉。后间壁心肌节段的供血是来自后降支冠状动脉,常常是反映右冠状动脉的灌注状态,但在85%的患者后降支是右冠状动脉的分支,而15%的患者后降支则是左回旋支的分支,因此,在这个区域的冠脉供血有一定重复。

2.平面图像  静息状态下,一般仅左心室显影,呈马蹄形;右心室及心房心肌较薄,血流量相对较低,故显影不清。心腔和心底部位显像剂分布较低,心尖部心肌较薄,分布略稀疏,其它各心肌壁分布均匀。不同体位可以显示左心室壁的不同节段,前位显示前侧壁、心尖和下壁;45°LAO显示前壁、下壁、心尖和后侧壁;左侧位显示前壁、心尖、下壁和后壁较好(图9-1)。

3.断层显像  心脏的长、短轴影像形态各不相同,短轴断层影像是垂直于心脏长轴从心尖向心底的依次断层影像,第一帧图像为心尖,最后一帧为心底部,影像呈环状,该层面能较完整地显示左室各壁及心尖的情况;心脏的长轴断层影像均类似于马蹄形,水平长轴断层是平行于心脏长轴由膈面向上的断层影像,能较好地显示间壁、侧壁和心尖;而垂直长轴断层是垂直于上述两个层面由室间膈向左侧壁的依次断层影像,可显示前壁、下壁、后壁和心尖。在左心室心肌的各断面影像,除心尖区和左心室基底部显像剂分布稍稀疏外,其余各壁分布均匀,边缘整齐(图9-3和彩图9-3)。

图9-3  正常心肌灌注断层显像

由于心肌显像是以心肌最高的计数为100%进行显示,因此,正常情况下,无论是平面显像,还是断层显像,静息状态下心肌的放射性分布与运动负荷下心肌的分布状态无显著差别。

4.介入显像  正常情况下,运动或药物负荷后的心肌显像与静息影像两者基本相同,放射性分布均匀。

(二)异常图像及解释 不同的心肌疾病其显像剂分布也不一样,临床上常见的异常类型有可逆性缺损、部分可逆性缺损、固定缺损与反向再分布几种类型:

1.可逆性缺损  在负荷影像存在有缺损,而静息或延迟显像出现显像剂分布或充填,应用201Tl显像时,这种随时间的改善称为“再分布(redistribution)”,常提示心肌可逆性缺血(reversible ischemia),图9-4和彩图9-4。

 


图9-4  可逆性缺损图9-5 固定缺损

2.部分可逆性缺损  负荷试验显像呈现显像剂分布缺损,而再分布或静息显像时心肌显像剂摄取增加,但仍低于正常水平,或缺损区明显缩小,提示存在部分心肌可逆性缺血。

3.固定缺损(fixed defects)  运动和静息(或延迟)影像都存在缺损而没有变化。这种影像通常提示心肌梗死或疤痕组织(图9-5和彩图9-5)。但是,在某些用201Tl显像2~4h延迟影像有固定缺损的病人,24h的再分布图像或休息时再次注射显像剂后,其病灶区心肌摄取有改善,提示心肌仍然存活。

4.反向再分布(reverse redistribution) 表现为心肌负荷显像呈正常分布,而静息或延迟显像为分布稀疏或缺损;或者负荷心肌显像出现显像剂分布缺损,静息或再分布显像时其缺损更严重。这种情况常见于严重的冠状动脉狭窄、稳定性冠心病以及急性心肌梗死接受了溶栓治疗或经皮冠状动脉成形术(percutaneoustransluminal coronary angioplasty,PTCA)治疗的患者,也可出现在个别的正常人,出现此种现象原因尚无定论,可能是因为在疤痕组织和存活的心肌细胞的混合再灌注区初期过剩的显像剂摄取所致,而初期聚集的显像剂随后迅速从疤痕组织中清除。应用18F-FDGPET显像以及再次注射法201Tl心肌显像等证实,多数反向再分布的区域为存活心肌。但需注意排除由于显像剂用量过低所导致的静息或延迟显像的分布缺损。

(三)心肌灌注影像的定量评价

1.缺血程度分级  通过简单肉眼法进行半定量分析。一是根据显像剂分布缺损的大小不同,将缺损分为大、中、小缺损,如果在一个以上断层面上出现大于两个心肌节段的较大范围受损则为大的缺损;而中度缺损是指在一个以上的断层面上出现一个心肌壁的受损;小缺损是指小于一个心肌节段的受损。二是根据显像剂分布缺损或稀疏的严重程度不同采用记分法半定量估计:0=正常,1=轻度或可疑减低,2=中度减低,3=严重减低。可根据负荷显像缺损的总积分进行危险度分级,通常总积分<4为正常或大致正常;4~8为轻度异常;9~13为中度异常;>13为重度异常。

2.心肌计数密度测定法  应用勾画感兴趣区法(regionalof interest,ROI)获得整个左心室心肌中最大计数区作为正常参考区,其它任何心肌节段的计数与正常参考区相比,其计数密度相当于85%~100%时为衰减等因素所致的非病理性改变;计数密度为60%~85%时为轻度缺损;50%~60%的相对减低为中度缺损;而低于50%的计数密度为严重减低。一般计数密度大于50%时多提示为存活心肌。

3.极坐标靶心图分析(polar Bull’s eye analysis)  是临床最常用而简便心肌断层图像定量分析法,其目的是为了生成一幅包含整个左室心肌放射性相对分布的图像,但靶心图并非一幅真实的图像而是一模拟影像的简单彩色编码衍生物。其原理是根据圆周剖面分析法的原理将短轴断层影像以极坐标展开成二维图像,并以不同的颜色显示心肌各壁相对计数值的定量分析法。影像的中心为心尖,周边为基底,上部为前壁,下部为下壁和后壁,左侧为前、后间壁,右侧为前、后侧壁(图9-6、图9-7和彩图9-7)。通常可将负荷影像与静息或再分布影像同时显示在一个画面上进行比较,并进行影像相减处理,则可逆性缺损的数量可以被显示出来并量化,也可将相对计数值与建立的正常参考值相比较,将低于正常下限(均值-2.5sd)的区域用黑色显示,使阅片者更容易观察病变的程度与范围,称为变黑靶心图。也可将治疗前后两次心肌显像的靶心图相减,获得相减靶心图,以定量估计心肌血流改善的情况。

 

 

 

 
 


图9-6  靶心图与冠脉供血区关系示意图 图9-7  正常及心肌缺血靶心图

 

4.圆周剖面曲线分析  用于定量分析心肌平面影像,可以显示显像剂的平均局部分布。此法是以左心室腔的中心为中点,以心尖为90°,每隔6°~10°向心肌壁作一条辐射线,将心肌壁分成若干相等的扇形节段,求出各节段心肌的最大放射性计数值,以所有节段中的最大计数值为100%,计算出各个心肌节段最大计数的相对百分数,并以百分数为纵坐标,心脏360°周经为横坐标绘制成圆周剖面(circumferential profiles)曲线,然后与冠状动脉造影为正常的病人资料进行比较,以正常±2sd为正常范围,由此可以估计心肌各个节段的供血情况以及异常范围。如果应用201Tl心肌显像,还可将运动负荷后的心肌剖面曲线减再分布影像的剖面曲线,计算出201Tl的心肌洗脱率。正常情况下,在圆周剖面图上,所有的数据点都在正常下限之上,而有心肌缺血的患者,则相应节段的值低于正常下限,还可计算出缺损积分。

 

六、临床价值

(一)冠心病心肌缺血的评价

1.心肌显像与冠状动脉造影结果的比较 临床上,冠状动脉造影显示其直径狭窄大于50%就提示有血液动力学意义,但在许多情况下,通过常规的血管造影有时很难确定狭窄的精确百分率。而对于造影证实有冠状动脉狭窄的患者,负荷心肌显像在确定血液动力学的意义方面是很有用的,在狭窄区,负荷诱发缺血的变化可作为其生理学意义的有力证据。因此,冠状动脉造影与心肌灌注显像二者分别反映了解剖学的和血液动力学的两种不同参数。血管造影所确定的狭窄,其重要性可能随着血管痉挛加重或小血管病变出现而增加,当然也可能随着较完善且有功能的侧支血管的建立而减低。

冠状动脉造影是了解冠状动脉有否狭窄等形态学改变的最好方法,但它不能反映心肌局部的血流灌注与心肌细胞的活性,而心肌灌注显像不仅可以诊断有无心肌缺血,而且还可帮助确定缺血是可逆性还是不可逆性以及冠状动脉的储备功能。因此,心肌灌注显像是诊断冠心病心肌缺血简便而且准确的方法,其灵敏度和特异性可达到90%以上。心肌缺血的典型表现是负荷试验心肌灌注影像出现显像剂分布稀疏或缺损,而静息或再分布影像呈正常或明显充填,提示为可逆性心肌缺血。负荷试验心肌灌注显像诊断冠状动脉狭窄的敏感性和特异性明显高于静息显像。

2.冠心病心肌缺血的诊断  心肌显像(运动/静息或再分布)对冠心病心肌缺血诊断具有独特的价值,其灵敏度和特异性均在90%左右,并能大致提示冠状动脉病变的部位和范围,明显优于心电图等检查。典型的心肌缺血患者,运动或药物负荷心肌显像时,冠状动脉病变的心肌区呈放射性分布稀疏或缺损,而静息或再分布显像该部位有充填或分布正常,提示为可逆性心肌缺血改变(图9-4和彩图9-4)。

3.冠状动脉疾病的危险度分级(risk stratification)  在已确诊为冠心病的患者,负荷心肌灌注显像对于估计进一步心脏事件(cardiac events)发生的危险性是非常有效的,冠状动脉病变愈严重,运动心肌灌注显像异常愈明显,通常高危心肌灌注影像具有如下特征:①在两支以上冠状动脉供血区出现多发性可逆性缺损或出现较大范围的不可逆性缺损;②定量或半定量分析有较大范围的可逆性灌注缺损(积分>13);③运动负荷后心肌显像剂肺摄取增加;④运动后左心室立即呈暂时性扩大;⑤左主干冠状动脉分布区的可逆性灌注缺损。

3.负荷心肌灌注显像对冠心病的预测价值  尽管心肌灌注显像对冠状动脉疾病诊断的灵敏度和特异性要优于运动心电图,但假阴性和假阳性结果仍可出现,一般来讲,负荷心肌灌注显像的灵敏度和特异性可达90%~95%左右。但心肌灌注显像对冠心病概率(prevalence)的预测价值与患者个体的年龄、性别和胸痛的特征等许多因素有关;据国外资料报道:在冠心病概率较低(<3%)的人群(如年轻无症状者),一个阳性的心肌显像结果其预测价值仅为36%,与所期望的真阳性结果相比有较高的假阳性;但在冠心病概率较高(如90%)的人群(如有典型心绞痛症状,年龄为50~60岁的男性患者),则阳性结果的预测价值可达99%,与真阳性结果相比仅有很少的假阳性出现。另一方面,在疾病概率较高的群体,相对大量的假阴性结果同样也可见到。因此,在冠心病概率低的群体,一个阳性结果的预测价值是很低的,而在冠心病概率较高的群体,一个阴性试验结果的实用价值又是很低的。在检查前冠状动脉疾病的概率约为40%~70%范围的群体,负荷心肌显像的鉴别价值最佳,这类群体包括非典型胸痛、有主要危险因素但无症状的患者或者有阳性的运动心电图结果但无症状的患者。

4.协助血运重建(revascularization)治疗病例的选择  在有多支血管病变的冠心病和有严重左室功能障碍的患者,常常出现心绞痛或心力衰竭,这些患者如果在两个以上的心肌节段有可诱导的缺血(inducibleischemia),提示适合于血管再通治疗。99mTc-MIBI显像可以估计心肌缺血的严重程度和范围,确定罪犯(culprit)病灶,估计低危不稳定心绞痛和急性胸痛患者的预后。

(二)心肌梗死的评价  对于临床症状和常规检查不典型的心肌梗死(myocardiuminfarction)或已经确诊的心肌梗死需要进一步了解病变范围、侧支循环建立情况及其心肌细胞是否存活等可采用心肌灌注显像。心肌梗死时,典型的影像变化为运动或药物负荷影像梗死心肌均为分布缺损,而静息或再分布影像该区域无充填或再分布,呈固定性缺损病灶(图9-5和彩图9-5)。急性心肌梗死为负荷试验的禁忌证,只能做静息显像。

1.急性心肌梗死的诊断  心肌灌注显像对急性心肌梗死的早期诊断是极其敏感而可靠的方法,通常在心肌梗死后6h几乎均表现为灌注异常。然而,某些病人在胸痛后有一段时间内可呈正常灌注影像,也有一些急性心肌梗死的患者,梗死灶大小随着时间延长而变小,这种现象的发生可以解释为自发性溶栓的结果,约有20%的急性心肌梗死患者有自发性溶栓发生。

2.急性胸痛的评估  由于常规心电图检查的敏感性和特异性很低,临床上某些急性胸痛的处理非常困难。因为10%的急性胸痛患者在出院后48h内可能发展为急性心肌梗死,而医院的监护室又不可能容纳如此大量的患者。静息心肌灌注显像的应用为这类患者发现心肌缺血和梗死提供了一种有效的手段,可作为急诊首诊方法。通常在病人到达急诊室后先经过必要的临床处理,然后注射99mTc-MIBI370MBq,待病情稳定后再行心肌显像。在这种情况下,由于99mTc-MIBI没有明显的再分布而优于201Tl。

3.指导溶栓治疗  治疗急性心肌梗死的主要目的是迅速使梗死相关血管血运重建,从而恢复心肌的血流,挽救濒死的心肌,改善患者的预后。早期静脉溶栓(thrombolytic) 治疗是当今治疗急性心肌梗死的有效方法之一。过去对溶栓治疗后冠状动脉再通与否的评价主要依靠心电图S-T降低、心肌酶峰提前、胸痛缓解以及再灌注性心律失常等,而这些指标均缺乏其特异性和客观地定量,在实际应用中比较困难。在急性心肌梗死后,动态的心肌灌注显像能观察到心肌灌注缺损的大小随着患者成功的再灌注而缩小。尤其是99mTc-MIBI因缺乏明显的再分布,允许在溶栓治疗开始之前注射显像剂,并进行溶栓治疗,待病情稳定后再进行心肌显像,无创性提供心肌再灌注成功的证据,有利于制定进一步处理方案。

4.急性心肌梗死后预后的早期估计  心肌梗死后的患者,亚极量运动或药物负荷心肌灌注显像可为危险度分级和预后提供重要的信息,为临床医师采取相应处理对策提供帮助。对于低危患者,一般不需要作进一步评价,可以考虑出院;而高危患者,还需要作进一步估计,并考虑采用适当的血运重建治疗措施。所谓高危患者的指征主要包括梗死周围有明显的残留缺血灶(危险心肌)、急性梗死的远处出现缺血(多支血管病变)和心肌显像剂肺摄取增高等。相反,心肌显像为正常以及表现为单支血管病变的小而固定的缺损都提示为低危患者。心肌梗死后为低危的患者,心脏事件的年发生率大约为6%。如果左心室壁与心尖底部出现分离,则应怀疑为心肌梗死后室壁瘤形成。

在梗死后病情稳定的患者,心肌灌注缺损的大小也是反映预后的指标。静息时或溶栓后心肌灌注缺损范围较大的患者比灌注缺损较小者的预后明显差。在急性心肌梗死后,当心肌灌注显像显示为单个、较小和固定的缺损时,预示患者在出院后心脏事件的发生率较低;相反,当显示为可逆性缺血、多个缺损以及显像剂在肺部摄取增加时,其心脏事件的发生率较高。但是,在AMI患者接受了溶栓治疗后,心肌灌注显像的预测价值可能会降低。

(三)缺血性心脏疾病治疗后的疗效评估  心肌灌注显像定量分析和负荷试验是评价冠心病疗效的首选方法。目前已较广泛地应用于定量评价冠状动脉搭桥手术、PTCA、体外反搏(enhanced external couterpulsation) 治疗、激光心肌打孔治疗前后以及药物治疗前后心肌血流量的变化(图9-8ab和彩图9-8ab)。在冠状动脉血运重建治疗之后出现的胸痛也可能是心源性的,也可能与心脏无关,两者的区别非常重要。术后心脏原因的胸痛可能与搭桥移植血管或成形血管的闭塞有关,也可因为原受累血管病情的进一步发展。术后进行运动心肌灌注显像并与手术前结果比较,可以获得血管再通术后血液动力学是否成功的信息。

a

 

b

 
 

 


图9-8  心肌缺血冠脉搭桥术前后心肌影像比较(a 心肌断层影像   b 相减靶心图) 

(四)其它心脏疾病

1.心肌病的诊断或鉴别诊断  扩张型心肌病的心肌影像表现为普遍性分布稀疏,伴有心腔扩大,心肌壁厚度变薄;肥厚型心肌病的心肌壁增厚,心腔变小,非对称性间壁肥厚者,心肌显像可见室间壁与左室后壁的厚度比值大于1.3。而由于冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血,则心肌显像的变化与冠脉血管分布的节段呈一致,有助于鉴别。

2.心肌炎的诊断  在病毒性心肌炎患者,心肌灌注显像可表现为不规则放射性分布稀疏,可累及多个室壁,心室腔一般不扩大。

3.微血管性心绞痛  由于冠状小动脉病变所致的心绞痛,常称为微血管性心绞痛,如原发性高血压伴左心室肥厚的患者及X综合征患者。这类患者尽管临床上表现为典型的心绞痛症状,但冠状动脉造影为正常,应用心肌灌注显像时,约有半数的患者表现为不规则的放射性分布异常,提示心肌有缺血改变。应用201Tl心肌显像时,多数患者伴有洗脱减低。

 

第二节  心脏功能测定

应用核素心室显像测量心室功能,不仅能测定静息状态下的左、右心室功能,也可测定运动或药物负荷下的心室功能状态,并可获得整体与局部功能、收缩与舒张期功能的指标。核素显像测定心室功能的方法较多,临床应用最多的是平衡门电路心室显像法(gated ventricular imaging),另外也可用首次通过法或γ心功能仪等非显像法测定左、右心室功能。近年来便携式微型探头的应用,可将探头以背心式穿在病人身上,病人可自由活动,静脉注射显像剂后,如Holter一样,可以24h连续监测病人的心功能状态和心电图变化,并将结果记录在磁带上,根据记录的放射性时间-活度曲线(time-radioactivitycurve),计算心功能指标,但不能获得心室的影像。

 

一、原理与方法

(一)平衡门电路法心室显像  该法是利用心电图的信号来确定图像信息采集与心动周期的容积组分之间的关系,目前常用多门电路技术。给病人静脉注射99mTc标记红细胞或人血清白蛋白等血池显像剂并在血池内达到平衡后,以受检患者自身的心电R波等为γ相机门控装置的触发信号,按设定的时间间隔连续采集心室的影像,通过多个心动周期影像的叠加,获得R-R间期内一系列的图像。通常一个心动周期采集16~32帧图像,每帧图像相当于心动周期的不同部分;由于一个心动周期的信息量很低,获得的图像质量差,因此,需连续采集300~400个心动周期按对应的时间进行数据叠加,使之达到足够的计数密度,最后显示出反映心动周期中不同时相的系列影像,并生成心室容积曲线,计算心室功能参数。通常一次注射显像剂后,可在4~6h内进行多次连续显像,以动态观察心室功能的变化。应用门电路心室显像采集软件进行心室平面或断层显像、计算机图像处理,获得左、右心室的收缩期、舒张期功能指标以及振幅图、时相图、时相电影和室壁运动等资料(图9-9和图9-10)。

为了评价心脏的储备功能,提高诊断缺血性心脏疾病的敏感性,必要时可进行心功能负荷试验,其方法与心肌显像基本相同,不同的是显像需在负荷试验过程中进行,即达到预计心率或其它参数时即刻进行采集,以反映负荷状态下的心功能。  

图9-9 门控心血池显像示意图图9-10  心室容积曲线

(二)首次通过心室显像  首次通过法心室显像(first passventricular imaging) 与平衡法一样,可以定量分析心脏的功能指标,但与平衡法相比应用较少。该法是将显像剂作“弹丸(bolus)”式静脉注射后,立即启动具有高灵敏的γ相机进行快速心血管动态照相,然后通过专用软件和感兴趣区勾画出左或右心室,获得显像剂首次通过左、右心室的系列影像及心室容积曲线,由此可以得到有关心功能的参数。本法的优点是首次通过时从时间上可以将左、右心室短暂分开,不存在相互重叠因素的影像,其结果应该更可靠,尤其是对于右心室功能的测定,优于X线心血管造影;缺点是“弹丸”注射技术及仪器的灵敏度要求较高,注射显像剂的剂量也较大,而且不能进行多体位的显像。

门控首次通过法显像也是常采用的一种采集方式,首次通过的数据需与心电图同步,其数据暂时贮存起来,然后将几个心跳的数据叠加起来形成一个有代表性的心动周期进行分析。待显像剂在循环中达到平衡后还可再行平衡门电路法心室显像。

 

二、适应证

1.冠心病心肌缺血的早期诊断;

2.各种心血管疾病需了解左或右心室功能者;

3.心血管病手术或药物治疗后疗效评价;

4.左、右束枝传导阻滞的诊断;

5.预激综合征的诊断;

6.左心室室壁瘤的诊断;

7.监测某些化学药物对心脏的毒性作用。

 

三、结果与分析

(一)心室功能参数 常用的指标有以下几类:①反映心室收缩功能的参数:左或右心室射血分数(ejection fraction,EF)、心输出量(cardiac output,CO)、每搏容量(strokevolume,SV)、高峰射血率(PER)、1/3射血分数(1/3EF)等;②心室舒张功能参数:高峰充盈率(peak filling rate,PFR)、高峰充盈率时间(time of peak filling rate,TPFR)、1/3充盈率(1/3FR)和1/3充盈分数(first-thirdfilling fraction,1/3FF)等;③反映心室容量负荷的参数:收缩末期容积(end-systolicvolume, ESV)和舒张末期容积(end-diastolic volume,EDV),评价心力衰竭和严重的收缩功能减低患者合理治疗后心室大小的变化。正常情况下,静息状态与运动负荷时心脏功能指标有明显差别,且各仪器间亦有一定差异。通常在静息状态下,左心室的总体EF和局部EF均>50%,右心室EF>40%,否则为EF值减低;而负荷试验后射血分数的绝对值应比静息时增加5%以上,负荷后EF值无明显增加甚至下降均提示为心脏贮备功能异常;负荷后舒张末期容量也相应增加,收缩末期容量相对减少。需注意的是,有较多心律不齐的患者,可导致对心室功能参数的估计过低。EF的计算公式为(计算机自动完成):

舒张期功能的估计对于冠心病的早期诊断以及正确认识伴有收缩功能正常而舒张期功能异常的充血性心力衰竭的本质具有重要意义,这在左心室肥厚、冠状动脉疾病以及限制型心肌病患者是最常用的参数。左心室舒张期分为三个截然不同的时相,即早期快速舒张充盈相(rapid-filling phase)、慢速充盈相(diastasis)和房性收缩(atrial kick)。而大约80%的心室充盈是在早期快速充盈期完成的,仅有10%~15%的左心室充盈是在慢速充盈相和房性收缩。PFR是指早期舒张充盈相的最大斜率,是临床上最常用的舒张期功能指标,其正常值>2.1EDV/s,不同仪器可有一定差异。PFR值的变化与心脏负荷(主动脉压和左心房流入的容积)情况、心率、左心室射血分数(LVEF)和病人年龄有密切关系,通常每分钟心率增加10次,PFR增高0.4。

(二)局部室壁运动(regional wall motion)与功能分析 通过电影显示可以直观地了解心室各壁的运动情况,通常将心室壁的运动分为正常、运动减低(hypokinesis)、无运动(akinesis)和反向运动(dyskinesis)四种类型(图9-11)。平衡法适合于定量测定左心室局部功能,为了对心室局部的功能进行定量分析,通常可利用计算机软件将心室分为5~8个扇形区域,并分别计算出各个区域的局部射血分数(regionalejection fraction,REF)和室壁轴缩短率,其原理与测定整体心室功能相同。正常情况下,各个节段的轴缩短率均>20%、左室的REF>50%,但相当于间壁的节段可以略低(图9-12和图9-13)。

 

 


图9-11  正常及异常室壁运动   图9-12  局部射血分数(a正常,b异常) 

 

 


图9-13  心室轴缩短率(a正常,b异常)

 

(三)时相分析(phase analysis)  心室影像的每一个象素都可以生成一条时间-放射性曲线,由于心室的运动呈周期性变化,因而所得的时间-放射性曲线也呈周期性变化,通过对曲线进行正弦或余弦拟合(即傅里叶转换)可以获得心室局部(每个象素)开始收缩的时间(即时相)以及收缩幅度(振幅)两个参数。用这两个参数进行影像重建可以获得心室的时相图(phaseimage)、振幅图(amplitude image)和时相电影(phase cine)三种功能影像及时相直方图(phase histogram)。①时相图:是以不同的灰度或颜色反映心肌壁发生收缩的时间,灰度越高示时相度数越大,即开始收缩的时间越晚。心房与心室开始收缩的时间相差甚远,故表现为完全不同的灰度或颜色,而左、右心室各壁的收缩基本同步,故表现为相同的灰度或颜色,无明显的分界线。②时相直方图:为心室时相度数的频率分布图,纵坐标代表分布的频率,横坐标为时相度数(0~360°);正常情况下,心室峰高而窄,心房及大血管峰低且较宽,两峰的时相度数相差近180°,心室峰底的宽度称为相角程(phase shift),反映心室最早收缩与最晚收缩时间之差,其参数是反映心室协调性的重要指标,正常心室相角程<65°。③振幅图:是以不同颜色反映心脏各部位收缩幅度的大小,灰度高提示幅度大,正常左心室收缩幅度明显大于右心室及心房、大血管,局部室壁运动障碍时则表现为病变处灰度减低(图9-14和彩图9-14)。④时相电影:将心脏各部位开始收缩的时间以一种显著标志(如黑色或白色)依次进行动态显示,即可直观地观察心肌激动传导的过程;如果有传导异常或室壁运动障碍,则其收缩的顺序和颜色就会发生改变。

 

 


图9-14  时相分析(上排为振幅图和时相图,下排为血池影像和时相直方图)

 

四、临床价值

(一)心肌缺血的早期诊断  冠心病心肌缺血患者,静息状态时心脏功能指标多为正常,可能仅表现为舒张期功能的异常,如果心肌缺血较严重时也可表现为静息时心室收缩功能和室壁运动障碍,尤其是室壁运动障碍是诊断冠心病更特异的指标。在负荷试验后,大多数有明显冠状动脉病变或心肌缺血的患者,由于心室的储备功能受损,心脏功能参数多有不同程度的改变,表现为负荷试验后EF绝对值升高不明显(<5%),甚至减低,节段性室壁运动异常、局部射血分数减低以及时相图相角程增宽等,舒张期功能指标变化将更加明显,其敏感性约为90%,并随着成功的治疗而改善。

(二)冠心病的病情程度与预后估计  心脏功能测定能准确反映病情的严重程度和预测心脏事件的发生。通常运动负荷后LVEF下降与冠脉造影的严重程度成正比,对于症状较轻,没有左心室功能障碍的冠心病患者,门控心室显像时出现明显的运动诱发心脏缺血征象可以提供独立的预后信息,特别是有一支或二支血管病变,而运动负荷门控心室显像出现左心室功能受损和严重缺血的患者,其未来的心脏事件发生率较高。心肌梗死后的预后与梗死大小有关,并可通过LVEF和室壁运动异常的范围和程度反映出来。较大的梗死多伴有明显的LVEF减低与广泛性室壁运动异常;而较小的梗死则可能仅有局灶性的室壁运动异常,LVEF可能正常或仅轻度减低,甚至这些指标均为正常。一般前壁梗死比下壁梗死LVEF减低更明显。有资料报道,心肌梗死早期以及在溶栓治疗前及溶栓期间,测定LVEF是反映病情程度和预后的重要指标,在梗死后最初24h,LVEF≤30%的患者中,50%发生心衰或死亡,其死亡率较EF值>30%患者的9倍。相反,较高LVEF值的患者,急性期死亡率仅为2%。在心肌梗死的恢复早期,出院前静息LVEF为40%或更低者,将有力地指示进一步心脏事件或死亡可能,其年死亡率随LVEF的下降呈指数上升。

(三)室壁瘤  可见心室影像形态失常,室壁瘤部位呈局限性向外膨出,心动电影显示有反向运动,局部射血分数减低,心室轴缩短率呈负值;时相分析见附加的“室壁瘤”峰,相角程明显增宽。对心尖及前壁室壁瘤的诊断符合率达95%,亦可用于判断手术后疗效和鉴别左心室真性与假性室壁瘤。

(四)心脏传导异常  时相分析可以显示心肌激动的起点和传导的途径,对判断其传导异常有重要价值。当束支传导阻滞时,表现为阻滞的心室时相延迟,时相图上色阶发生改变,相角程增宽,左、右心室峰分界清楚,甚至心室峰出现双峰。预激综合征时表现为预激的起点和旁路部位时相提前,时相图色阶改变,相角程有不同程度的增宽,其诊断符合率约为90%。通过时相电影显示能更直观地显示传导异常的部位、范围及程度。

(五)心血管疾病疗效评价  应用核素显像测定心脏功能,不仅方法简便、对病人无创伤和痛苦、可以重复检查,而且其结果准确可靠,重复性好。因此,可用于心血管疾病药物或手术治疗前后心功能的定量评价及疗效监测。

(六)充血性心力衰竭  当临床上出现不可解释的心力衰竭时,左心室功能异常而右心室功能正常的证据有助于排除原发性心肌病,这种情况下,首先应考虑到缺血性心肌病、高血压性心脏病主动脉瓣疾病。当然,左心室功能障碍的进一步发展,也可形成继发性肺动脉高压,并进一步导致右心室功能障碍。舒张期功能测定对于心力衰竭患者的心室功能估计是一个重要手段,在充血性心力衰竭的患者中,近半数患者舒张期功能异常,并随着治疗后心力衰竭的好转而改善。但舒张期充盈参数的变化与年龄有关,在没有疾病的情况下,其异常充盈率与年龄增长呈正比。

(七)心肌病的辅助诊断  扩张型心肌病心室显像表现为整个心腔明显扩大,形态失常,室壁运动呈广泛性减低,心室整体功能不同程度下降。时相图或振幅图上呈现“补钉(patchy)”样或“花斑”样改变。一般情况下,有整体功能障碍的双心室增大患者多为非缺血性心脏病,而节段性室壁运动异常且右心室功能相对完好者支持缺血性心肌病的诊断。肥厚型心肌病的典型改变为左心室腔变小变形,肥厚的心肌壁影使左心室血池周围形成一圈显像剂分布空白区,尤其是左、右心室之间更明显,但LVEF正常或增高,呈高动力收缩功能,特别是1/3EF增高,射血期延长,约80%以上的患者舒张期快速充盈功能受损,顺应性降低,PFR和1/3FR下降。门电路心室断层显像还可见左心房扩大。

(八)慢性阻塞性肺病与肺心病  伴有左心室正常的右心室功能障碍和心腔扩大通常见于慢性阻塞性肺病,而与左心衰有关的肺血管充血通常都合并有左心室增大或功能异常。由于右心室射血分数(RVEF)高度依赖于后负荷,故在右心室本身无疾病的慢性阻塞性肺病(COPD)患者,静息时RVEF低于35%是指示肺动脉高压一个相对敏感的指标。在COPD或肺心病患者,大多有RVEF减低,且右心室功能障碍与肺通气功能损伤程度和低氧血症有关。

(九)化疗对心脏毒性作用的监测  许多化学药物尤其是抗肿瘤药物,对心脏具有严重的毒副作用,引起充血性心力衰竭和心室功能紊乱,最终导致病人死亡。核医学方法已经成为评估和监测心脏损害、指导停药时间和用药累积剂量的重要手段,而且其结果重复性好。最常用的监测指标为LVEF,但舒张期功能障碍的监测可能是反映心脏毒性作用更灵敏的指标。通常可以在临床症状出现之前发现心脏中毒的情况,且心脏功能损害程度与使用药物的累计剂量密切相关,许多临床医师允许在化疗停止之前EF值降至45%以下,而不低于30%。

 

五、与心电图和超声显像的比较

心电图负荷试验其敏感性、特异性和预测疾病的能力都非常有限,其优点是经济、简便。在许多病例帮助不大,如患有LBBB,以前有过心肌梗死、PTCA、CABG历史,使用了地高辛、抗心律失常等药物以及不能运动或有瓣膜病变等情况时。

超声心动图也能像心电图一样在静息状态和运动后即刻进行左心室功能测定,但不能在运动的过程中进行。超声心动图对于瓣膜或心包疾病、心脏肿瘤以及测定心腔容积、室壁厚度、肺动脉压等优于核素显像。负荷超声心动图也能通过确定收缩期心肌厚度的减低探测缺血。超声显像的缺点是准确性欠佳,不能很好确定其心内边界,易受观察者和操作者的影响,难以区别缺血与疤痕组织和不能做踏车运动。

多巴酚丁胺负荷超声心动图检查,主要用于不能达到最大运动的患者,可以诱发缺血局部的功能障碍。据报道,其探测冠心病的敏感性和特异性分别为76%和89%,与心肌灌注显像相似,通过观察LV节段的功能障碍还可用于估计心肌活性。假阳性结果见于小血管病、瓣膜或心肌病及左室舒张期功能异常,此外,下壁、下后壁及侧壁由于部位较深其超声信号差受其限制。

 

第三节  心脏负荷试验

心脏负荷或介入试验(cardiac stress or interventional test)是心血管核医学中一项重要的辅助试验,也是提高显像诊断敏感性及特异性的基本手段。通常分为生理运动负荷试验(exercisestress test)和药物负荷试验两类,其两类方法的效果基本相同,但不同的负荷方法其正常心肌节段血流增加程度不一样;通常用潘生丁和腺苷介入血流增加可达4倍,多巴酚丁胺可达3倍,运动负荷约3~5倍。但运动负荷试验的优点是可以附带提供一些有用的临床和生理学参数,如运动负荷量、最大心率、运动诱发的缺血症状、心电图变化以及血压反应等。

 

一、运动负荷试验

(一)原理  运动负荷试验的目的是为了增加心脏的代谢需求,测试冠状循环随着心脏血流需求不断增加的适应能力以及是否诱发心肌缺血。正常冠状动脉有较强的储备能力,当躯体剧烈运动时,全身血容量增加,心脏负荷加重,心肌耗氧量增大,并通过神经体液调节,使冠状动脉扩张,血流量增加,心肌收缩功能增强。而在冠状动脉狭窄时,静息状态下,动脉狭窄区的心肌仍能维持其供血,因此,心肌显像时其显像剂分布与正常区可能无明显差异或仅轻度减低,但在运动负荷的情况下,供血正常的心肌血流呈3~5倍增加,显像剂摄取也随之增多,而冠脉狭窄区的心肌,则不能随运动相应的增加血液灌注,使病变区与正常区心肌的显像剂分布差异增大,有利于显示缺血病灶和鉴别缺血病变是可逆性还是不可逆性。故在临床上,对冠心病心肌缺血的诊断常常需要做心脏负荷试验,以提高诊断心肌缺血的敏感性和特异性。但这种心脏血流储备功能受损与冠状动脉狭窄的严重程度有密切关系,如果系90%以上的冠状动脉狭窄,则负荷试验后狭窄区与非狭窄区之间将产生较大的血流差别,心肌灌注显像也将显示出分布缺损;而程度较轻的狭窄则负荷后狭窄与非狭窄区血流的差别相对较小。

(二)运动方案  最常用的有踏车运动,也可采用平板运动。运动负荷试验的方案有多种,最广泛使用的方案是由Bruce设计的方案。通常是采用分级式次极量踏车运动,一般从25~30W开始,每3min增加20~30W重量,直达到预计最大心率的85%(190-年龄)时,或病人出现心绞痛、衰竭、呼吸困难、心律紊乱、血压下降、心电图ST段下移>1mm等情况时,立即给病人从预先建立的静脉输液通道中注射心肌显像剂,然后在最大负荷量情况下继续运动30~60s。通常注射99mTc-MIBI740MBq(20mCi)后1h进行断层或平面显像(近年多主张15min显像),如应用201TlCl则注射74~111MBq(2~3mCi)后10min行运动负荷心肌显像,3h后作延迟或再分布显像。

 

二、药物负荷试验

临床上,约有三分之一的患者,因为各种原因不能接受心脏运动负荷试验,如年老体弱者或患有关节炎、周围血管疾病、主动脉疾病、过度肥胖、肌肉病变、病窦综合征等情况时,需要评价心脏贮备功能和诊断冠心病时,药物负荷试验(pharmacological stress test)是最佳的选择。

(一)原理  药物负荷试验的基本原理与运动负荷试验相同,不同的是利用药物(冠状动脉扩张剂)来扩张冠状动脉,达到增加心肌血流的作用。潘生丁的作用是通过抑制细胞对腺苷的吸收,使得可激活特异性受体的内源性血管扩张剂-腺苷在组织或血液中的浓度增高,利用腺苷强有力的扩张冠状动脉作用,增加冠脉血流量。因此,腺苷与潘生丁的作用很相似。多巴酚丁胺是一种增强心肌收缩力的药物,通过作用于心肌β1受体,使心率增快、收缩压升高、心肌收缩力增强、心肌耗氧量增加,达到与运动符合试验相类似的作用。

(二)试验方法  检查前一天停用潘生丁及氨茶碱类药物。在注射介入药物前及过程中均应常规记录血压、心率及心电图等指标。

1.潘生丁(dipyridamole)试验  按0.56mg/kg体重加入5%葡萄糖溶液中(稀释成5mg/ml浓度)静脉缓慢注射,4min内注射完(0.142mg/kg/min)。在输注结束后4min可以达到最大扩管作用,然后注射心肌灌注显像剂。其显像剂剂量与显像时间同运动负荷试验。

2.腺苷(adenosine)试验  按0.14mg/kg/min剂量静脉缓慢滴注,共滴注6min,在第3min时于对侧肘静脉注射心肌灌注显像剂。

3.多巴酚丁胺(dobutamine)试验  开始按5μg/kg/min静脉滴注,以后逐级增加用量至10~20μg/kg/min,每级维持3~5min,最大可达40μg/kg/min。当达到预计心率时或其它终止指标时(同运动试验),静脉注射心肌灌注显像剂,并再继续滴注多巴酚丁胺1min。

 

第四节  心肌细胞活性测定

 

一、存活心肌的认识

心肌缺血后,随着缺血发生的速度、范围、程度及其侧支循环建立的不同,其心肌细胞的损害可能出现三种不同的结局:一是坏死心肌,即不可逆性心肌损害;二是冬眠(hibernating)心肌,由于严重的冠状动脉狭窄或部分闭塞血管的再开放所致的长期低灌注缺血状态下,局部心肌通过自身的调节反应减低细胞代谢和收缩功能,减少能量消耗,以保持心肌细胞的存活,当血运重建治疗后,心肌灌注和室壁运动功能可完全或部分恢复正常;三是顿抑(stunning)心肌,心肌在短暂的(2~20min)急性缺血再灌注之后,心肌细胞虽未发生坏死,但已发生了结构、功能及代谢的变化,心肌得到有效的血流再灌注后,其功能不能立即恢复,且缺血的时间越长,心脏功能恢复的时间也越长,冠脉血流的贮备功能越差,恢复越慢;顿抑心肌与冬眠心肌不同,一般不需要血运重建治疗。临床上区别三种心肌损害,对于制定治疗决策方案、评价疗效和预后估计均有重要的临床价值。

用于检测心肌活性(myocardial viability)的方法较多,但普遍认为,PET心肌葡萄糖代谢显像是目前最准确的方法,称为“金标准(goldenstandard)”。但由于设备及检查费用昂贵,难以广泛使用。而应用SPECT心肌血流灌注显像改良法也是判断心肌细胞活性的简便有些方法。

 

二、心肌代谢显像估计心肌活性

心肌具有利用多种能量底物的能力,其中葡萄糖和脂肪酸是心肌细胞代谢的重要能量底物。将这些底物应用放射性核素进行标记,给病人静脉注射后将被心肌细胞迅速摄取,应用ECT即可行心肌代谢断层显像。目前用于心肌代谢显像最常用的显像剂有两类,一是发射正电子的核素,主要有18F、11C、15O和13N等,需使用PET或带符合线路的双探头SPECT进行显像;另一类为发射单光子的核素,如123I等,可应用SPECT显像。

正常人禁食状态下,脂肪酸是心脏主要能量来源,心肌摄取18F标记的脱氧葡萄糖(18F-deoxyglucose,18F-FDG)减少,显影不清,而脂肪酸代谢显像则清晰;在葡萄糖负荷下(进餐后),血浆葡萄糖和胰岛素水平上升,血浆脂肪酸水平降低,则心脏主要利用葡萄糖作为能源物质,因此,心肌葡萄糖代谢显像清晰。禁食和运动状态下,缺血心肌可摄取FDG,而正常和坏死心肌则不摄取。而在葡萄糖负荷下,正常和缺血心肌都摄取FDG。

(一)葡萄糖代谢显像   葡萄糖是心肌作功的重要能量来源物质,18F-FDG是当前最常用和最重要的葡萄糖代谢显像剂,FDG心肌代谢显像也是判断心肌细胞存活准确而灵敏的指标,当心肌灌注缺损区或无功能心肌壁18F-FDG摄取正常或增高时,提示心肌细胞存活;而无FDG摄取则提示心肌坏死。通常将心肌灌注显像与葡萄糖代谢显像结合起来分析,并根据血流与代谢显像匹配(match)与否判断心肌活性。在两种显像方法中,其基本的血流-代谢显像模型有三种:一是血流与代谢显像心肌的显像剂分布均匀,提示为正常;二是血流灌注减低,而葡萄糖利用正常或相对增加,这种血流-代谢不匹配模型在有心室功能障碍的患者,是心肌存活的有力证据(图9-15和彩图9-15);三是局部心肌血流与葡萄糖的利用呈一致性减低,呈二者匹配图像,为心肌疤痕和不可逆损伤的标志。在缺血过程中,能量的产生由游离脂肪酸的氧化转变为葡萄糖,故其葡萄糖利用率增加,18F-FDG显像缺血区显像剂摄取增高。而在不可逆性损伤的心肌节段,组织中葡萄糖的利用与血流量呈平行性降低,因而,在缺血性心脏病患者,18F-FDG显像对鉴别低灌注状态但仍存活的组织与不可逆性损害的组织是非常有用的。

 

 


图9-15  存活心肌血流灌注与葡萄糖代谢不匹配影像

检查前受检者一般需禁食6小时以上。在显像前1h,非糖尿病患者口服葡萄糖50~75g,糖尿病患者使用胰岛素将血糖控制在120~160mg之间,这样可以减少循环中脂肪酸水平,增加心肌细胞对18F-FDG的摄取。先行透射显像,然后做发射显像,采用静脉弹丸式注射18F-FDG,立即动态采集动脉血或动脉化的静脉血,用于定量测定利用率。

 (二)心肌脂肪酸代谢显像  心肌脂肪酸代谢显像(myocardial fatty acidmetabolism imaging)常用的显像剂为11C-棕榈酸(11C-palmitate,11C-PA)、123I标记游离脂肪酸等。正常心脏禁食状态下和运动时,乳酸水平上升,乳酸作为心肌的主要的能量来源。此时将放射性核素标记游离脂肪酸静脉注射后,能迅速被心肌细胞所摄取,参与心肌的脂肪酸代谢过程,左心室心肌11C-PA摄取均匀。而心肌缺血患者,当冠状动脉狭窄>70%时,心肌对11C-PA的摄取减少,清除缓慢,因此,心肌脂肪酸利用的异常变化,对心肌缺血性病变的早期诊断以及心肌梗死区存活心肌的判断等具有重要的临床价值。在心肌缺血情况下,脂肪酸代谢显像与葡萄糖代谢显像的影像特征有较大差异,缺血区脂肪酸代谢显像呈局灶性缺损,而18F-FDG显像同一部位则显像剂摄取增高,表明物质代谢已由脂肪酸转变为葡萄糖代谢。

(三)有氧代谢显像  11C-乙酸(11C-acetate)已被用于心肌有氧代谢显像。在心肌中,乙酸首先通过合成酶被转化为乙酰辅酶A,然后在线粒体内经三羧酸循环氧化为11C-CO2,因此,11C-CO2的清除反映了心肌的血流和代谢状态,可用于直接估计心肌有氧代谢。在静息状态下,静脉注射11C-乙酸后血液清除曲线的初始部分其衰减常数与心肌耗氧量呈线性关系,通过对曲线进行动力学分析,能准确反映心肌耗氧量和人体线粒体氧化通量。给予多巴酚丁胺后,心肌对11C-乙酸的摄取均匀地增加。在心肌梗死患者,心脏对11C-乙酸的摄取和清除均减慢,表明局部心肌耗氧量减低。11C-乙酸心肌显像在心肌活性研究中的补充作用在于区别急性心肌梗死患者存活与非存活的心肌,在此种情况下,心肌顿抑可能是占优势的,因此,其整个心肌的氧化代谢参数可能比18F-FDG更准确。此外,由于11C-乙酸不受底物活性的影响,故在伴有糖尿病的慢性冠状动脉疾病患者,可能比18F-FDG更有用,因为使用11C-乙酸显像不需要进行有关血清胰岛素水平测定和给予胰岛素后进行系列血清葡萄糖滴定测量。

 

三、心肌灌注显像法估计心肌活性

应用常规的方法(如99mTc-MIBI运动/静息显像或201Tl运动/再分布显像)虽然能够很好地诊断心肌缺血,但明显低估了心肌细胞的活性。在常规的静息心肌显像表现为不可逆性缺损的心肌中,约有一半的患者,血运重建术后左室功能障碍有明显改善,表明心肌仍然存活。因此,相继建立了许多改进后的心肌灌注显像法,以提高存活心肌的检出率。

(一)检查方法

1.硝酸甘油介入99mTc-MIBI心肌显像 应用硝酸甘油介入99mTc-MIBI心肌显像法可以明显提高存活心肌的检出率。介入后原缺损区有放射性充填,则表明细胞存活。其方法是先行常规99mTc-MIBI心肌静息显像,隔日后行介入显像,给患者舌下含服硝酸甘油片0.5~1.0mg,监测血压、心率和心电图变化,5min后静脉注射99mTc-MIBI740MBq,1h后行心肌断层显像。

2.201Tl再分布/延迟显像 在运动显像和3~4h的再分布显像后,再行18~24h的延迟显像,如延迟像原缺损区有放射性充填,提示心肌存活。

3.  201Tl再次注射(reinjection)法  在负荷显像和2~4h的延迟显像后,再次立即静脉注射201Tl37MBq,15min后作静息心肌显像。也可于不同日在静息状态再次注射201Tl 74MBq,15min后进行显像,观察有否充填,也是判断心肌存活有效的方法。

4.99mTc-MIBI心肌显像摄取比值测定 应用ROI计算梗死周边带与非梗死区显像剂摄取的比值,当比值<30%时,心肌细胞存活的可能性较小,30%~70%时为存活的缺血心肌,>70%为正常。

(二)方法评价  根据选择的病例和方法不同,其存活心肌的检出率亦有较大差异,应用201Tl显像时,注射显像剂后初期主要反映心肌的血流灌注,而晚期(12~24h)的分布则主要反映心肌的活性。在2~4h的201Tl延迟显像有固定缺损的病例中,大约有30%~50%的患者24h再分布显像或静息状态再次注射201Tl后可以出现“晚期充填(latefilling-in)”或“静息充填(rest filling-in)”,提示心肌仍然存活,通过血运重建治疗后室壁功能可以恢复,而不可逆性损害的心肌,则将不能改善心室功能。但因24h再分布显像的图像质量欠佳,故静息时再次注射201Tl法较为理想。目前基本公认,99mTc标记药物结合硝酸甘油等介入试验显像与201Tl也具有同等价值。

 

四、心肌乏氧显像估计心肌活性

乏氧显像能直接提供组织低氧但存活的证据,不仅能用于心肌梗死的早期诊断,还能迅速区分存活、缺血和梗死心肌,为临床诊断和治疗决策提供重要的信息。某些高电子亲和力的化合物,如放射性标记的硝基咪唑(nitroimidazole)是评价心肌活性为目的显像剂,这种亲脂性化合物弥散通过细胞膜并在细胞浆中还原成基团(radical)形式。当细胞内氧丰富时,硝基咪唑则对基团阴离子起反应,产生超氧化物和无变化的硝基咪唑,然后弥散至细胞外;当细胞内缺氧时,不能产生再氧化,此时,硝基咪唑基团阴离子进一步还原成nitrous化合物形式,并与细胞内的聚合分子呈不可逆性共价结合而滞留在细胞内。因此,利用放射性核素标记的硝基咪唑滞留于乏氧组织中可以进行显像。目前,研究的乏氧显像剂主要有99mTc-PnA0-2-硝基咪唑和99mTc-HL91(99mTc-BnAO),尤其是后者显像效果更佳,现处于临床研究阶段。

 

五、心肌活性与冠心病的疗效和预后

随着冠状动脉血运重建技术在冠心病治疗中的应用越来越广泛,心肌细胞存活的研究显得更为重要。在心肌梗死患者,术前准确预测心肌血流灌注减低区及室壁活动消失区心肌是否存活,关系到再通术后局部心室功能能否恢复的重要依据。

1.疗效预测  已有资料表明,代谢活性的存在是心肌存活的最可靠标志,以代谢/血流不匹配的特征对于冠脉血运重建术后收缩功能改善的阳性预测值为78%~85%,其阴性预测值达78%~92%。尤其是心肌灌注显像呈缺血改变,葡萄糖代谢显像有摄取的冬眠心肌节段,冠脉血运重建治疗的效果最佳,局部室壁运动异常的心肌节段射血分数可迅速得到恢复;而葡萄糖摄取减低的心肌节段,术后心室功能改善则不明显。

2.预后估计  18F-FDG代谢显像对冠心病左心室功能障碍患者的预后估计亦有重要价值,有学者研究发现,代谢/血流显像不匹配的患者接受血运重建手术治疗后,心脏事件发生率明显低于药物治疗患者(8%vs 41%),而代谢/血流匹配的患者两种治疗方法心脏事件的发生率没有明显差异,提示有存活心肌的患者,手术治疗的效果优于药物治疗(表9-1)。

表9-1  冠心病患者心肌活性与治疗方法对预后的影响

研究者

病例数

有活性心肌

无活性心肌

药物治疗

血管再通治疗

药物治疗

血管再通治疗

Eitzman等

83

6/18

1/26

2/24

0/14

Dicarli等

93

7/17

3/26

3/33

1/17

Lee等

137

10/21

4/49

2/40

2/19

总计

313

23/56

8/101

7/97

3/50

死亡率

 

41%

8%

7%

6%

引自:Frans J TH,et al.Nuclear Cardiology. In:Braunwald E. Heart disease.5th ed.Philadelphia.W BSaunders Company,1997,273-308

 

第五节  急性心肌梗死显像

    某些标记化合物静脉注射后能迅速被急性梗死的组织所摄取,使急性梗死的心肌以“热区”显示,而正常心肌及陈旧性梗死的心肌则不显影,故也称为亲心肌梗死显像(infarct-avid imaging)或心肌热区显像(myocardial hot spot imaging)。在多数患者,急性心肌梗死的诊断可以根据简便而低花费的检查如心电图和心脏酶谱分析等获得,仅有少数通过常规方法不能确诊的患者需要应用心肌显像帮助诊断。

亲心肌梗死显像是利用急性梗死的心肌组织具有选择性地浓聚某些放射性药物的特点,通过显像使梗死灶显影,而正常心肌不显影,从而达到诊断急性心肌梗死的目的。目前这类显像剂主要有两类:一是骨显像剂,常用的有99mTc-焦磷酸盐(99mTc-pyrophosphate, 99mTc-PYP),其被急性梗死心肌摄取的机理可能是由于急性心肌梗死后,钙离子迅速进入病灶,并在坏死心肌细胞的线粒体内形成羟基磷灰石结晶沉积下来,而99mTc-PYP通过与该结晶进行离子交换或化学吸附或者与钙离子相似的方式而聚集在不可逆性损害,但仍有残留血液灌注的心肌细胞内,从而使梗死病灶显影。另一类显像剂为放射性核素标记抗肌凝蛋白单克隆抗体,心肌肌凝蛋白是心肌结构蛋白的重要组分之一,具有两条重链和四条轻链,当急性心肌坏死时,受损心肌的细胞膜通透性增高,细胞膜的完整性受损,轻链可以释放到血液中,而分子量大的重链则留在坏死的心肌细胞内,此时若给病人静脉注射111In或99mTc标记的抗肌凝蛋白单克隆抗体(antimyosin McAb),则其标记物可以透过受损的细胞膜而与肌凝蛋白重链(即抗原)特异性地结合,使梗死灶显影。

99mTc-PYP显像对于急性心肌梗死的探测的灵敏度取决于梗死后显像的时间,通常在发生胸痛后4~8h即可出现阳性,5天内可持续显影,48~72h阳性率最高,两周左右转为阴性,在发病后两周内的阳性率为95%左右,特异性大于90%(图9-16)。 该法还有助于急性心肌梗死灶大小及预后的估计,不稳定性心绞痛、心肌炎以及心脏移植患者的评价。应用111In-抗肌凝蛋白单克隆抗体显像是早期探测心脏移植术后患者排异反应的有效方法,当出现排异反应时,心肌可出现显像剂异常摄取。

 


图9-16  99mTc-PYP急性心肌梗死显像(上排为出现胸痛后第一天可疑阳性、第三天为强阳性、两周时为阴性,下排为左前斜位)

 

第六节  下肢静脉显像与深静脉血栓探测

急性深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)是最常见的血管疾病,在这些病人中,约有10%的患者并发肺栓塞,而90%以上的肺栓塞病例栓子来源于下肢。核医学显像对于探测下肢静脉血栓是特别有价值的方法。

(一)99mTc-大颗粒聚合白蛋白(MAA)下肢深静脉显像  双侧踝关节扎止血带阻断静脉回流,由双足背静脉同时等速注入等量99mTc-MAA进行动态显像,或自下而上进行全身显像,获得从胫静脉到下腔静脉的连续影像,5min后作延迟显像。下肢静脉采集结束后,最好再加做肺显像,同时获得常规肺灌注影像,以了解有否肺栓塞情况。正常情况下两侧下肢静脉同步注射后,动态显像可见两侧下肢静脉放射性呈同步上行,呈现连续而清晰的血管影,分布对称而较均匀,入腹后向上汇合成下腔静脉,松开止血带后的延迟影像,局部无显像剂滞留,肺显像无显像剂分布稀疏或缺损。

根据静脉血管病变程度不同,可表现为静脉血管完全性梗阻、不完全性梗阻和下肢静脉功能不全(下肢浅静脉曲张、增粗或扭曲等)。如果同时伴有肺栓塞时,可见肺灌注缺损。99mTc-MAA静脉显像是一种用于DVT筛查的无创伤性方法,对于下肢的DVT诊断准确性达80%~90%,敏感性达90%以上。

(二)99mTc标记红细胞静脉显像  99mTc标记红细胞或人血清白蛋白(HSA)血池静脉动态显像是一种通过影像形态学的异常直接显示静脉系统的简便、无创伤性检查。在肢体部位,血池显像优先显示深静脉系统,因为与较小的动脉通道或表浅静脉相比,深静脉系统是一个容纳总血容量中大部分血液的低压隔室。在DVT患者,静脉显像时有血块的静脉因其通道的血量减少而呈现异常或中断,有时还可见到静脉充血和侧支循环通道的形成。该法结合临床表现对DVT诊断的平均敏感性和特异性为89%和84%。

(三)111In标记自身血小板显像   111In-血小板显像对于活动性DVT的诊断是一种灵敏而特异的方法,但是大约15%~50%的患者需作18~24h的延迟显像才能获得诊断结果,特别是有静脉淤积血栓症患者。另外,正在接受肝素治疗的患者假阴性率较高。

(四)放射免疫显像与多肽显像  小分子单克隆抗体Fab’和(Fab’)2片段能够通过肾脏滤过,其血液本底活性清除很快。应用放射性核素标记抗血小板抗体或99mTc标记T2G1s抗纤维蛋白抗体都可用于血栓显像。

99mTc-SZ-51(GMP-140 McAb SZ-51)下肢血栓放射免疫显像:以抗血小板或纤维蛋白单克隆抗体为配体,用放射性核素标记后进行放射免疫显像(RII),有血栓的患者,动态显像表现为静脉血流连续性中断、血管变细或侧支循环建立;静态显像时静脉血管呈现节段性、条索状或串珠状放射性异常浓聚,提示血栓形成。临床上用于新鲜血栓的诊断,陈旧性血栓因血栓内血小板含量很少,纤维蛋白含量增多,甚至发生血栓机化,从而使与99mTc-SZ-51结合的活化血小板抗原减少而不显影。对于陈旧性血栓,亦采用抗纤维蛋白McAb显像,如抗纤维蛋白D-双聚体McAb,可提高显像阳性率。

放射性标记的能与血栓结合的多肽是非常有前景的血栓显像剂。人工合成的小分子肽与血小板的结合是模拟血块形成过程中较大蛋白质的结合而设计的,但又不可能产生人免疫反应,且肾脏清除迅速。在人体内的研究证明,99mTc标记合成肽(P-280)显像对于发病1~4 h的急性DVT的定位已显示出良好的结果,可以达到早期诊断目的。应用放射性标记多肽P-748血栓显像也显示,该显像剂能早期发现活动性动脉和静脉血栓,甚至仅需1h即可诊断。因此,该显像剂可用于患静脉炎后和高度怀疑为DVT的患者以及多普勒超声显像为阴性的患者。

 

第七节  心脏神经受体显像

    心脏神经分布十分丰富,受交感神经和副交感神经的双重支配,两者均通过末梢释放神经递质作用于心肌细胞膜中的受体而发挥调节心肌功能的作用。交感神经末梢释放去甲肾上腺素(NE),作用于心肌细胞中的β1-肾上腺素能受体(β1-受体);副交感神经末梢释放乙酰胆碱(Ach),作用于心肌中的毒蕈碱受体(M-受体);NE和Ach均可为神经末梢所摄取。心脏神经受体功能障碍与不同类型的心脏疾病如心力衰竭、心肌梗死等有密切关系。

(一)原理及方法  用于心脏神经受体显像的药物较多,分为单光子核素标记药物和正电子核素标记药物两类。前者常用的有123I或131I的NE类似物间位碘代苄胍(metaiodobenzylguanidine, MIBG),可通过与NE摄取相类似的途径――钠依赖性摄取进入交感神经末梢并储存于囊泡中,123I-心得静(PIN)可用于β1-受体显像。后者常用的有11C标记的拟交感神经药物羟基麻黄素(11C-hydroxyephedrine,HED)、18F标记的氟间羟胺(FMR)和M-受体的配体等。心脏受体显像能反映心脏神经功能的完整性、神经元的分泌功能及活性。

MIBG以类似于去甲肾上腺素的机制参与特异性摄取与储存,但它不是通过儿茶酚-0-甲基转换酶或单胺氧化酶途径进行代谢。MIBG显像是通过去甲肾上腺素的途径特异性摄取,并储存于突触前束。这种摄取分布的影像可以反映心脏交感神经分布的完整性,常规平面或断层显像时,123I-MIBG的应用剂量为148~370MBq,而131I-MIBG的使用剂量为74~111MBq。显像结束后可以通过计算机对整个心肌或局部心肌进行定量分析。

(二)临床意义  应用SPECT或PET心脏神经受体显像(cardiac neuroreceptorimaging)或神经递质显像(neurotransmission imaging)可以通过放射性标记的神经递质以及受体配体在活体内无创伤性观察神经传递发生时的微量级(micro molar level)生化过程,评价心脏的交感神经支配状态、心脏的病理生理过程,对心脏疾病的诊断、治疗及药物作用机理研究提供极有价值的信息。急性心肌梗死、充血性心力衰竭、肥厚型心肌病等均可表现为心脏神经功能和受体密度的异常。

   1.充血性心力衰竭患者,MIBG的摄取减低,与心脏去甲肾上腺素储存耗尽的病理生理学观察结果是一致的,心脏MIBG的摄取与预后呈负相关,通过测定心脏/纵隔障的放射性比值,对于预测病人存活是一项具有独立价值的指标。11C-HED PET显像结果显示,在CHF患者,心脏的HED滞留指数是减少的,其改变与血管的交感神经感受器反应相关,表明心脏突触前(presynapti)神经分布异常与维持血压的神经机制之间是相互依赖的。

2.特发性心肌病患者,心肌123I-MIBG的摄取活性与心内膜活检标本测定结果有较好的相关性,123I-MIBG摄取减低始终与不同的左心室功能障碍指标如左心室EF、心排血指数和心室内压力等有关。心脏神经受体显像可以在心脏的结构发生改变之前表现为异常。

3.急性心肌梗死患者,也可表现为123I-MIBG摄取异常,并可反映心肌梗死后的无神经区(denervated area)。有资料表明,在心肌梗死患者,无神经区明显大于血流灌注缺损区。

4.其它方面的应用  在糖尿病患者,心脏神经受体显像可以早期发现自发性的神经病变(autonomic neuropathy)。在有突发死亡危险的情况下,如先天性室性心动过速和心律失常性的( arrhythmogenic)右心室心肌病, PET和SPECT能显示没有其它结构异常的神经功能的改变。在缺血性心脏病、心脏移植术后、药物性心脏中毒和家族性自主神经异常患者,神经功能的评价有助于疾病的诊断和预后判断。

心脏的副交感神经显像主要受到心肌神经细胞的低密度和局限性分布限制,可获得的显像剂为vesamicol衍生物,即一种结合于受体、伴随有小泡状乙酰胆碱转运体的分子,这种化合物类似于18F-fluoroethoxybenzovesamicol,在心肌中有高度的非特异性结合,故现在较少应用。今后在神经受体显像研究的方向主要是新的受体显像剂的研制、第二信史分子靶的研究以及心脏神经递质早期评价,为心力衰竭的早期预防和治疗提供一种有效的手段。

(张永学)

 

cardiovascular nuclear medicine心血管核医学

nuclear cardiology核心脏病学

myocardial perfusion imaging 心肌灌注显像

myocardium blood flow 心肌血流量

viability心肌细胞存活与活性

planar imaging平面显像

tomography断层显像

stress myocardial imaging 负荷心肌显像

redistribution 再分布

delayed image延迟影像

redistribution再分布

reversible ischemia心肌可逆性缺血

fixed defects  固定缺损

reverse redistribution反向再分布

percutaneous transluminal coronaryangioplasty,PTCA经皮冠状动脉成形术

regional of interest,ROI感兴趣区法

polar Bull’s eye analysis极坐标靶心图分析

circumferential profiles 圆周剖面

risk stratification危险度分级

cardiac events  心脏事件

revascularization血运重建

inducible ischemia  可诱导的缺血

myocardium infarction心肌梗死

thrombolytic  溶栓

enhanced external couterpulsation体外反搏

gated ventricular imaging门电路心室显像法

time-radioactivity curve放射性时间-活度曲线

first pass ventricular imaging首次通过法心室显像

bolus“弹丸”

ejection fraction,EF射血分数

cardiac output,CO心输出量

stroke volume,SV每搏容量

peak filling rate,PFR高峰充盈率

time of peak fillingrate,TPFR高峰充盈率时间

end-systolic volume, ESV收缩末期容积

end-diastolic volume,EDV舒张末期容积

rapid-filling phase快速充盈相

regional wall motion局部室壁运动

regional wall motion局部室壁运动

hypokinesis运动减低

akinesis无运动

dyskinesis反向运动

regional ejection fraction,REF局部射血分数

phase analysis时相分析

phase image时相图

amplitude image振幅图

phase cine时相电影

phase shift相角程

cardiac stress orinterventional test负荷或介入试验

exercise stress test运动负荷试验

pharmacological stress test药物负荷试验

dipyridamole潘生丁

adenosine腺苷

dobutamine多巴酚丁胺

hibernating myocardium冬眠心肌

stunning myocardium顿抑心肌

myocardial viability 心肌活性

18F-deoxyglucose,18F-FDG脱氧葡萄糖

myocardial fatty acid metabolism imaging心肌脂肪酸代谢显像

late filling-in晚期充填

rest filling-in静息充填

deep venous thrombosis,DVT 急性深静脉血栓

metaiodobenzylguanidine, MIBG间位碘代苄胍

infarct-avid imaging亲心肌梗死显像

myocardial hotspot imaging心肌热区显像

pyrophosphate,PYP焦磷酸盐

cardiac neuroreceptor imaging心脏神经受体显像

neurotransmissionimaging神经递质显像

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第十章  胃肠道

 

第一节  胃肠道出血显像

一、原理

胃肠道出血是临床上常见的一种症状,除了定性诊断以外,定位诊断也非常重要。胃肠道出血显像(gastrointestinal bleeding imaging)对胃肠道出血,尤其是小肠出血的定位诊断具有较高的敏感性。

放射性核素用于诊断胃肠道出血已有多年历史,目前应用较多的是血池显像剂及胶体显像剂,如99mTc-红细胞和99mTc-硫胶体等。正常情况下,静脉注射显像剂后,腹部可见大血管及血容量丰富的器官显像,如肝、脾、肾、腹主动脉、左右髂总动脉等,而胃肠壁含血容量相对较低,一般不显影。当肠壁出现破损出血时,显像剂可随血液循环在出血部位不断渗出进入肠腔内,导致局部显像剂异常浓集,通过γ相机或SPECT显像可以在体外判断出血的部位和范围。

 

二、方  法

(一)病人准备  病人一般无特殊准备,在静脉注射显像剂前0.5~1h,空腹口服KClO4400mg以减少胃粘膜摄取和分泌99mTcO4-,以避免其流入肠腔内干扰对出血灶的观察。也可以在注射显像剂之前注射胰高血糖素,以降低小肠张力,减少出血灶部位聚集的血液流动性,有助于出血灶的定位诊断。

(二)显像方法  目前用于胃肠出血显像的显像剂有两类:一类是99mTc-红细胞,静脉注射后,在血液循环中存留时间较长,故可用于持续性或间歇性出血的诊断;另一类是99mTc-胶体,静脉注射后将迅速被肝脾等网状内皮细胞所摄取,在血液循环中存留时间较短,因此,只能用于急性活动性消化道出血的诊断。

1.99mTc-红细胞显像  病人仰卧位,γ照相机探头的视野包括剑突和耻骨联合之间的整个腹部。静脉注射99mTc-红细胞370~555MBq(10~15mCi)后,每5min采集一帧,连续采集30min。随后每10~15min采集一帧。如60min时仍为阴性,可于2、4或6h作延迟显像,以捕捉出血机会,若疑为慢性或间歇性出血,则应在24h内多次显像。

2.99mTc-胶体显像  静脉注射99mTc-胶体或99mTc-植酸钠370MBq(10mCi)后即刻以每2s 一帧的速度连续采集32~64帧,然后以1帧/2min采集至60min。必要时可重复注射显像剂再显像。

 

三、适应证

已有消化道出血症状或怀疑有消化道出血的各类急性慢性消化道出血(尤其是下消化道出血)的诊断与定位诊断,如肠粘膜炎症或溃疡性出血、胃肠道血管破裂性出血、异物刺伤或手术后出血、胃肠肿瘤出血、应激性粘膜溃疡出血、外伤性脏器破裂出血、胆道出血等。尤其是在以下情况下更具优势:①用胃镜或结肠镜无法达到出血部位;②临床上有持续出血症状,而其他常规检查结果为阴性;③血管造影结果可疑或为阴性;④急性大量出血使内窥镜视野模糊;⑤患者拒绝有创性或有痛苦的检查方法;⑥小儿消化道出血。

 

四、图像分析

正常情况下,静脉注射99mTc-红细胞后,腹部大血管(包括腹主动脉、左右髂动脉)、肝、脾、肾等血池均显影,膀胱在尿液未排尽时也会清晰显影,而胃肠壁的含血量较低,仅相当于大血管的50%左右,故基本上不显影。当肠壁有出血灶时,则显像剂随血液从血管破裂处逸出进入肠腔内,在局部形成异常的显像剂浓聚灶,出血量较大时,可出现肠影(图10-1和彩图10-1)。据此可对胃肠道出血作出定性诊断和定位诊断。

 

 

 
 


图10-1  急性消化道出血显像

一例心脏瓣膜病术后患者,应激性急性消化道大出血,注射胶体显像剂后即刻见右下腹回部有大量显像剂浓聚

 

如应用99mTc-胶体或植酸钠显像时,静脉注射后肝脾显影清晰,骨盆和脊柱可轻度显影,而肾及腹部大血管均不显影。若胃肠壁有出血灶,则显像剂随血液逸出血管外,在局部形成异常浓聚灶,而未逸出血管外的显像剂则很快被肝脾等单核吞噬细胞系统所清除,腹部的血液本底明显下降,更有利于出血灶的清晰显示。但这种方法只适合于急性活动性出血的诊断,即注射显像剂时正在出血的病灶才能被显示,而不能作延迟显像,不适用于间歇性出血的诊断。

 

五、临床应用

急性活动性出血常用99mTc-胶体显像,间歇性出血者,则常用99mTc-红细胞显像。两种显像剂诊断胃肠出血的灵敏度均可达85%~90%以上,能探测出血率低达0.1ml/min的消化道出血,其敏感性高于X线血管造影检查,尤其是可用于间歇性肠道出血的诊断。与内窥镜和选择性血管造影相比,本法有灵敏、无创、简便、准确等优点,但特异性较差,不能作出病因诊断。

同时还应注意以下事项:①检查前病人停止用止血药,特别是少量出血的病人。因为止血药常容易造成假阴性结果。②怀疑慢性间歇性出血的病人,可延长显像时间或用多次显像,以提高检出阳性率。③在出血量过小时,定位诊断可能会有误差。因为早期在出血灶处浓聚的显像剂的量过低而不易被发现,待显像剂的量聚集到一定程度时,已随肠内容物向前蠕动。④99mTc 标记硫胶体或植酸钠显像只适用于急性活动胃肠出血,而不适用于间歇性出血的延迟显像及胆道出血显像。⑤怀疑出血点与大血管或脏器重叠时,可加作侧位显像。

 

第二节  异位胃粘膜显像

 

一、原  理

正常胃粘膜具有快速摄取过锝酸盐(99mTcO4-)的特性,异位的胃粘膜同样具有这种特性,故在静脉注射99mTcO4-后异位胃粘膜可很快聚集99mTcO4-形成放射性浓聚灶,通过γ相机或SPECT显像可以定位诊断。

异位胃粘膜(ectopic gastricmucosa)主要好发于胃以外的消化道节段,包括Barrett食管(Barrett esophagus)、部分梅克尔憩室(Meckeldiverticulum)和小肠重复畸形。前者好发于食管下端,多由于长期胃—食管反流,剌激食管上皮化生,导致胃粘膜的壁细胞取代了食管下段的正常鳞状上皮细胞所致;后二种为好发于空肠、回肠段的先天畸形,大约30%~50%的憩室内有异位胃粘膜。异位胃粘膜同样具有分泌胃酸和胃蛋白酶的功能,可引起邻近食管或肠粘膜产生炎症、溃疡和出血,本项检查的阳性结果具有病因诊断的意义。

 

二、方  法

(一)病人准备  检查当日禁食、禁水4h以上,检查前应排空大小便。禁用过氯酸钾、水合氯醛等阻滞 99mTcO4-吸收的药物,以及阿托品等有抑制作用的药物,或可刺激胃液分泌的药物。

(二)显像方法  用新鲜99mTcO4-淋洗液作为显像剂,静脉注射370MBq(10mCi),小儿酌减,不宜口服。

患者取仰卧位,探头视野范围: 食管显像以剑突为中心;检查肠道病变时视野范围从剑突到耻骨联合。            

  一般可用动态或间隔显像方式检查。动态显像可每5min一帧,持续30min,然后在60min时再采集一帧。也可分别于0、5、10、30、60min各采集一帧,每帧5min,总观察时间可为60~120min。每帧计数500~1000k。食管显像可于病灶显示后,饮水200~300ml,重复显像。

 

三、适应证

1.下消化道出血疑有Meckel憩室和小肠重复畸形;

2.小儿下消化道出血病因过筛检查;

3.小儿慢性腹痛

4.肠梗阻肠套叠疑与Meckel憩室或小肠重复畸形有关;

5.不明原因的腹部包块;

6.成人食管疾患的鉴别诊断。

 

四、图像分析

结果判断可采用肉眼定性分析和使用ROI技术进行半定量分析。正常时仅见胃显影, 食管不显影, 肠道可因胃粘膜细胞分泌的显像剂的排泄而一过性显影, 尤其是十二指肠球部较为明显,结肠脾区及肾脏有时显影。晚期图像上, 膀胱影像渐浓(可嘱患者排尿后再作显像检查)。在胃与膀胱影之间,腹部无其它异常浓聚灶。

除上述正常显像位置以外出现位置相对固定不变的显像剂异常浓聚灶或条索状浓聚影,尤其是在食管下段或小肠区出现显像剂异常聚集,均提示为异常。

 

五、临床应用

(一)Barrett食管  在胃影上方可见食管下端有异常显像剂浓聚影,与胃同步显影,且随时间延长,局部浓聚影渐浓,饮水后局部影像无明显变化。本方法简便灵敏,无创伤,有定位、定性的作用,临床价值较大。

(二)Meckel憩室  本病是由于胚胎期卵黄管未闭所致,多发生于回肠,离回肠瓣约60cm,成袋状,属胃粘膜在小肠的异位症。其发病率约为2%,男性较多,而绝大多数患者可终生无症状。并发症主要是消化道出血,少数病人可发生肠套叠或肠扭转

在腹部脐周, 通常在右下腹出现位置相对固定的灶状浓聚影,与胃同步显影, 随着时间延长,影像渐浓(图10-2和彩图10-2)。侧位显像时浓聚灶靠近腹侧是诊断要点。45~60min后,个别病灶因分泌物排出或出血,浓聚范围可有扩大、变形、出现肠影的现象。对于高度怀疑该病而第一次显像阴性者,可重复显像,并于注射99mTcO4-前20min皮下注射五肽胃泌素6μg /kg以增强胃粘膜摄取99mTcO4-,从而提高阳性率。本法诊断率约为75%~85%,有的报告其灵敏度与特异性可达90%。

 

 

 
 


图10-2 Meckel憩室显像  注射显像剂后10min于脐旁出血浓聚灶,显影时间与胃影同步,1h内,浓聚灶的位置固定不变

 

(三)肠重复畸形  腹部出现条状浓聚影,其形态与部位多变。典型表现为浓聚灶呈肠襻状。

在异位胃粘膜显像过程中还应注意:①严格禁食, 停用干扰、阻断胃粘膜摄取及促蠕动、分泌药物。②在分析结果时需注意那些可导致假阳性或假阴性的情况,如肠套迭、阑尾炎、小肠梗阻、节段性回肠炎、溃疡、血管瘤等疾病可造成假阳性,而部分憩室在急性炎症期出血量大或血栓形成、梗阻及异位胃粘膜壁细胞数量少或坏死等因素引起摄取99mTcO4-减少或快速清除,可导致假阴性结果。③本法不适应于无异位胃粘膜的憩室检查。

第三节  胃排空功能测定

 

一、原  理

胃排空功能测定(gastric emptyingstudy)是在生理状态下准确了解胃排空功能很好且常用的方法。可提供胃的生理学与病理学资料,对判断病情与观察疗效有一定临床价值,该方法是一种无创性、重复性好、具有定量和符合生理特点的检查。

将不被胃粘膜吸收的放射性显像剂标记食物摄入胃内,经胃的蠕动传送而有规律地将其从胃排入肠腔,用γ照相机或SPECT仪连续记录在此过程中胃的影像和胃区放射性计数下降的情况,计算出胃排空时间,以反映胃的运动功能。

 

二、方  法

胃内固体食物的排空速度与液体食物不同,固体–液体混合食物与单纯一种食物的胃排空速度也不同,为适合不同类型食物检测的需要而建立了液体食物胃排空、固体食物胃排空以及固体-液体混合食物胃排空测定法等。通常液体食物胃排空检查对隐匿异常的检出敏感性不如固体食物胃排空检查法,所以,如果仅作一种食物的胃排空测定,应采用固体食物胃排空检查。只要条件允许,建议采用固体-液体混合食物胃排空测定法。

(一)病人准备  隔夜禁食(至少8h以上),检测前1~2周应停服影响胃动力的药物。

(二)检查方法

1.试餐制备

(1)固体食物的制备  取37~74MBq(1~2 mCi) 99mTc-SC或DTPA,加入到120g鸡蛋中搅匀,在油中煎炒至固体状,夹入两片面包中备用。有条件时,也可采用99mTc-SC标记鸡肝

(2)液体食物的制备  取37~74MBq 99mTc-SC或DTPA,加入到5%葡萄糖(糖尿病患者用生理盐水)300ml中混匀备用。作固体-液体混合食物胃排空测定时, 则应选用111In-DTPA 11.1~18.5MBq(0.3~0.5 mCi),无111In-DTPA时,也可考虑用131I-OIH代替,但标记率应>95%。

(3)半固体食物的制备  取TETA树脂250mg与99mTcO-4混合,加生理盐水至5ml,振荡10min,获得99mTc-TETA树脂,与50g麦片、2g食盐配制成的麦片粥混匀备用,总体积300ml。

2.显像方法  患者在预先统一的时间空腹服用试餐,要求在5min内吃完。在做固体-液体混合食物胃排空检查时,先服固体食物,后服液体食物。从进食开始计时,在5min(即服完试餐后)、10min、15min、20min各采集1帧,随后每15min采集1帧,每帧采集60s,连续观察2h。若2h放射性计数尚未下降50%,可继续延长观察时间。显像时,患者仰卧于探头下,或直立位面向探头。在两次采集之间的间歇期,允许患者适当走动,但每次显像的体位必须一致。每个时间点的采集,均同时作前位显像和后位显像,然后取平均值;如果用双探头ECT采集,一次成像即可完成。

4.图像处理  采用ROI技术勾画出胃的轮廓,计算出各时间点全胃内放射性计数,绘出时间–放射性曲线,并按下述公式计算出各时间点的胃排空率。也可将胃区划分为近端胃、远端胃分别计算各自的胃排空率。

  

 

GEt:时间t时的胃排空率;   Cmax:胃区内最大计数率;

   Ct:时间t时胃内的计数率(经衰变校正和衰减校正后)。

 

三、适应证

1.胃正常生理功能的评价;

2.胃排空障碍原因的探讨;

3.药物及手术治疗的疗效观察和随访。

 

四、图像分析

1.应根据各自的方法建立自己的正常值。立位显像时,混合食物胃半排时间正常值分别为:液体24±7.6min,固体51±12min。卧位树脂餐的正常人胃半排空时间为37.25±15.7min。卧位烘鸡蛋餐的胃排空率正常值:餐后15min为18.4±8.5%,60min为37.2±12.1%,90min为46.1±14.9%,120min为57.0±12.9%。

研究表明正常人胃排空时与下列因素有关:性别(绝经期女性慢于男性);时间(下午较上午慢);体位(卧位慢于坐位);身体状况(运动后加快)。

2.如用时间函数图解方式表示每种核素的残留放射性(残留率),可以发现混合食物中的液体成份从胃内排空比固体食物快,其排空曲线近似单指数曲线,而固体食物趋近于"0"的形式排空。如果以半对数时间函数方式表示各种食物的胃排空,则可以发现液体食物的胃排空曲线最初表现出迅速下降,无延迟时间,继之呈缓慢单指数形式下降。而固体食物的胃排空曲线的最初部分呈现排出很少或无排出,即最初下降缓慢,存在延迟时间,随后表现出一种类似液体排出的单指数下降。液体食物与固体食物胃排空速度差异的原因尚不清楚,但可以用胃排空生理的差异来解释。液体食物在胃内的最初阶段由于未能受阻而较快地进入十二指肠,故曲线呈现初期下降快,液体食物一旦与固体食物混合后,其排出将缓慢;相反,由于固体食物必须经过消化期,经酸和消化酶作用以及胃的搅磨成粒子状态后,方能与液体部分混合并以同步方式由胃排空(图10-3和彩图10-3)。

 

 
 


图10-3 固体食物正常胃排空显像

分别为口服试餐后0min、15min、30min、45min、60min、90min、120min和150min时胃排空影像

 

五、临床应用

1.胃排空率延迟  胃排空测定对鉴别胃排空延迟类型有重要意义。胃排空时间延长是由于机械性或功能性梗阻所引起,机械性梗阻多由于解剖学的异常,如幽门肌肉肥厚、溃疡病所致的瘢痕、胃下垂以及肿瘤等,此时胃使固体食物转变成小粒子的能力可能正常,但管腔的狭窄或梗阻可使其流动延缓,其排空较正常明显延迟,而液体食物的排空可以是正常的。

功能性梗阻与胃运动的异常有关,如活动性胃溃疡、非溃疡性消化不良、胃次全切除术后、迷走神经切除术后、反流性胃炎、反流性食管炎、糖尿病胃轻瘫、胶原性疾病、甲状腺机能减退症、脑瘤及电解质紊乱等,由于不能产生足够的腔内压力,胃的搅拌和收缩功能均较差,固体和液体食物的排空均较正常延迟,尤以固体食物更为明显。

注入胃复安,也可用以鉴别胃排空类型。如果为机械性梗阻,排空率不增高或仅部分增高;如果为功能性梗阻,排空率则增高,并可以恢复至正常范围以内。

2.胃排空率加快  发生胃排空率加快可为医源性的原因,如迷走神经切断术后以及幽门成形术后可以出现液体食物排空加快。此外胃排空率加快也可以见于十二指肠溃疡、萎缩性胃炎、Zollinger-Ellison综合征、Chagas病、胰腺功能不足以及甲状腺功能亢进等疾病。

3.延迟时间是胃排空的一个重要参数,如果简单地检测半排空时间,往往会忽略了延迟时间的变化。

4.近端胃与远端胃在胃排空中的机制不尽相同。液体成分的排空主要取决于近端胃的作用,而固体成分的胃排空则取决于近端胃和远端胃的协同作用。

不同实验室所用的试餐成分可能稍有差异,因此其正常值可以差异。应用时须考虑到本法的影响因素。与其他的胃排空检查方法比较,本法无需插管且病人受照射量比X线照片检查低,具有方法简便、安全、重复性好、能定量以及符合生理状况等特点。

 

第四节  小肠通过功能测定

 

一、原  理

小肠通过功能测定(small intestinaltransit time study)是了解小肠运动功能的较好方法,是测定显像剂标记食物从十二指肠到盲肠的通过时间。利用与胃排空时间测定相同的原理,将不被胃肠粘膜吸收的显像剂标记食物摄入胃内,经过胃的蠕动排入肠腔,在体外用γ相机或SPECT连续观察食物由胃进入小肠、排入结肠的整个过程,通过一定的方法计算出小肠通过时间和小肠残留率等参数,以了解小肠的运动功能。

 

二、方  法

(一)病人准备  隔夜禁食(至少8h以上)。

(二)检查方法

1.试餐制备  37~74MBq(1~2 mCi) 99mTc-SC或DTPA,加入到120g鸡蛋中搅匀,在油中煎炒至固体状,夹入两片面包中备用。

2.显像方法  采用低能通用型准直器,探头视野包括胃、小肠和结肠。患者在预先统一的时间空腹服用试餐,要求在5min内吃完。患者仰卧于探头下,从进食开始计时,在第1h内每15min采集1帧,每帧采集60s;在第2~4h每30min采集1帧,直到80%的试餐进入结肠。

3.采用ROI方法分别画出胃区和结肠区ROI,计算出每帧图像中各ROI计数,经衰减校正和衰变校正后,画出胃排空和结肠填充的时间-放射性计数曲线,用平均小肠通过时间法(结肠半填充时间-胃半排空时间),或用反卷积分法按公式(h(t)=r(t)*e(t))计算出小肠通过时间。

h(t):小肠通过时间;r(t):结肠填充时间;e(t):胃排空时间;*:代表反卷积。

 

三、适应证

1.小肠运动功能障碍性疾病  如假性小肠梗阻、肠易激综合征、迷走神经切断术后腹泻等;

2.平滑肌源性疾病  如淀粉样变性、系统性硬化症、皮肌炎等;

3.周围神经系统疾病;

4.胃肠运动功能障碍药物治疗前后疗效的观察。

 

四、图像分析

正常影像见进食标记试餐后,胃立即显影,随后可见标记食物从十二指肠逐渐到达回盲部及结肠各段。小肠通过时间正常参考值为4.2±0.5h。

 

五、临床应用

1.小肠通过时间加快可见于肠易激综合征、短肠综合征倾倒综合征、甲状腺功能亢进、运动功能障碍性疾病。在小肠假性梗阻者,可见扩张的肠管及小肠通过时间明显延长。糖尿病、硬皮病患者可引起运动功能障碍,出现小肠通过时间的异常。此外,小肠机械性肠梗阻、Crohn病、小肠性便秘的小肠通过时间也可见延长。

2.研究不同原因的小肠运动功能障碍以及胃肠运动药物治疗前后的疗效监测。

 

第五节  胃-食管反流测定

 

一、原  理

胃食管反流是指食管下端括约肌不适当弛缓或经常处于松弛状态等功能障碍,引起胃内酸性内容物反流入食管。胃食管反流测定(gastroesophageal reflux study)是口服不被食管和胃粘膜所吸收含显像剂的酸性试餐后,于上腹部施加不同压力,同时对食管下段及胃进行连续显像,观察食管下段有无显像剂出现。根据食管下段是否出现显像剂浓聚影及其与压力的关系即可判断有无胃食管反流及反流程度。

 

二、方  法

(一)病人准备  受检者应隔夜禁食(4~12 h )。

(二)显像方法

1.显像剂  常用的显像剂为99mTc-硫胶体或99mTc -DTPA制成的酸性显像剂,是由150 ml桔子汁、150 ml0.1mol/L HCl、14.8~37 MBq (0. 4~1 mCi)99mTc-硫胶体或99mTc –DTPA组成的混合液。婴幼儿检查时将上述显像剂加入牛奶中,牛奶量按300 ml/1.7m2体表面积计算,活度7.4~11.1 MBq (200~300mCi)。要求所用显像剂的标记率应大于98%。

2.常规显像

(1)在受检者腹部缚于带压力装置的腹带或者缚普通腹带,在其下面放置血压计的充气胶囊,连接血压计。

(2)嘱受试者3 min内饮完300 ml上述酸性显像剂,再服15~30 ml清水以去除食管内残余的显像剂。10~15 min后仰卧于γ照相机探头下,取前位显像,视野包括食管和胃。

(3)充气腹带逐级加压,分别为0、2、4、6、8、10、12、和13.3 kPa(100mHg),每级加压后采集30 s。

3.婴幼儿显像  显像剂经鼻饲入胃,然后拔出鼻饲管,于鼻饲后5~10 min后开始显像,婴幼儿检查可不用腹带加压,2 min/帧连续采集1 h,2~4 h内在胸部显像几次。

4.影像处理  用ROI技术获得各时相食管的计数率,得出时间放射性曲线,观察曲线上是否出现尖峰及其数目。峰的高度与反流量成比例,其宽度反映反流发作的持续时间。按下式计算胃食管反流指数(GERI):

式中Go为压力0时,全胃内的放射性计数。Et为某压力时食管内的放射性计数,EB为食管本底计数。

 

三、适应证

1.食管炎、食管狭窄、胃灼热和反酸症状、小儿反复吸入性肺炎和不明原因的呕吐、一些肺部慢性炎症的病因诊断。

2.胃大部分切除术后并发症的诊断。

 

四、图像分析

1.正常人食管内不见显像剂浓聚影,但在腹带压力为13.3kPa时,可以测量出有微量放射性存在,GERI为2.7±0.3%。正常时食管时间-放射性曲线无尖峰出现,或仅有2~3个以下尖峰出现。

2.贲门上方食管内出现显像剂浓聚影,如仅稍高于本底为弱阳性,明显高于本底但显著低于胃影者为阳性,稍低于或等于胃影为强阳性。

3.当GERI为3%~4%时,为可疑,大于4%时, 提示有GER存在。

4.食管时间-放射性曲线出现4个以上尖峰提示有GER存在。

5.在腹部未加压时,反流即为阳性者称为自发性反流;加压后的反流称为诱发性反流

6.在显像前应先在视屏上观察食管部位有无显像剂残留,若有,可饮水之后再观察。腹部加压时的压力要准确,否则会影响结果准确性,每次加压时,最后从0开始,然后维持该压力不变,直至显像结束。

 

五、临床应用

本法诊断胃食管反流的灵敏度为90%以上,比测定食管下端括约肌压力、酚红反流试验、X线检查、酸灌注试验、内窥镜检查以及组织学检查(阳性率为40%~70%)等方法的准确率高,且无创、灵敏。比胃镜、钡餐检查更符合生理状况,因为胃镜检查时,可引起逆蠕动,造成假阳性;而钡餐为非生理性。

 

第六节  食管通过功能测定

 

一、原  理

食管通过功能测定(esophageal transittime study)是了解食管运动功能的一种简便易行的方法,可进行定量分析,用于食管运动障碍疾病诊断及临床治疗效果的监测。当含有显像剂的食物被吞食后,随着食管的蠕动, 显像剂随之通过食管并进入胃。用γ照相机连续采集此过程,即可获得食团通过食管时的影像变化和相应参数,如食管通过时间,以此来评价食管的运动功能。

 

二、方  法

(一)病人准备  检查前应禁食4~12h。

(二)显像方法

1.显像剂  应具备稳定的化学性质,在整个检查过程中保持原有状态不变,且不被食管、胃肠道粘膜吸收,常用99mTc-SC(硫胶体),剂量18.5~37MBq(0.5~1.0 mCi)。

2.患者取直立位,面向γ照相机或SPECT探头,视野上界为口咽部,下界为胃底部。嘱患者将含有18.5~37MBq的15ml 99mTc-硫胶体溶液吸入口中, 并保留在口腔内。在患者作一次弹丸式吞咽的同时启动计算机,0.5s /帧,共120帧;随后30s/帧,共8帧。在整个检查过程中,自第一次吞咽以后每隔30s干咽一次。

4.图像处理  采用感兴趣区(ROI)技术勾画出全食管及分段食管(分为上、中、下段),处理得到时间–放射性曲线,分析其通过时间及通过率,计算公式如下:

 

   

Ct为时间t时的食管通过率;Emax为开始吞咽后即刻的食管最大计数率;Et为时间t时的食管计数率。

 

三、适应证

1.原发性食管运动功能障碍性疾病;

2.继发性食管运动功能障碍性疾病,如系统性硬化症、糖尿病合并周围神经病变等;

3.药物、手术等疗效的观察。

 

四、图像分析

正常情况下,自咽部起可见一条垂直向下的食管影像,动态电影可清晰显示食团通过全食管的过程。

1.食管总通过时间(TETT)  指从吞咽开始到食团进入胃之前,食物通过整个食管所需时间,正常≤10s,一般5~10s。

2.食管分段通过时间(RTT)  将全食管分为上、中、下三段,计算出分段通过时间,分别为3s、4s和5s以内,一般下段的通过时间比上段稍长。

3.食管通过率  正常食管内的放射性下降得很迅速,第一次吞咽后5~10s,食管内就基本没有放射性而不能显影。在8 次吞咽后(2min),通过率>90%。食管下段通过率较上段略低。

4.凡食管总通过时间或分段通过时间,或通过率大于上述标准,均被认为异常。

 

五、临床应用

病理情况下,食管运动功能呈现不同的变化。如贲门失弛缓症、硬皮病、DES和胃食管反流患者经8次吞咽后(2min)的食管通过率分别为26.7±10.8%,23.6±14.6%,76.2±11.4%和73.6±4.2%;经40次吞咽后(10min)其食管通过率又分别为31.0±10.0%,42.4±15.4%,92.7±3.0%和81.2±4.3%。弥漫性食管痉挛患者其2min时的食管通过率仅为20~60%,可见显像剂滞留于食管内,通过曲线呈高波幅的痉挛曲线。当食管梗阻时,显像剂停留在梗阻平面以上,梗阻所在节段的通过时间明显延长而其它节段可以正常。当食管瘘时,则可在食管外见到溢出的异常放射性浓聚影。

食管通过时间测定法是研究食管运动功能和诊断及鉴别诊断食管运动功能障碍性疾病的合乎生理、客观、简便、准确、定量、非创伤性、辐射剂量小、快速的检查方法,较单独的压力试验或X 线片更能灵敏检出轻度食管通过障碍的患者,且患者接收的照射量比食管X 线检查低。据报导,有2/3压力试验检查结果阴性的吞咽困难的患者,采用核素显像检查,其结果为阳性。在临床上,本法常用作药物治疗、内窥镜检查以及手术治疗后患者的食管通过功能评估。但因其影像相对粗糙,解剖分辨力受到限制,故本法不宜作为有食管症状患者的初选检查, 如排除解剖的异常、消化性溃疡、狭窄、癌肿以及疝等, 应首选内窥镜、食管钡餐造影等上消化道系列检查。

 

第七节  十二指肠-胃反流显像

 

一、原  理

十二指肠-胃反流显像(duodenogastric reflux imaging)是在生理条件下了解有无十二指肠-胃反流的常用方法,并可对反流进行定量测定。静脉注射肝胆显像剂后,能迅速地被肝多角细胞摄取,分泌后经胆道系统排至十二指肠。正常时,由于幽门括约肌的控制,已排入肠腔的显像剂不能进入胃内。如有十二指肠-胃反流时,显像剂将随十二指肠液进入胃内,通过γ显像可见到胃区出现显像剂分布,甚至全胃显影,借此即可诊断十二指肠-胃反流。

 

二、方  法

(一)病人准备  受检者应禁食禁烟4~12h,检查前20~30min用过氯酸钾400mg 封闭甲状腺和胃粘膜对99mTcO4的摄取和分泌。

(二)显像方法

1.受检者平卧于探头下或坐位面向探头,视野包括肝区及上腹部。

2.自肘静脉注射99mTc-EHIDA 3~5 mCi,5~10min后开始显像,每隔5~10min采集一帧,每帧采集100s(计数应达到300~500K以上)。至30min时或胆囊放射性计数达最大时,嘱受检者口服牛奶300ml或油煎鸡蛋两个,以加速胆汗的排泄,采集至口服脂肪餐后60min止。采集最后一帧时可口服小量的99mTcO4-作为胃区定位指示剂。

  3.计算胆汁反流指数(EGRI)。

 

三、适应证

1. 判断慢性胃炎、胃切除术后残胃胃炎、胃溃疡、胃癌反流性食管炎及某些消化不良疾病与胆汁反流的关系。

2. 十二指肠-胃反流的疗效观察。

 

四、图像分析

1.正常人十二指肠常清楚显影,位于左上腹与肝门水平相当的十二指肠空肠曲显影亦较明显。在十二指肠空肠肠曲以上的部位为正常胃区,正常时,胃区无显像剂聚集(肝左叶尖端附近),口服脂肪餐后胃内仍无显像剂出现。

2.按EGRI分度  当EGRI<5%、5%~10%、>10%时分别为Ⅰ°、Ⅱ°、Ⅲ°反流。

3.按影像特点亦可分为三度反流,这种分级仅适用于未作胃切除手术的患者。Ⅰ°:胃区有少量一过性显像剂分布,一般在口服脂肪餐后40~50min出现,示轻度反流,少数正常人可有此表现,其临床意义不大。Ⅱ°:胃区有明显显像剂分布,并可滞留约60min,一般在口服牛奶后30~40min出现,示中度反流,有明确的临床意义。Ⅲ°:胃区可见明显显像剂浓聚,并可滞留约60min以上,胃影常较完整,有时可见液平面,示重度反流。

 

五、临床应用

多种胃肠疾病可出现十二指肠胃反流,如慢性胃炎、胃切除术后残胃胃炎、胃溃疡、胃癌、反流性食管炎及功能性消化不良。在了解存在十二指肠-胃反流后,还可用于评价这类疾病的治疗效果。

本法为符合生理状况的无创性、无刺激性的一种简便检查方法,并可进行定量测定,优于胃液检查和胃镜检查。因为胃镜插入时可引起十二指肠胃逆蠕动,而致假阳性;还可能因胃镜刺激引起幽门痉挛或因胃镜观察时间不及本法观察时间长,而致假阴性。肠胃反流显像对许多胃肠道疾病的发病机理研究、早期诊断、病情观察、疗效随访和临床药理研究均有重要价值。

 

第八节  唾液腺显像

 

一、原  理

唾液腺显像(salivary gland imaging)是了解唾液腺摄取、分泌、排泄功能及有无占位性病变的常用的方法。唾液腺小叶内导管上皮细胞具有从血液中摄取和分泌99mTcO4-离子的功能,静脉注射的99mTcO4-随血流到达唾液腺,被小叶细胞从周围毛细血管中摄取并积聚于腺体内,并在一定的刺激下分泌出来,随后逐渐分泌到口腔。因而在体外对唾液腺进行显像,可了解唾液腺位置、大小、形态和功能情况,包括摄取功能、分泌功能和导管通畅情况。

 

二、方  法

(一)病人准备  检查前病人无须特殊准备。因腮腺X线造影可影响唾液腺摄取高锝酸盐的能力,故应在造影之前或在造影后数日再行唾液腺显像检查。

(二)显像方法

1.静脉注射99mTcO4-洗脱液185~370MBq(5~10mCi)后,于5、10、20、40min后分别行前位和左右侧位显像,视野中应包括整个唾液腺和部分甲状腺。然后舌下含服维生素C 300~500mg促使唾液腺分泌后,嘱患者漱口清洗口腔,并于清洗口腔前后分别显像。

2.必要时,可采用弹丸式静脉注射显像剂,2s/帧,共30帧,以了解唾液腺的血流灌注情况。

 

三、适应证

1.唾液腺功能的判断,如干燥综合征的诊断、唾液腺手术后残留腺体或移植唾液腺功能的判断;

2.占位性病变的诊断,如淋巴乳头状囊腺瘤的诊断等;

3.异位唾液腺的诊断等。

 

四、图像分析

正常情况下,在注射后随着时间延长,唾液腺显影逐渐清晰,约20~30min时,显影达到高峰,以腮腺影像最清晰,颌下腺和舌下腺的影像相对较淡,随后影像缓慢减淡。前后位像,腮腺影像呈卵园型,上端稍宽,两侧对称,轮廓完整,显像剂分布均匀(图10-4和彩图10-4)。颌下腺、舌下腺显影不清晰时,应改变显像条件才能显示两侧对称性的球形影像。侧位像,腮腺导管常与口腔的放射性影像相连。

正常情况下,唾液腺和甲状腺摄取99mTcO4-的速率相同,故用甲状腺作为参照。注射99mTcO4-后5~10min,腮腺聚集的显像剂与甲状腺相似。酸刺激引起唾液分泌量明显增加,导管通畅时,分泌出的唾液很快被引流出来,腮腺影明显减淡,口腔内的显像剂分布明显增加,借此可判断腮腺的分泌功能和导管有无阻塞。

 

 
 

 


图10-4  唾液腺显像

A为正常唾液腺显像:注射显像剂后30min显像,两侧唾液腺显影清晰,口腔中有大量显像剂浓聚  

B、C、D为一例干燥综合征患者15min、30min、60min的唾液腺显像,可见两侧唾液腺摄取和分泌均减少

 

五、临床应用

1.唾液腺摄取功能亢进  表现为两侧或一侧唾液腺显影呈弥漫性浓聚,常见于病毒、细菌感染引起的急性唾液腺炎,酒精中毒以及放射治疗后的炎症反应。

2.唾液腺摄取功能减退  表现为两侧或一侧唾液腺显影呈弥漫性稀疏或不显影,常见于慢性唾液腺炎(图10-4B,C,D)。干燥综合征(Sjogren综合征,即口、眼干燥、关节炎综合征)是慢性唾液腺炎的一种特殊类型,其显像图变异较大,可表现为摄取正常、减低或不显影,少数病例以一侧改变为主(图10-4和彩图10-4)。

3.唾液腺占位性病变  如为了更好地显示唾液腺的形态和位置,可在注射99mTcO4-前30min皮下注射硫酸阿托品0.5mg,可以抑制唾液腺分泌,减少口腔内的放射性的干扰。不过此时唾液腺的显像情况不能用于判断分泌功能。

根据肿块部位摄取99mTcO4-的能力不同,唾液腺占位性病变在显像图上可分为“冷结节”、“温结节”和“热结节”。

冷结节  肿块部位的显像剂分布低于周围正常腺体组织,表现为稀疏区或缺损区。如稀疏或缺损区的边缘清晰且较光滑,多为良性混合瘤、唾液腺囊肿、脓肿。如缺损区的边缘不清晰、不光滑,多提示为恶性肿瘤。

温结节  肿块部位的显像剂分布与周围正常腺体组织一致或接近,多为腮腺混合瘤或单纯性腺瘤,恶性肿瘤可能性较小。

热结节  肿块部位的显像剂分布高于周围正常腺体组织,常见于淋巴乳头状囊腺瘤。

4.对唾液腺导管阻塞、异位唾液腺、移植唾液腺等有助于诊断和疗效观察。

 

 

第九节  14C-尿素呼气试验

 

一、原  理

幽门螺杆菌(helicobacter pylori,HP)是急性与慢性胃炎、消化性溃疡的重要致病因素,并与胃癌的发生和发展有密切关系。我国普通人群中幽门螺杆菌的感染率达50%~60%,部分地区的感染率更高。由于幽门螺杆菌能产生活性较强的尿素酶,尿素酶可分解尿素产生氨和CO2,没有被水解的尿素吸收后以原型从尿液排出,而水解产生的CO2进入血液,经肺排出体外。当口服一定量的14C-尿素后,如果胃内存在幽门螺杆菌时,示踪尿素被幽门螺杆菌产生的尿素酶分解,示踪碳以14CO2形式经肺呼出。采集呼出的气体经仪器定量测出其中的14CO2含量,以此可判断胃内有无幽门螺杆菌感染。

 

二、方  法

(一)病人准备  受检者必须停用抗菌素和铋剂至少30天,停用硫酸铝和质子泵抑制剂至少2周。检查前禁食4~12h。

(二)检查方法

1.检查前用0.1mol/L柠檬酸漱口,采集未服用示踪尿素前的呼气作为本底计数。

2.将37kBq(1mCi)的14C-尿素胶囊伴150ml的橘子水服下,静坐20分钟后,再一次收集气体样本。具体方法是让受检者用吹气管把呼出的气体吹入含有CO2吸附剂的集气瓶中,当吸附剂由红色变为无色时即停止吹气(1~3min)。若超过5min褪色不全,亦停止吹气,此时CO2吸附已饱和(正好溶解了1mmol的CO2)。然后立即向集气瓶内加入适量闪烁液,混匀,加盖待测。检查过程中病人可自由活动,取样时一般采用坐位。采用专用液体闪烁计数仪测量(dpm/mmol CO2)。

3.计算试验后与试验前的比值。

 

三、适应证

1.有胃部不适,怀疑有幽门螺杆菌感染者;

2.急慢性胃炎和胃、十二指肠溃疡患者;

3.幽门螺杆菌根除治疗后疗效评价和复发诊断;

4.幽门螺杆菌感染的流行病学调查与筛选手段。

14C-尿素呼气试验无明确禁忌证。14C-尿素虽有少量放射性,在孕妇和儿童中慎用,但并非禁忌。

 

四、结果判断

当试验后呼气计数与试验前空腹本底计数比值大于3~5倍时为阳性,或按以下公式计算,当14C-UBT≥100 dpm/mmolCO2时可诊断为HP阳性。

计算公式:

   14C-UBT(dpm/mmol CO2)=

 

五、临床应用

研究表明,多种消化道疾病与幽门螺杆菌感染有关,约90%以上的十二指肠溃疡和70%以上的胃溃疡存在幽门螺杆菌感染,其它如急慢性胃炎、胃食管反流、功能性消化不良等与幽门螺杆菌感染的关系也十分密切。一些非消化道疾病也与幽门螺杆菌有一定关系,报道较多的有冠心病、高血压、血管神经性头痛等。

14C-尿素呼气试验主要用于幽门螺杆菌感染的诊断,特别适用于临床上对幽门螺杆菌感染治疗效果的复查和评价。各实验室方法有所不同,一般敏感性可达90%~97%,特异性为89%~100%。14C-尿素呼气试验是一种简便、无创伤、无痛苦、敏感而可靠的诊断幽门螺杆菌感染的方法。

 

(高再荣)

gastrointestinal bleeding imaging胃肠道出血显像

ectopic gastric mucosa异位胃粘膜

Barrett esophagus Barrett食管

Meckel diverticulum  梅克尔憩室

gastric emptying study胃排空功能测定

small intestinal transit time study小肠通过功能测定

gastroesophagealreflux study胃食管反流测定

esophageal transit time study食管通过功能测定

duodenogastric reflux imaging十二指肠-胃反流显像

salivary gland imaging 唾液腺显像

Helicobacter pylori 幽门螺杆菌

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第十一章  肝胆与脾脏

放射性核素肝显像是最早被临床广泛采用的医学影像学诊断方法之一,曾经是活体内显示肝脏形态的唯一方法。肝脏组织包含构成肝实质的肝细胞(即多角细胞,约占85%)和具有吞噬功能的库普弗细胞(Kupffer’s cell,约占15% ),并具有双重血供和丰富的血窦。可以借助前两类细胞摄取或吞噬放射性药物以显示肝脏影像,也可以通过血流灌注观察肝脏的血供及其分布。因而放射性核素肝显像包括:①通过肝脏库普弗细胞吞噬放射性胶体物质所作肝静态显像;②反映肝脏血流和分布的肝血流灌注和血池显像;③经由肝细胞摄取放射性药物所进行的肝胆显像。后者由于肝细胞摄取的放射性药物分泌入胆道系统并逐步排出,可通过一系列的影像反映肝脏和胆道的形态及功能状态,故又称之为肝胆动态显像。

 

第一节 肝胶体显像

 

一、原  理

颗粒大小适当的放射性胶体,经静脉注射进入血液后,被肝脏内具有吞噬功能的库普弗细胞所吞噬,且能在其间存留较长时间而不被迅速排出。可通过核医学显像仪器获得肝脏影像。大多数肝内病变处(如肝癌、肝囊肿肝脓肿肝血管瘤等)与正常肝组织不同,不具有库普弗细胞。因此病变部位失去吞噬肝胶体显像剂的功能,显示为放射性缺损区或减低区。

除了肝脏中的库普弗细胞外,单核巨噬细胞系统在脾脏、骨髓、以及其它脏器也有分布。故胶体颗粒也将分布在这些器官,尤其是在脾脏中。所以放射性核素肝胶体显像又称作肝脾显像(colloid liver-spleen imaging)。胶体颗粒直径大小决定它们在这些脏器中分布的特点。一般说来,颗粒直径偏小,骨髓、甚至肾的集聚增加;颗粒的直径偏大,脾脏的集聚增加。正常情况下,注入量的80%~85%被肝脏所清除,5%~10%存在于脾脏,其余放射性存在于骨髓中。

 

二、显像剂

表11-1列出常用的肝胶体显像剂和它们的特性。近年来99mTc标记药物引入后,因半衰期适中(6h)、发射纯γ射线,能量140keV适合于显像,对肝脏和全身的辐射剂量低,使用方便、安全,影像质量高而得到广泛应用。目前常用的放射性药物有99mTc-硫胶体和99mTc-植酸盐等。

 

表11-1  常用的肝胶体显像剂及其特性

药物名称

颗粒直径

nm

主要分布

脏器

给予量

(MBq)

吸收剂量(Gy )*

肝脏

全身

113In-胶体

3×103

肝、脾

74

1.30×10-4

1.35×10-6

99mTc-硫胶体

300

肝、脾、骨髓

74~296

9.72×10-5

4.05×10-6

99mTc-锡胶体

700

肝、脾

74~185

8.64×10-5

5.40×10-6

99mTc-植酸盐

-

74~185

9.72×10-5

3.78×10-6

*注入1MBq显像剂的吸收剂量。

 

三、显像方法

病人无须特殊准备。静脉注射99mTc标记的肝脏显像剂74~185MBq(2~5mCi),15~20min后开始显像。肝功能不佳病人适当增加显像剂剂量,并延至30min或更迟检查,以使肝脏摄取足够放射性。可作平面显像与断层显像,平面显像常规至少摄取前位、右侧位及后位影像,必要时添加左侧位、右前斜、左前斜、右后斜等体位。断层采集可由计算机处理出肝脏横断面、冠状面和矢状面影像,并可获得肝脏三维立体影像。

 

四、适应证

1.幽闭恐怖等情况下不能施行CT、MRI等检查时;

2.配合其它类型的核素显像检查,如与下列显像作阴性对照和定位:

99mTc-RBC肝血池显像诊断肝血管、111In白细胞显像诊断感染、131I-MIBG显像诊断嗜铬细胞瘤、99mTc-MAA肝动脉灌注显像、67Ga显像诊断肝癌或其它肿瘤、单克隆抗体显像作肿瘤定位、133Xe测定局灶性脂肪变性、肝胆延迟显像诊断原发性肝癌

3.协助鉴别诊断肝脏肿块,特别是在诊断局灶性结节增生(FNH)和肝腺瘤时;

4.诊断布一卡氏综合症。

 

五、图像分析

(一)肝平面显像

1.正常影像

(1)肝脏的位置  正常肝脏上界不超过右侧第五肋间,下界右侧下缘与肋弓相近,左侧下缘在胸骨剑突下。位置异常可表现为位置上移、下垂、陷入胸腔内、左右逆转等。肝脏位置下移常见于肺气肿等呼吸道疾患、内脏下垂、邻近器官的压迫等。腹内压增高病人肝脏可向正中线甚至向上推移。内脏转位者可呈左位肝。

(2)肝脏的形态  正常肝脏前位一般呈直角三角形,边缘完整、光滑。肝右缘和上缘呈清晰的弧形。肝影近心脏处可见心脏压迹。此外,正常肝脏形态多变,尚可见球形、帽状形、镰刀形、卵圆形等变异形状,尤需加以注意。

 

 

 

图11-1  正常肝脏影像

右侧位肝脏呈卵圆形、椭圆形、菱形或逗点状。变异较多,但正常影像边缘均光滑。其前下方有向内凹的胆囊窝,后下缘存在右肾所造成的压迹。后上方由于肝静脉和下腔静脉的压迫也可形成压迹。

后前位左叶放射性明显低于右叶,主要由于左叶肝脏被脊柱掩盖,胃的挤压和遮挡也起部分作用。右叶下缘放射性略呈稀疏,可存在右肾之弧形压迹。脾脏影像在后前位较清晰。

(3)肝脏的大小  可通过肝右叶平行于正中线的右叶最大长径(R)和肝左叶通过身体正中线的肝左叶长径(L)来测定肝脏的大小。参考正常值:右叶长径(R)11~15cm,左叶长径(L)5~9cm。

(4)肝内放射性分布  正常者肝内放射性分布基本上均匀,如图11-1所示。由于肝右叶组织较左叶厚,右叶放射性高于左叶。左、右叶间常见条索状放射性稀疏,由圆韧带及镰状韧带压迹所致。肝下缘影像较模糊,此与呼吸运动的影响及组织较薄有关。近肝门处常见一凹陷性压迹,与汇管区血管、胆总管结构有关,其附近有胆囊窝与之相连,不可误认为异常放射性缺损。肝上缘的肝静脉与下腔静脉交界处,可出现局限性稀疏影。

放射性分布的均匀性,与肝区计数和显像仪器的质量等因素密切相关。计数不足可造成放射性分布不均匀。

(5)肝外放射性分布状态 需注意所用放射性药物的种类与肝外有无放射性聚集的关系。使用99mTc-植酸盐,肝功能正常时脾脏影像较淡。使用99mTc-胶体或113mIn-胶体时,脾脏显影较清晰。若脾脏摄取放射性增加,脊柱(骨髓)明显显影,提示肝脏摄取降低,肝外摄取增加,往往是肝功能低下的表现。

2.异常影像

(1)肝区局限性放射性稀疏或缺损  大小超过一定范围的肝内占位性改变,可表现为单个或数个放射性稀疏或缺损区(图11-2)。原发性肝癌、转移性肝癌、肝腺瘤、肝血管瘤、肝脓肿、肝囊肿等均可表现为占位性病变。肝内其它病变,如较大的肝硬化结节,以及某些肝外病变也可在肝脏显像时造成局部放射性缺损区。引起肝胶体显像呈局限性缺损的主要原因见表11-2。必须强调肝区局部放射性稀疏或缺损并非都是占位性病变,而占位性病变亦并不一定是恶性肿瘤。

 

图11-2  肝区局限性放射性稀疏、缺损

 

表11-2  肝胶体显像呈现局部放射性缺损的原因和疾病

肝内占位性病变

 

 

 

肝内其它病变

 

肝外病变

恶性肿瘤

良性肿瘤、囊肿

感染性

创伤性

其它

原发性肝癌

肝腺瘤

肝脓肿

肝外伤后血肿

肝硬化结节

胆总管囊肿

转移性肝癌

肝囊肿

包虫囊肿

肝外科切除术后

肝内胆囊

胆囊

肝脏血管肉瘤

肝胆管囊肿

肉芽肿

肝破裂

胆管扩张

胆囊腺瘤

网状细胞肉瘤

肝血管瘤

肝结核

放射治疗后

胆管脓肿

胰腺癌

平滑肌肉瘤

肝脏淋巴管瘤

血吸虫病

 

肝静脉闭塞

横结肠癌等

肝脏脂肪肉瘤

 

 

 

肝局灶性增生

外部病变的压迫

胆管癌

 

 

进行性全身硬化症

肋骨等生理的压迹

何杰金氏病

淋巴瘤

多发性骨髓瘤

 

 

结节性多发动脉炎

 

 

(2)肝内放射性分布弥漫性稀疏 肝内放射性分布不均匀,可见多数散在的斑点状甚或斑片状放射性减低区,伴有肝脏大小和形态上的变化,且肝脏以外的放射性摄取可明显增加,常为肝硬化等弥漫性实质性疾病的表现。表11-3所列各种肝脏疾病均可呈现为弥漫性病变(图11-3)。要强调的是肝胶体显像对这些疾病的诊断及鉴别诊断并无特殊价值。

 

 

 

图11-3  肝硬化时肝外摄取增加,肝内显像剂分布弥漫性稀疏

 

表11-3 肝胶体显像呈现弥漫性病变的主要原因

恶性病变

其它病变

原发性肝癌

急性肝炎

转移性肝癌

慢性肝炎

何杰金氏病

肝硬化

白血病

肝吸虫病

何杰金氏淋巴瘤

代谢疾病(脂肪肝、糖尿素病、淀粉变性糖原病、单乳糖症),感染(螺旋体、结核菌、放线菌),化疗后,单核细胞增多

 

(3)肝内局限性“热区”  少数情况下,肝显像时可表现为局限性放射性浓集区,即局限性“热区”(图11-4),多见于上腔静脉综合征、下腔静脉综合征及肝静脉闭塞症(表11-4)。

 

 

 

 

图11-4上腔静脉综合征,示“热区”影像

 

表11-4肝胶体显像呈“热区”的主要病变

常  见

偶  见

少  见

上腔静脉综合征

肝硬化

肝脓肿

下腔静脉综合征

肝血管瘤

肝细胞癌

肝静脉闭塞症

肝局灶性增生

无名动脉闭塞征,收缩性心外膜炎

布-查综合征

 

三尖瓣闭锁不全症、

下腔静脉-门静脉吻合发作性夜间性血色素尿症

 

(二)肝断层显像

1.方法  使用单光子发射型计算机断层(SPECT)装置,可用单探头或多探头。探头围绕患者身体旋转360°,每3°~10°采集一帧(一般6°/帧),每帧采集10~30s,计数约5×105。通过计算机重建获得肝脏的横断面、矢状面和冠状面的断层图像,每层厚5~10mm。重建三维立体图象并作电影显示。由于正常肝脏的形态多变,左右叶体积相差较大,以及肝门区集中较大的血管和胆管,后者的结构在肝内亦甚丰富。这些因素可在断层影像中以无放射性区形式展示,分析时尤需认真辩别,以免误为缺损性病灶。

2.SPECT肝断层显像的优点(与平面显像相比)有:

(1)对肝内占位病变的定位诊断较准确;

(2)对位置较深的占位病变(图11-5)检出率较高;

(3)易于检出较小的占位性病变,直径1.5~2cm 的占位病变,平面显像往往难以检出,而SPECT可检出其中52%左右;

(4)能够准确计算肝脏和脾脏的体积以及肝脾摄取放射性的比例;

(5)能通过三维重建显示立体结构,对器官形态和病灶部位的展示具有直观性。

因此,提倡将SPECT肝断层显像和肝平面显像综合使用,以获得更多的信息。

  

图11-5肝右叶深部病变,平面显像未能显示,肝断层显像显示清晰

 

3.SPECT肝断层显像存在以下缺点:

(1)解剖分辨率还不理想;

(2)作病因诊断的特异性较差;

(3)直径1.5cm以下的占位性病变检出率低。

影响SPECT图像质量的因素有①仪器性能(灵敏度、分辨率、有效视野、准直器特性等);②显像剂性能(核素种类及剂量);③采集方法(收集间隔,收集时间,旋转半径,探头位置,探头旋转中心设置);④处理方法(图像重建方法,滤波函数,衰减校正);⑤患者体位、呼吸运动等因素。采用呼吸门控断层方法,减少呼吸运动的影响,有利于检出较小的病变。

 

六、临床应用和评价

肝胶体显像被用于证实肝“占位性病变”的存在,提供对肿瘤大小、位置、手术切除范围的估计以及确定经皮穿刺活检的最适位置。然而,也发现这种肝脏显像技术具有局限性,最重要的是缺乏特异性。正常情况下胶体可被肝脏库普弗细胞吞噬,病变区域不具备此等吞噬能力。由于病变的检出基于正常肝组织的缺如,而不是异常组织的表达,因而限制了诊断特异性。放射性核素胶体平面显像的另一局限是不能发现非常小的肿瘤。这一技术的分辨限度决定了不能发现小于2cm的肝内病灶。目前以CT、MRI与超声应用日益广泛,放射性核素肝胶体显像多数在病人患有幽闭恐怖症时不能施行这些检查时应用,并被广泛用于配合其它放射性核素阳性显像,显示放射性稀疏、缺损时应用。因此,与传统意义上的适应证(了解肝脏的大小、位置、形态和功能;肝脏良、恶性占位性病变如肝肿瘤、肝脓肿等的定位诊断;确定腹部肿块与肝脏的关系;了解肝外肿瘤有否肝转移;探讨右膈异常的原因;肝脏手术、化疗后的随访;了解脾脏大小和功能;随访肝脏转移性疾病;肝脏功能异常试验;肝外伤的判断)相比,核素肝显像的应用范围已明显变窄。

 

第二节  肝血流灌注和肝血池显像

肝血管瘤是最常见的肝脏良性肿瘤,其发病在整个肝脏肿瘤中仅次于肝癌占第二位。肝血池显像诊断肝血管瘤具有很高的特异性和准确性。

一、原  理

肝脏的血供丰富,是一个双重血供的器官,其血液供应约75%来自门静脉,约25%来自肝动脉。肝海绵状血管瘤起因于血管内壁不同程度的异常扩张间以纤维间隔,血管曲张充填其间。肝海绵状血管瘤与毛细血管瘤、血管发育不良、婴幼儿血管内皮瘤在病理发生上没有联系。10%的肝海绵状血管瘤是多发性的,大于4cm的肝海绵状血管瘤被视为巨大血管瘤。当弹丸式静脉注入99mTc-红细胞后即刻应用γ照相机进行早期快速动态采集并于30min后作静态显像,即可分别获得肝动脉血流灌注和血池影像(liver artery perfusion and blood pool imaging)。静脉注射后血池显像剂后,标记的红细胞需要一定时间才能与血管瘤病灶血池中交换并达到平衡。达到平衡的时间大约在30至120min之间,依病灶的大小而不同。当达到完全平衡时,肝血管瘤内每象素的计数远远高于周围正常肝组织并可近于心血池。

 

二、显像剂

用作肝血流和肝血池显像的显像剂以99mTc标记的红细胞最为常用。99mTc- RBC的标记方法较多,有体内法、半体内法和体外法标记。此外,也可应用99mTc-HAS、99mTc-Dx以及123mInCl3等。

体内标记红细胞的方法较简便,但标记率受氯化亚锡含量及其理化特性的影响。其方法为首先静脉注射“冷”(无放射性)的PYP(焦磷酸盐)溶液(内含氯化亚锡1mg),10~30min以后从对侧肘静脉注入高99m锝酸盐(99mTc04-)。注射高99m锝酸盐同时即可作肝血流灌注显像。另外,还有一种半体内的改良方法,在静脉注射“冷”PYP溶液后15~30min,用三通管抽取3ml全血进入经肝素处理的注射器内,然后与高锝酸盐(99mTc04-)混合,室温下放置10min并摇匀,以完成红细胞的99mTc标记过程,最后将99mTc标记的红细胞复注入静脉。此法标记率可达95%。

 

三、显像方法

病人无需特殊准备。弹丸式静脉注射99mTc-红细胞(体外、体内、半体外标记)740~1110MBq(20~30mCi)应用大视野并具有SPECT功能的γ照相机分别采集肝血流灌注相(2~3s/帧,采集9~16帧)、早期影像和注射后0.5~2小时延迟影像(血池相),必要时加作断层显像。

 

四、适应证

1.鉴别诊断血供丰富和血流减少的占位性病变  血供丰富的病变有肝血管瘤、肝细胞瘤和部分转移性肝癌。血流减少或缺乏的病变有肝囊肿、肝硬化结节、肝脓肿等。

2.肝血管瘤的诊断,以及肝血管和肝细胞癌的鉴别诊断。

3.了解肝脏或肝内局部病变的肝动脉血供和门静脉血供。

 

五、图像分析

(一)正常影像

1.肝血流灌注相动脉期 “弹丸”式注射放射性药物后,依次可见放射性通过心脏各房室,肺及左心显影后2~4s腹主动脉开始显影,继续2~4s双肾及脾脏显影,而肝区不出现明显放射性。

2.肝血流灌注相静脉期 双肾显影后约12~18s,肝区放射性持续增加,并逐步超过肾脏。此为门静脉灌注所致。

3.肝血池相平衡期 30min或更长时间后,99mTc-RBC在循环血液中充分混合,达到平衡状态。通过静态影像可观察到心、脾、肝等血池影像。正常情况下肝区放射性分布均匀,强度一般低于心血池影和脾影。

(二)异常影像

1.肝血流灌注相动脉期血流增加。

(1)全肝普遍增高往往是肝硬化、门静脉高压形成的表现之一。

(2)肝内胶体显像缺损区局部肝动脉血供增强(图11-6)。可作为肝脏实质性肿瘤(原发性肝癌、转移性肝癌、肝腺瘤等)的一个特征。但部分血管瘤也有此表现。

 

图11-6局部肝动脉血供增强,提示肝肿瘤

2.平衡期  病变部位放射性与周围正常肝组织相比较,可有高于、低于、等于正常肝组织水平三种情况。

(1)病变部位放射性高于周围肝组织 往往是肝血管瘤的特征性表现(图11-7)。

 

图11-7肝血管瘤平面显像

(2)病变部分放射性低于周围肝组织   提示肝内病变没有或很少有血液供应,多为肝囊肿、肝脓肿、肝硬化结节等。

(3)病变部分放射性等于周围肝组织   表明病变有血供,其血供与肝组织相近。病变可为肝癌、转移性肝癌、良性实质性肿瘤或血管瘤等。

通过肝血流灌注和血池显像观察肝脏和病变部位的血供来源、血供速度和血流丰富程度可初步鉴别病变性质。肝血流灌注相无明显动脉期充盈,肝血池相呈过度充盈,即“血流血池不匹配”现象是肝血管瘤的典型特征表现。但也有部分血管瘤在灌注相动脉期即已开始充盈。

为了便于比较,将部分肝脏疾病的胶体显像、血流和血池显像的典型表现列于表11-5。

表11-5 部分肝脏疾病的胶体显像、血流和血池显像表现

 

肝胶体显像

肝血池显像

肝血流灌注相

平衡相

肝脓肿或囊肿

局部放射性降低、缺损

无灌注

无填充

肝血肿

局部放射性降低、缺损

一般无灌注

一般无填充

肝硬化

斑点状稀疏或局部缺损

全肝或局部动脉灌注可增强

填充,但无过度填充

肝血管瘤

局部缺损

动脉灌注正常,有时局部增强

过度填充或仅见一般填充

原发性肝癌

局部缺损

局部动脉血供增强或正常

有填充,但无过度填充

转移性肝癌

斑点状稀疏或局部缺损偶见正常

局部动脉血供增强或正常

有填充

肝寄生瘤

正常

局部动脉血供增强或正常

有填充

 

六、临床应用及评价

肝血管瘤是最常见的肝脏良性占位性病变,尸体解剖发现其发病率在70%以上,约有20%为多发。组织学检查证实为血管内皮细胞的过度生长。大多数没有临床症状和体征,偶有伴随着腹痛、腹胀、嗳气等。很少有并发症,但可出现出血、硬死、坏死和血小板减少。

放射性核素肝血流灌注和肝血池显像是诊断肝血管瘤的可靠方法。有时结合放射性核素肝胶体显像,与之进行比较更有利于作出特异性诊断。肝胶体显像上的典型表现为单发或多发局限性放射性缺损区,该缺损区在肝血池显像时呈“过度填充”现象(图11-6)。肝血管瘤由血窦构成,其中含有大量血液,静脉注入99mTc标记的红细胞后经过一定时间与血窦中原有血液混匀,即可显示放射性明显高于周围正常肝组织血管瘤体影像,有时可近于心血池,这种表现称“过度填充”。肝血流灌注相中血流灌注正常或略降低,而延迟30~60min后的肝血池显像病灶局部放射性增多,是肝血管瘤的典型表现。这些典型表现对诊断血管瘤有100%的特异性。SPECT断层显像进一步提高了检测肝血管瘤的灵敏性,特别是在小于5.0cm的病灶。

肝血流灌注和肝血池显像充分体现了核医学动态显像和生理功能显像的特点,是目前对肝血管瘤作术前病因诊断的首选方法,其诊断血管瘤的特异性近于100%。

但肝血池显像仍然受到解剖分辨率的限制。一般血管瘤2~3cm以上方能阳性显示。采用SPECT重建断层图像以及三维动态显示,有助于进一步提高检出率,特别是在血管瘤多发和病灶较小时。

 

第三节  肝胆动态显像

一、原  理

肝细胞每天约分泌1L胆汁。胆红素是嘌呤代谢的最终产物,通常血红蛋白的分解代谢是其主要来源。胆红素由肝细胞自血浆中摄取,然后与葡萄醛酸或硫酸结合,最后排入胆道。结合性血胆红素过多往往提示存在胆道梗阻。总胆管一直是开放的,因而其中胆流通畅,而胆囊管、奥狄括约肌则起到使胆流有规律的进出胆囊的作用。

肝细胞(多角细胞)自血液中选择性地摄取肝胆显像药物,并通过近似于处理胆红素的过程,将其分泌入胆汁,继而经由胆道系统排泄至肠道。应用肝胆显像(hepatobiliary imaging)可观察显像剂被肝脏摄取、分泌、排出至胆道和肠道的过程,取得一系列肝、胆动态影像,了解肝胆系的形态,评价其功能。肝细胞功能正常是肝胆显影的前提,胆道通畅是显像剂积聚于胆囊及出现在肠道内的条件。

 

二、显像剂

1.目前用于肝胆动态显像的显像剂主要有二大类   99mTc标记的乙酰苯胺亚氨二醋酸类化合物(99mTc-iminodiacetic acid;99mTc-IDAS) 和99mTc标记的吡哆氨基类化合物(99mTc-pyridoxylideneamino acid; 99mTc-PAA)。前者以二乙基乙酰苯胺亚氨二醋酸(99mTc-EHIDA)、二异丙基乙酰苯胺亚氨二醋酸(99mTc-DISIDA)和三甲基溴乙酰苯胺亚氨二醋酸(99mTc-mebrofenin),后者以呲哆-5-甲基色氨酸(99mTc-PMT)最为常用。其中99mTc-DISIDA,99mTc-mebrofenin,99mTc-PMT的肝摄取率、胆汁排泄率和尿中排出量均比较理想。(表11-6)。

表11-6 用于肝胆动态显像的主要放射性药物

药物名称   中文名 3h尿中排泄率(%)

99mTc-HIDA 二甲基IDA(dimethyl IDA)  20

99mTc-EHIDA   二乙基IDA(diethyl IDA) ,依替菲宁 5

99mTc-DISIDA  二异丙基IDA(diisopropyl IDA)  4.5

99mTc-PIPIDA  对异丙基IDA(p-isopropyl IDA)   10

99mTc-BIDA 对丁基IDA(p-butyl IDA)   2

99mTc-mebrofenin 三甲基溴IDA(bromotrimethyl IDA) 甲溴菲宁, 2

99mTc-PG   吡哆醛谷氨酸(pyridoxylidene glutamate)  28

99mTc-PI   吡哆醛亮氨酸(pyridoxylidene isoleucine) 10

99mTc-PMT  吡哆-5-甲基色氨酸  2

(pyridoxyl-5-methyl triptophan)

 

2.药代动力学 99mTc-IDA类和99mTc-PAA类衍生物在分子结构上都存在着疏水端和亲水端。它们在血液循环过程中与白蛋白结合并被运送至肝脏,与蛋白结合的同时也降低了自肾中的排泄量。在肝内与白蛋白分离后这些示踪物进入类似于胆红素的代谢途径。由于他们具有相同的肝脏摄取和排泄过程,这两类药物受到胆红素的竞争抑制。这两类药物由肝细胞摄取,然而在其排出肝脏之前并不参与葡萄糖醛酸或硫酸的结合过程而以原形排出。它们均符合了理想的肝胆显像剂所具备的特点:①自血浆中迅速地被肝脏多角细胞清除;②肝脏摄取率高;③在肝细胞内通过迅速(分泌速度快);④胆汁中浓度高;⑤在肠道内不被或很少被重吸收;⑥尿中排泌率低;⑦受血清胆红素增高的影响小;⑧易于制成无菌、无毒性的快速标记药盒;从而得到广泛的应用。

 

三、显像方法

1. 病人准备  检查前病人至少禁食4~12h。禁食时间过长或使用完全性静脉营养者可能由于胆流无法进入充盈之胆囊而造成胆囊不显影引起假阳性。此类患者检查前30~60min应缓慢静脉注射(3min以上)Sincalide0.01~0.02 μg/kg,以最大限度的降低假阳性。Sincalide为一种人工合成的八肽胆囊收缩素。检查前6至12小时应停用对奥狄括约肌有影响的麻醉药物。

2. 采集方法  使用大视野、配有低能通用准直器或高分辩率准直器的γ照相机进行动态连续采集。病人取仰卧位平卧于探头下,静脉注入放射性药物后即刻取得血流灌注像,并于5、10、20、30、45、60min分别作动态显像或以每分钟一帧(或每五分钟一帧)连续摄像至60分钟。必要时加摄其它体位,如为观察胆囊可加摄右侧位像或右前斜位像有助于诊断。高度怀疑急性胆囊炎、胆囊60分钟未显影时应加摄3~4小时延迟像,也可使用吗啡介入试验,某些病变,如胆总管梗阻,胆管狭窄等须在18~24小时做延迟显像,诊断胆漏时,更需要通过多体位、多次延迟影像获得确诊。

 

四、介入试验

利用药物或生理、物理因素的介入引起胆流动力学改变,用以检测胆道功能,提高诊断率。常用的介入因素如下。

1.促胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK) 人工合成的促胆囊收缩素Sincalide 具有促胆囊收缩的活性。以0.02μg/kg的剂量缓慢注射,经典用法是在4~5min以上注入,也有静脉滴注30min用作测定胆囊收缩功能的。紧接在Sincalide注入后胆囊开始收缩,15min作用达高峰。Sincalide在血清中的半衰期只有2.5min,因此在一次检查中可以根据需要使用一次以上。

Sincalide 在胆道显像的应用包括两方面:

1)禁食超过20~24小时的病人用以在检查前排空充满没有放射性胆汁的胆囊。

2)测定胆囊收缩功能。Sincalide有可能改变胆流动力学从而引起慢性胆囊炎病人胆囊提早在注射放射性示踪剂后1小时以内出现。施用Sincalide后可出现胆汁向肠道转移延迟,这是因为胆流优势流向刚被排空了的胆囊。

2.吗啡  吗啡能用来缩短确诊急性胆囊炎所需要的时间。注射剂量0.04mg/kg,最大用量2~3mg,3min以上静脉注入。高度怀疑急性胆囊炎而45min至1h胆囊仍未显影,而a)没有总胆管梗阻的证据,和b)肝脏内滞留有足够的放射性足以进行随后的连续显像时,可使用吗啡试验。否则有必要重新注射显像药物。吗啡引起的奥狄括约肌收缩可使胆总管内的压力增加10倍。如果胆囊管是通畅的,借助于奥狄括约肌的推力,胆汁将大量流入胆囊而引起胆囊显影。反之则可证明胆囊管受阻,从而确诊为急性胆囊炎。

注射吗啡后继续显像30min。使用吗啡的绝对禁忌症为呼吸抑制和吗啡过敏,相对禁忌症为急性胰腺炎

3.脂餐试验  胆囊收缩功能的测定也可通过进脂餐或其它脂肪刺激来进行。

4.苯巴比妥  婴儿黄疸怀疑时,通常每日分两次口服鲁米那5mg/kg/day,至少3~5天,以增加放射性药物的肝胆排泄和增加诊断先天性胆道闭锁的特异性。

 

五、适应证

1.诊断急性胆囊炎;

2.鉴别诊断肝外胆道梗阻和肝内胆汁淤积

3.鉴别诊断先天性胆道闭锁和新生儿肝炎

4.诊断胆总管囊肿等先天性胆道异常;

5.肝胆系手术后的疗效观察和随访、胆汁漏的诊断;

6.肝细胞癌、肝腺癌、肝局灶性结节增生的特异诊断;

7.异位胆囊的确定;

8.检测肝功能。

 

六、正常影像

按其动态显像顺序,可分为血流灌注相、肝实质相、胆管排泄相和肠道排泄相四期(图 11-8)。读片时应注意观察各时相影像的动态变化,注意心前区放射性是否存在;肝影浓聚和消退的过程;胆系影像的形态,有否胆管扩张;胆囊显影与否,胆囊显影时间;肠道出现放射性的时间等。对肝脏影像的分析,同肝脏胶体显像。

 

 

 

图 11-8 正常肝胆动态显像

1.血流灌注相 自静脉注射后即刻至30~45s左右。心、肺、肾、大血管、肝脏依次显影,与99mTc-红细胞所作血流灌注相相仿。

2.肝实质相  注射后1~3min肝脏已清晰显影,并继续浓集放射性,15~20min左右达高峰。此期以肝细胞的摄取占优势。以后肝影逐渐变淡。

3.胆管排泄相  随着肝细胞将放射性药物分泌入胆道,注射后5min胆管内即可出现放射性。逐次显现左、右肝管、总肝管和胆囊管、胆囊影像。胆囊一般在45min内已显影。胆系影像随肝影变淡而更清晰,有时可见“胆道树”结构。

4.肠道排泄相  放射性药物被排至肠道。一般不迟于45~60min。使用胆囊收缩素评价胆囊收缩功能,若以0.2~0.3μg/kg肌注,注射后15min排胆分数(GBEF)的正常值在35%以上。

 

七、临床应用

1.诊断急性胆囊炎  急性胆囊炎最特异的病理生理表现为炎症、水肿或其它原因所造成的胆囊管梗阻。因此,在急腹症情况下,具有正常的肝脏影像、肝胆管显影、肠道排泄相正常,而胆囊持续不显影,可证实急性胆囊炎的临床诊断(图11-9)。相反,胆囊显影则可排除急性胆囊炎。

 

  

 

图11-9  急性胆囊炎肝胆影像

胆囊持续不显影要注意与慢性胆囊炎、胆囊结石胆囊癌等其它胆囊疾病相鉴别。此外,急性胰腺炎、酒精中毒、长期采用静脉营养及禁食时间过长等也可造成胆囊不显影。引起肝胆显像诊断急性胆囊炎假阳性的可能原因包括:禁食时间小于4小时,禁食时间大于24小时,严重的肝细胞病变,肝功能不全,慢性胆囊炎,营养过度,酒精中毒,胰腺炎等。

为避免假阳性的发生,肝胆显像胆囊1小时不显影时有三种进一步鉴别的方法可供选择:①给予Sincalide;②给予吗啡;③延迟显像至注射后2-4小时。

2.诊断慢性胆囊炎 85~90%的慢性胆囊炎病人的胆囊显影正常。胆囊在延迟1至4h显影是大部分慢性胆囊炎的明显特征,但这时也有很小部分(3.5%)的急性胆囊炎病人胆囊可显影。胆囊显影越滞后,诊断慢性胆囊炎的符合率越高。肠道先于胆囊出现放射性是慢性胆囊炎病人的一个非敏感的但却非常特异性的征象,而在大部分正常人中,胆囊先于肠道显影。出现这一征象提示慢性胆囊炎的可能在75%以上。

胆囊慢性炎症、部分梗阻或功能损伤(胆囊失运动功能)病人往往表现为胆囊对促进收缩因素的反应异常。

胆囊排胆分数(GBEF)反映胆囊收缩功能,其测定方法是在胆囊显影并呈基本稳定状态后,静脉注射促胆囊收缩素(CCK)200mg/kg(或Sancalide0.02 mg/kg,甚或给服脂肪餐)后继续作肝胆动态显像至30min,划取胆囊感兴趣区(ROI),取得胆囊收缩前及30min时(或胆囊缩小至稳定程度时)的胆囊影像计数率,按下列公式计算排胆分数(GBEF):

 


排胆分数低于35%被认为胆囊收缩不正常,这数值不受年龄的影响。

3.诊断胆管先天性囊状扩张症  可用核素肝胆动态显像诊断先天性胆总管囊肿。先天性胆总管囊肿通常可分为四型。它们在肝胆动态显像图上的表现为胆总管扩张部分的放射性滞留,构成椭圆形或梭形浓聚影,可在肝影、胆囊影消退甚至进餐后仍残存。

3. 诊断先天性胆管闭锁  放射性核素肝胆动态显像有效地诊断先天性胆道闭锁并与新生儿肝炎相鉴别。

早年曾用131I-玫瑰红作为示踪剂,分离收集患儿尿液和粪便,分别测定其放射性后判断胆道通畅与否。若72h后粪便中排泄量低于投于量的5%,则诊断为先天性胆道闭锁。目前多用99mTc标记的化合物,用γ相机作动态显像,观察有无胆道、肠道排泄来作鉴别诊断。一般至少要延迟显像观察至24h。肠道内出现放射性,即可诊断为新生儿肝炎。肠道内持续未见放射性,需给患儿口服鲁米那(phenobarbital)每天5mg/kg,连续7~10天,然后再次作肝胆动态显像,如24h后肠道内仍无放射性,则诊断为先天性胆道闭锁。一旦出现放射性,则诊断为新生儿肝炎。

4.诊断胆总管梗阻 胆总管梗阻可由胆总管结石,肿瘤和胆总管狭窄所引起。胆总管梗阻的诊断常由超声波发现胆总管扩张而作出。尽管放射性核素肝胆动态显像对胆总管梗阻具有非常特征性的表现(肝脏摄取良好,但没有胆道排出),往往并不作为首选诊断方法。但在两种例外情况下仍常使用核素肝胆显像:①发生梗阻前24小时胆总管扩张已经发生,这时超声波检查正常,但放射性核素肝胆动态显像已可表现为异常而显示病理生理异常改变。②对于先前已有胆总管扩张史或外科手术史的病人来说,胆总管往往难以恢复到原来的正常直径。放射性核素肝胆动态显像仍可通过是否存在示踪剂从胆道至肠道的运转来鉴别诊断梗阻性或非梗阻性扩张。

6. 诊断不完全性胆总管梗阻  肝胆动态显像对诊断不完全性胆总管梗阻有很大作用。超声和静脉胆道造影很难发现由于结石而造成的不完全性胆总管梗阻(<10%),加之胆总管不一定扩张。此时,核素肝胆动态显像可以通过观察显像剂从胆道至肠道转移延迟(大于60min)这一特征性的表现来诊断或至少提示不完全性胆总管梗阻。但这一表现对不完全性胆总管梗阻的诊断既不具备特异性又不够灵敏。约有50%以上的不完全性胆总管梗阻的病人可表现为正常影像,而在正常人中约有20%可表现为肠道显影延迟。

肝胆动态影像不完全性胆总管梗阻的特征性表现包括:节段性狭窄,突发或渐变的胆道中断,管腔内充盈缺损,狭窄部位以上的管腔扩张,胆道动力学异常和胆道至肠道示踪剂转运延迟。管腔内的充盈缺损较为少见,伴随着胆管扩张的节段性狭窄是不完全性胆总管梗阻的特异性表现。有可能突然发生或表现为渐变过程。延迟显像往往可以证明胆道动力学的异常。例如,1和2h胆管放射性不降低和增加,或使用CCK后仍持续不降低。

7.  肝胆道手术后的评价 胆系术后肝胆显像能提供下述有用信息:①术后有无胆道闭塞;②胆道、肠道吻合术(Rous-Y手术)后吻合口的通畅性;③Billroth II 式手术后的胆流畅通情况,有无胆汁-胃、食道逆流;④有无胆漏;⑤肝移植术后有无排斥反应,有无感染或胆道梗阻。

胆囊切除术后疼痛综合症是常见的症状,并可由多种原因所造成。残留的结石,手术后狭窄和奥狄括约肌功能不良是引起胆总管部分梗阻的原因。肝胆显像证实肝胆管不完全梗阻提示该综合症的诊断。近来资料表明CCK介入的应用增加了肝胆影像诊断该综合症的能力。

8.肝细胞癌的定性诊断 见肝脏肿瘤的核医学影像诊断的有关内容。

核素肝胆动态显像方法简便、安全,不具创伤性,且辐射剂量低,对新生儿也适用,为临床诊断肝胆疾病的常用方法之一。肝胆动态显像反映了肝细胞的功能和代谢,体现了核医学的优势。

 

第四节  肝脏肿瘤显像

 

 放射性核素肝肿瘤阳性显像(positive imaging of livertumors),以放射性浓聚区(热区)显示肝肿瘤病灶,是核素肝肿瘤显像技术的一大进步。利用与肝癌组织具有特殊亲和力的某些放射性核素、标记化合物或标记的肿瘤特异抗体在肝癌组织中大量浓聚的特征,直接显示肝癌,病变组织呈阳性显像,并显示其部位、大小、数量和形态,对于肝癌的定性、定位诊断具有特殊意义。本节仅简要介绍在肝脏肿瘤显像具有某些特殊性的方法及应用,具体方法详见第十六章肿瘤与炎症显像。

 

一、“亲”肿瘤显像

(一)亲肿瘤核素显像  目前用于阳性显像的亲肝肿瘤放射性核素有67Ga、201Tl、及111In等。约90%的肝细胞癌可选择性浓聚67Ga。正常肝组织可摄取67Ga,故可显示肝脏影像。肝胶体显像所示放射性降低或缺损区域有67Ga填充,其放射性等于或高于相邻正常肝组织者为阳性结果。67Ga诊断肝癌的缺点在于特异性差,67Ga可浓聚于肝脓肿组织,也可浓聚于肝细胞肿瘤和某些转移性肝癌特别是黑色素瘤而呈阳性结果。在南非黑人中假阳性率为29%。另一方面,在肝硬化基础上的弥漫性癌变呈阴性结果,又降低了它的敏感性。

(二)亲肿瘤标记化合物显像  标记抗肿瘤化疗药物如标记博来霉素,以及99mTc-葡庚酸盐(99mTc-GH)、五价锝标记的二巯基丁二酸[99mTc(V)-DMSA]等被用来作肝癌阳性显像。近年来也有99mTc-甲氧基异丁基异腈(99mTc-MIBI)浓集于肝肿瘤报告。

Chauham等报道,99mTc(V)-DMSA肝癌阳性显像结果,98例肝癌中阳性率达88.8%,特异性95.3%,准确性89.9%。99mTc-DMSA对原发性或转移性肝癌均可显示阳性结果。

 

二、肝胆显像剂延迟显像诊断原发性肝癌

(一) 原理  放射性肝胆药物如99mTc-亚氨二醋酸类(99mTc-IDA)和99mTc-吡哆氨基类(99mTc-PMT)均为肝胆显像剂。肝细胞癌起源于肝细胞,因此有可能摄取放射性肝胆药物。但正常肝组织摄取放射性核素肝胆药物后,迅即通过分泌、排出的过程,将其排入胆道系统,肝区放射性迅速降低。而肝癌病灶缺乏有效的胆道系统,摄入的放射性肝胆药物无法及时排出,因此,放射性淤滞于病灶局部。一方面病灶部位放射性滞留,另一方面病灶周围正常肝组织放射性迅速降低甚至清除,衬托出病灶部位放射性核素浓聚“热区”显示。双向的消长,犹如“水落石出”一般。多数情况需在肠道排泄相后病灶方能清晰显示,因此,要进行“延迟显像”。

(二)显像方法

1.病人准备  无特殊要求。若同时检查胆囊功能则需禁食。

2.显像剂  99mTc-PMT或99mTc-EHIDA等,静脉注射;剂量:555MBq(15mCi)。

3.显像程序 

1)患者取仰卧位,静脉注射显像剂的同时开启大视野γ相机或SPECT,作肝血流灌注动态采集,每帧/1s,共60s。

2)早期显像:5min时采集肝脏正位、右侧位、后位影像,500~1000k计数。

3)若需了解胆道功能,按胆系显影方法采集至60min。

4)延迟显像:1、2、5h分别采集肝脏正位、右侧位、后位静态影像。

4.结果判断 5min时的放射性稀疏、缺损区(或肝胶体显像、超声、MRI、CT诊断为占位性病变)在延迟显像中表现为放射性浓集,等于或超过周围肝组织,为显像阳性。

(三) 临床意义  肝癌细胞浓聚99mTc-PMT的程度与肝癌的病理组织类型、分化程度、肝癌细胞中胞质和胆汁的多少有关。分化程度高,胞质及胆汁量多,99mTc-PMT浓聚程度亦高。此法对原发性肝癌的定位及定性诊断的价值较大。可用于小肝癌的定性和定位诊断,阳性显示的最小肿瘤直径在2cm以下;用于AFP阴性肝癌的定性、定位诊断;用于肝腺瘤与肝细胞癌的鉴别诊断;用于肝癌转移灶的诊断。该方法特异性高,各家报道均高于90%。但需排除其他原因引起的局部胆汁淤滞造成的假阳性。欠缺之处在于其定性阳性率仅为50%~60%左右,虽可检出2cm以下肝癌病灶,但检出率较低,且肝门区肿瘤因受胆道系统影响而难以检出,容易导致漏诊。

 

三、肝肿瘤放射免疫显像

较早使用的显像剂有131I、111In、90Y等标记的抗AFP抗体、抗铁蛋白抗体等,通过与肝癌细胞表面抗原的特异性结合,使肝癌呈阳性显像。抗AFP抗体诊断肝癌的阳性率各家报道不一,从30.3%~90.0%。这可能与病例来源和组织分化有关,部分原发性肝癌组织不分泌AFP。此外,肿瘤的血供、癌区的坏死以及应用的抗体种属不同、结合途径与剂量的差异均可不同程度的影响显像结果。

随着单克隆抗体技术的发展,国内已有多株抗肝癌单克隆抗体问世,并试用于放射免疫显像,在荷瘤裸鼠的癌/肝比值明显高于多克隆抗体(4.0:2.0),另有报告用单克隆抗体的片段其显像效果更佳,如用放射性核素标记AFP的Fab段,明显地减少了标记抗体与非靶组织的结合,加之Fab段分子量小,在血中清除迅速,瘤/肝比值提高。Wands报告标记抗AFP单克隆抗体的Fab显像,瘤/肝比值达9:1。目前已有药物通过药审批准临床试用。

 

四、肝肿瘤PET显像

PET的应用为肝癌的诊断提供了一种全新的显像技术。13N-氨动态PET显像可在早期获得肝细胞癌与肝的高反差图像,这是因为在相当早期放射性核素即可在肝细胞内积聚,而肝内积聚迟缓。13N-氨在肝细胞癌内浓集的机制尚不清楚,很显然,部分是依赖于肿瘤血供,但其它因素也可能参与恶性肝细胞的主动摄取。

18F-FDG PET显像除用于诊断肝癌外,亦用来估计肝癌病人的肿瘤存活情况和寻找肝外转移灶,但18F-FDG诊断肝肿瘤的阳性率低于其它肿瘤。对于18F-FDG显示阴性的肝肿瘤,可进一步用11C-乙酸作为显像剂。11C-乙酸能有效的在肝肿瘤中浓聚,提高了PET诊断肝肿瘤的敏感性。PET较之SPECT灵敏度更高,且能作精确定量。

 

六、与其它影像方法的比较

超声显像、CT以及MRI的相继引入,无疑增加了发现肝脏微小病变的能力,这些手段的应用也增加了有关肝实质性病变的信息量。Paivansalo等对134例原发性肝肿瘤患者的诊断作了回顾性调查,比较了超声、CT、动脉造影、核素显像四种不同显像手段,结论为:在正确区分原发性肝肿瘤单个、多个或播散存在时正确率分别为85%,88%,71%和71%;原发性肝肿瘤检出准确率分别为94%,91%,89%,80%;假阳性率分别为1%,3%,5%和0%;假阴性率分别为5%,6%,6%和20%;在小于8cm的肿瘤中,漏检率分别为4%,0%,5%和18%。本结果表明,肝癌核素显像在肝癌诊断中的效果较超声、CT、动脉造影差。目前,肝癌显像首选的诊断方法中,超声和CT基本上代替了核素显像。核素显像逐渐成为次选方法,仅用于一些比较特殊的病例。

但核素肝脏显像仍具有一些比较有价值的工作,如放射免疫显像,肿瘤阳性显像,肝胆动态显像,肝血池显像等 。随着技术的改善和进步,核医学技术仍将会在肝脏疾病的诊断和治疗中发挥作用。

 

第五节 脾脏显像

 

脾脏从功能上和解剖结构上看均不属于消化系统,但由于肝胶体显像的同时脾脏亦显影,因此在传统的核医学书籍中,往往把脾脏显像放在肝显像一章中讨论。

脾脏的主要功能包括造血、储血和破血,以及免疫、防御功能,主要包括生成淋巴细胞和单核细胞、破坏衰老的红细胞和血小板,清除异物,产生抗体和抵御感染等。可以利用脾脏吞噬、清除异物的功能进行脾脏的胶体显像,也可以利用脾脏处理衰老红细胞的功能作脾显像。

 

一、放射性胶体脾脏显像

(一)原理  脾脏内的单核巨噬细胞系统具有吞噬放射性胶体颗粒的功能。放射性胶体经静脉注入后,可被脾脏内单核巨噬细胞吞噬而浓集于脾脏,从而显示脾脏的位置、形态、大小和放射性分布。在放射性胶体脾脏显像的同时,肝脏亦显影。临床上往往在进行肝胶体显像时观察到脾脏影像。

(二)显像剂  本章第三节所介绍的肝胶体显像剂均可作为放射性胶体脾脏显像剂。目前最常用的是99mTc-胶体或99mTc-植酸盐,剂量37~111MBq(1~3mCi)。

正常脾脏摄取胶体颗粒的程度取决于胶体颗粒的大小。胶体颗粒愈大,脾脏的摄取愈多。胶体直径大于1000μm,脾脏摄取较高;胶体颗粒直径300~1000μm时,静脉注射后仅5%~10%分布于脾脏,但已足以使脾脏显像。临床常用的胶体显像剂如99mTc-胶体的颗粒直径正好处于300~1000μm之间。

(三)显像方法  患者无需特殊准备。静脉注射显像剂后10~15min显像。进行包括后前位、左侧位和前后位的显像,必要时加做左前斜位或左后斜位。

 

二、热变性红细胞脾脏显像

(一)原理  脾脏具有将衰老和损伤红细胞自血液中清除的功能,静脉注射放射性核素标记的热变性红细胞后,脾脏能将血液中的变性红细胞吞噬,捕获并保留在脾脏中,从而使脾脏显影。

(二)显像剂  99mTc-热变性红细胞

制备方法:将氯化亚锡焦磷酸盐生理盐水溶液静脉注入受检者体内,30min后用肝素抗凝的注射器抽取静脉血5~6ml,加入99mTcO4-74~185MBq(2~5mCi),轻摇混匀后置37℃恒温15min,再置入49-50℃保温15-30min。整个过程中需注意无菌操作。

(三)显像方法  静脉注入99mTc-热变性红细胞,10~15min后,按前述胶体脾显像类似的方法作脾显像。使用热变性红细胞作脾脏显像,仅脾脏显影,免除了肝脏显影对脾的干扰。

 

三、适应证

1.观察脾脏的位置、形态和大小;

2.鉴别诊断左上腹块;

3.脾破裂、脾梗塞的诊断;

4.脾内占位病变的诊断;

5.脾发育异常的诊断;

6.脾移植术后的监测;

7.治疗效果观察。

 

四、图像分析

(一)正常影像  脾脏位于左季肋部,正常脾脏形态可有较大变异。前后位影像上脾影呈卵圆形、逗点形,也可呈三角形、半球形或分叶状,左侧位脾影呈椭圆形,脾影下缘在肋弓内。脾平均纵径10.0±1.5cm,横径6.5±1.0cm,平均面积52.8±14.6cm2。放射性分布均匀,脾门处稍稀疏。

(二)临床应用

1.了解脾脏的位置、大小和功能形态

1)异位脾:如内脏反位时。

2)脾肿大:后前位影像纵径大于13cm,横径大于8cm,或左侧位影像上纵径大于11cm,横径大于8cm,提示脾肿大。感染、急性充血、红斑狼疮、非特异性血小板减少性紫癜,可引起脾脏轻度肿大(脾脏质量小于500g),急性白血病、真性红细胞增多症、慢性感染、慢性充血、溶血性贫血门静脉高压症可引起中度脾肿大(脾脏质量500~1000g),而慢性白血病、淋巴瘤、骨髓化生、高雪氏病(Gaucher’s disease)、弥漫性淀粉样变可见重度脾肿大(脾脏质量大于1000g)。脾显像在这类病人中可观察疗效、判断预后。

3)脾缩小:栓塞疗法、放疗和应用肾上腺素后,以及镰状细胞性贫血、先天性脾发育不全时,均可显示脾影缩小。脾显像可随访脾动脉栓塞的程度和效果。

2.脾破裂的诊断 脾脏影像表现为脾外形轮廓异常伴放射性缺损。

3.脾梗塞的诊断 脾脏影像表现为正常外形伴楔状放射性缺损区。

4. 脾内占位性病变的诊断 脾脏肿瘤、血管瘤、脓肿、囊肿的脾脏影像均显示局限性放射性稀疏或缺损。

5.多脾和副脾的诊断 多脾常伴随有其它器官发育异常。副脾在脾脏切除后代偿性增生而被显影。

6.移植脾显像 原位或异位移植脾均可用脾显像观察移植脾存活状态。

脾显像可有脾胶体显像和热变性红细胞显像二种方法,前者往往与肝胶体显像同时进行,而后者由于排除了肝脏影像的干扰,脾影显示更清楚,但操作上略烦。

 (陈绍亮)

 

名词索引

colloid liver-spleen imaging肝脾显像

liver artery perfusion and blood poolimaging肝动脉血流灌注和血池影像

hepatobiliary imaging 肝胆显像

99mTc-iminodiacetic acid; 99mTc-IDAS  99mTc标记的乙酰苯胺亚氨二醋酸类化合物

99mTc-pyridoxylidene amino acid; 99mTc-PAA 99mTc标记的吡哆氨基类化合物

cholecystokinin,CCK  促胆囊收缩素

positive imaging ofliver tumors 肝肿瘤阳性显像

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  第十二章 呼吸系统

 

肺显像是基于肺的气体交换途径和肺的血流通路建立起来的一种检查方法。它可分为肺灌注显像和肺通气显像,前者主要反映肺的血流灌注和分布情况,而后者则是了解气道的通畅与否, 肺局部通气功能。近几年,由于方法学上的不断改进,肺显像在心肺疾病的诊断中发挥了重要的作用。

 

第一节  肺灌注显像

一、原  理

肺具有丰富的小动脉和毛细血管系统,其直径约为7~9µm。当静脉缓慢注入直径10~60µm大小的放射性核素标记颗粒时,经右心随肺动脉血流到达肺脏,一过性均匀的嵌顿于部分肺的小毛细血管。这些暂时被栓塞的小毛细血管内放射性颗粒数与肺血流灌注量成正比,能反映肺动脉的血流灌注情况。此时用显像仪器在体外进行多体位平面显像或断层显像,可以观察肺内病变对肺血流分布的影响和受损情况。

 

二、显像剂

肺血流灌注最常用的显像剂是99mTc标记的大颗粒聚合人血清白蛋白(macroaggregated albumin, MAA), 颗粒直径大小10~90µm;另一种是99mTc标记的人血清白蛋白微球(human albumin microspheres, HAM),颗粒直径大小10~30µm。HAM的优点是在一定范围内颗粒大小易于控制,分布比较均匀。两种显像剂的实际应用效果无明显差别,只是注入颗粒数量相同时,前者的蛋白重量明显低于后者,因此临床上以99mTc-MAA应用较为普遍。在MAA药盒标记时,一般取新鲜的99mTcO4-洗脱液,体积3~6ml(放射性活度应>148MBq/ml)缓慢加入MAA药盒内轻摇混匀,避免大量泡沫产生,室温下放置5~10min后待用。一般标记后的99mTc-MAA限制在6 h内使用为宜。

 

三、显像方法

1.注射体位  受检者常规取仰卧位于检查床上,经肘静脉或双侧足背静脉(后者需扎紧止血带注射)缓慢注射99mTc-MAA 111~185MBq(3~5mci), 体积≥1ml, 含颗粒数约为2×105~5×105个。静脉注射前应再次将注射器内的显像剂轻轻混匀,注射时避免抽回血,同时让病人深呼吸及观察病人有无胸闷、气短等不适症状发生。如有不适,应立即停止注射,及时给病人吸氧,服用镇静剂和平卧休息处理。注射显像剂5~10min后可进行肺灌注显像。

2.平面显像  肺平面显像常规取6~8个体位,即前位(ANT)、后位(POST)、左侧位(LL)、右侧位(RL)、左后斜位(LPO)和右后斜位(RPO)。必要时加做左前斜位(LAO)、右前斜位(RAO)。显像采集条件:选用γ照相机或SPECT仪,探头配低能通用平行孔或低能高分辨平行孔准直器,探测的有效视野应包括双肺全部,避免手臂对采集的影响。每个体位采集5×105计数。

3.断层显像 病人取仰卧位,双手抱头。仪器采用SPECT,探头配置同平面显像。采集条件:探头沿肺部体表旋转360º,5.6º~6º/帧,采集时间15~30s/帧,放大倍数同平面显像。采集的数据信息经计算机滤波和平滑处理,以反向投影方式重建肺横断面、冠状面和矢状面分析。

 

四、适应证

1. 肺动脉血栓栓塞的诊断及疗效观察;

2. 原因不明的肺动脉高压的诊断与鉴别诊断;

3. 肺肿瘤术前可切除范围的判断及术后残留肺功能的预测;

4. 判断慢性阻塞性肺部疾病的肺血运受损情况及疗效;

5. 疑大动脉炎或胶原性疾病等累及肺动脉者;

6. 先天性肺血管疾病及先天性心脏病右向左分流分流的诊断及定量分析。

 

五、图像分析

(一)正常影像

1.平面影像

(1)前位 右肺影像似长三角形,形态完整,肺底部呈弧形,受呼吸影响边缘略有不齐。左肺上部与右肺对称,下部受心脏积压较窄而长。双肺尖、周边和肺底显像剂分布略显稀疏,其余部分显像剂分布均匀。双肺间空白区为纵隔和心脏影。左肺显像剂分布较右肺稍淡,其下叶受心脏的影响稀疏区更为明显。临床上在诊断肺部疾病时,有时以肺段为基础观察病变侵及的范围和进一步施行治疗方案。所以选择合适的显像位置能清楚的观察各肺段病变。前位像以暴露右肺的上、中叶和左肺上叶为主。所以,此位置观察右肺尖段、前段、外段、内段、前基底段和左肺尖段、前段、上、下舌段、内基底段较清晰。

(2)后位 左右肺影大小基本相同,中间呈条状空白区,为脊柱及脊柱旁组织所构成,双肺内显像剂分布均匀,上部及周边稍稀疏。该体位显露双肺最充分,对全面观察肺内血流分布较好。后位像有助于右肺后段、背段、后基底段及外基底段和左肺后段、背段、内、外基底段及后基底段病变的观察。

(3)侧位 右侧位肺影似三角形,前缘较弯向前突出,约呈120º弧线,后缘向下垂直约呈160º弧线。左侧位形态似椭圆形,前下缘受心脏影响略向内凹陷。双肺因受重力的影响下部显像剂分布较上部略高,中部显像剂分布稀疏区是由于肺门的影响所致。分析侧位像时,应注意对侧肺的显像剂分布干扰。借助右侧位像可以观察右肺前段、后段、内、外段和前、后、外基底段病变。在观察左侧位像时,以显示前段、上、下舌段、内、外基底段和后基底段的病变较清楚。

(4)斜位 双肺斜位影像大致类似一个长三角形。双肺内的显像剂分布下部高于上部,肺的叶间裂处多显示长条状显像剂分布稀疏带,边缘处常向内略凹陷。前斜位时,双侧肺门区呈显像剂分布减低区。左前斜位肺前缘可显示弧形显像剂分布缺损区,是心脏位置所致。双侧后斜位的后上部可因肩胛骨和肌肉的重叠常显示显像剂分布减低区。这些显像剂分布的变化在图像分析时应加以注意。左前斜位是显示左肺舌段病变最清晰的位置,同时也可观察前段、内、外基底段病变。右前斜位显示右肺中叶内、外段病变最清晰,借助此位置还可以观察右叶前段、后段、外基底段及后基底段的病变。左后斜位则显示舌段、内、外基底段和后基底段病变最清晰,同时还能观察左叶背段和部分前段的病变。右后斜位显示右肺后段、背段、后基底段、外基底段和前基底段病变较清晰。

正常双肺灌注平面像影像与相应肺段的解剖位置对照(见图12-1)。

图12-1  正常肺灌注显像与相应肺段解剖定位

右上叶右下叶左上叶 左下叶

 1.尖段6.背段   11.尖后段  15.背段

 2.后段7.内基底段 12.前段16.前基底段 

 3.前段8.后基底段 13.上舌段  17.外基底段 

右中叶  9.外基底段 14.下舌段  18.后基底段

 4.外段    10.前基底段  

 5.内段

2.断层显像 肺断层显像通常以人体纵向为长轴,重建双肺的横断面、冠状面和矢状面(见图12-2)。以此种方式克服肺组织间的重叠干扰,更清楚的显示双肺各部的显像剂分布、形态变化和观察病变的位置及范围。

(1)横断面 双肺的横断面形状似一对平放的“蚕豆”,其断面至上而下依次排列。最先显示的断面为肺尖、中间的空白区为脊柱;随着肺影增大,双侧对称的肺门影出现,前方逐渐增宽的空白区是纵隔和心影。在接近肺底时因隔肌的影响仅显露双肺外缘轮廓。

(2)冠状面   该层面的方向是从前向后依次排列,外形近似于前位像。起初的右肺冠状面呈不规则椭圆状,左肺似长条状。随着肺影逐渐增宽,双肺呈长椭圆形,之后逐渐似长三角形,中间的空白区是心影和纵隔,其后的空白区为脊柱影。

(3)矢状面   肺矢状面是从右肺至左肺方向依次进行排列。开始为右肺下角影,随切面增加肺影变大,近似右侧位肺影。之后右肺中心逐渐出现扩大的显像剂分布稀疏区和缺损区,依次为肺门、纵隔和心影位置。随着心影空白区增大,右肺纵隔面影像似勾状。左肺矢状面与右肺相似,并与右肺断面相对应。

图 12-2  正常肺断层显像 (1.横断面 2.冠状面 3.矢状面)

 

(二)异常影像  肺灌注显像的异常影像分析,主要依据肺内显像剂分布、肺的形态以及左右肺的相对位置变化来判断。

1.显像剂分布异常  可见于下列几种情况:①一侧肺不显影,多见于肺门部肿块压迫肺动脉,一侧肺动脉发育不良或由于心脏扩大压迫左下肺动脉等因素所致。②肺叶或肺节段性显像剂分布缺损区,此种情况是肺动脉血栓栓塞形成的特殊表现。③散在性显像剂分布不均,常见于肺部充血、水肿或炎症等。④条索状、圆球状或不规则局限性显像剂分布缺损区,主要见于肺部炎症和肺内占位性病变。⑤显像剂逆向分布,即肺尖部的显像剂分布高于肺底部。常见于肺动脉高压时肺血流分布逆转、肺心病和二尖瓣狭窄等情况。

2.形态和位置异常  双肺可因周边器官或组织的病变导致灌注影像的形态失常和位置发生改变。常见的原因有胸腔积液或隔上病变使双肺下叶受挤压位置上移;有时纵隔内的肿瘤可将肺脏推向对侧,使正常肺灌注影像的形态和位置发生改变。这些原因在肺灌注显像分析时应注意鉴别。

 

第二节  肺通气显像

肺通气显像通常涉及放射性惰性气体和放射性气溶胶吸入两种方法,在实际应用中其意义不尽相同。由于放射性气溶胶吸入法操作简便,显像剂容易获得,目前临床应用较为广泛。

 

一、原  理

肺通气显像是让受检者反复多次吸入密闭装置中的放射性气体,通过气道进入肺泡,使放射性气体在肺内达到一定活度后(133Xe、81mKr气体可随呼吸的持续呼出体外;气溶胶则多沉积在气道和肺泡内,逐步分解被清除),用放射性显像装置从体外获得双肺的放射性分布及动态变化的影像;同时还可计算局部肺通气功能参数,从而反应肺通气功能、气道通畅、肺泡气体交换功能及肺泡壁的通透性等状况。

 

二、显像剂

肺通气显像剂由非水溶性放射性惰性气体和放射性气溶胶两大类组成(见表12-1)。放射性惰性气体主要有133Xe、127Xe、81mKr 等。由于各种放射性惰性气体的物理半衰期、γ射线的能量不同及获得的条件受限等因素,其中以133Xe应用较多。

放射性气溶胶的种类繁多,80年代以前制备的各种气溶胶临床应用均不理想,随着雾化设备的不断改进和气溶胶显像剂的研制,逐渐以 99mTc标记物所取代,其中,99mTc-DTPA应用最为广泛。近几年,新研制成功碳包裹的超微粒锝气体(technegas)和氩气与氧气混合后制备的高锝气体(pertechnegas)均优于目前常用的99mTc-DTPA,是最为理想的肺气溶胶吸入显像剂。

表12-1  常用放射性惰性气体、气溶胶显像剂

分类

   显像剂

T1/2

γ射线能量(keV)

使用剂量

(MBq)

主要优、缺点

用途

惰性气体

133Xe

5.3d

80

555~740

T1/2长便于使用,γ射线能量低,显像质量差

可肺灌注-通气一次显像

127Xe

36.4d

250

185~370

T1/2太长,γ射线能量高,显像质量佳,不便防护

肺通气显像

81mKr

13s

190

370~740

T1/2短,呼出气体易处理; 通气显像后可立即灌注显像

肺通气显像

99mTc-DTPA

6.02h

140

1110~1850

制备简单,颗粒大小不易控制,常见大气道内沉积,吸入时间长

通气显像;肺上皮细胞通透性测定

 

 

Technegas

6.02h

140

370~555

吸入时间短;颗粒微小均匀,无大气道内沉积;显像质量好

肺通气显像

 

 

Pertechnegas

6.02h

140

370~740

吸入时间短,肺清除快。最后显像体位,周围本底放射性高

通气显像; 呼吸道纤毛清除功能测定

 

三、显像方法

(一)133Xe通气显像

1. 133Xe通气显像需特殊的气体交换装置,用前应调整好各种阀门和气体回收系统。准备病人吸入用的面罩、口管等,并向病人简要说明吸入的方法,取得病人配合。

2. 采用γ相机或SPECT仪,选择大视野探头,配低能通用型或低能高分辨型准直器。

3. 病人取仰卧位或坐位,将大视野探头靠近病人后背,双肺应包括在视野内。给病人戴好面罩,开始呼吸133Xe装置供给的非放射性气体,以适应检查条件,然后分三个时相采集肺通气像。

4. 吸入相 让病人深吸气,再全力呼出残气。待病人再次深吸气时从注药口“弹丸”式注入133Xe 555~740 MBq,深吸气后屏住呼吸,启动仪器采集10~15s 肺内放射性计数,此期为吸入期。

5. 平衡相 吸入相后病人开始呼吸装置内补入O2133Xe混合气体,待混合气体内的O2 与CO2达到平衡状态,仍需自由呼吸3~5min,待肺与呼吸装置内放射性计数平衡后,再采集3×105计数的平面像一帧。

6. 清除相 采集平衡相结束之后,将装置阀门调至消除档,让病人吸入室内空气,呼出带有133Xe的气体,并收集于装置内吸附处理。此时以5~10s /帧速度,采集3~5min 动态像。必要时适当延长时间或变换不同体位显像。

(二)气溶胶吸入显像

1. 目前常用99mTc-DTPA 或Technegas 两种方法。后者需在使用前12h将气体发生器充电备用。

2. 将99mTc-DTPA 1110~1850MBq(体积2 ~5ml)或 TcO4-(体积0.1 ml)370~550MBq分别加入气溶胶雾化装置或锝气体发生器装置内,制备放射性气溶胶。

3.吸入前指导病人进行吸入方法训练,使其取得合作。然后,协助病人将通气管口送入口中咬紧(重症者可用面罩),持续吸入99mTc-DTPA气溶胶需持续10~20min;锝气体仅需吸入2~3min 即可,吸入结束后立即进行肺通气显像。显像采集:每个体位采集2×105~3×105计数,其它条件与肺灌注显像相同。

 

四、适应证

1.了解呼吸道通畅情况及肺部疾病对通气功能的影响;

2.慢性阻塞性肺部疾病的诊断;

3.与肺灌注显像联合应用诊断肺动脉血栓拴塞;

4.观察药物或手术治疗前后的局部肺通气功能,评价其疗效和预后;

5.肺实质性疾病的诊断、疗效观察和预后评价。

 

五、图像分析

(一)正常影像 

1.133Xe通气显像   吸入相由于单次吸入133Xe量较少,双肺内的显像剂分布自上而下呈移行性增高,无局限性显像剂分布浓聚或缺损区,此期主要反映气道的通畅情况和肺各部的吸气功能。平衡相期由于反复吸入133Xe气体较多,双肺上下显像剂分布均匀一致,此期以反映肺各部容量变化为主。清除相,双肺内的显像剂分布逐渐减少,2~3min后消失,该期主要反映双肺各部的呼气功能和气道的通畅情况。

2.气溶胶吸入显像  正常气溶胶影像与肺灌注影像形状相近,双肺内的显像剂分布均匀,边缘略稀疏而且规则(见图12-3)。与肺灌注显像不同之处,有时气溶胶残留在咽部或随吞咽进入消化道,使咽部或胃显影。显像时间延长时,可见双肾显影。此外,99mTc-DTPA颗粒>10μm时,可堆积在较大支气管内使其显影。

 

 图12-3  正常肺通气显像与相应肺段解剖定位(各肺段区域的解剖名称同图12-1)

 

(二)异常影像  肺通气显像的异常图像主要表现为:①局限性显像剂分布“热区” ,多为气道狭窄时,流经该处的气溶胶颗粒形成涡流而沉积所致。②局限性显像剂分布缺损区,可表现为一侧肺不显影或一个肺叶及一个肺段显像剂分布缺损区,多数情况是由于各种肺内病变导致的气道完全性阻塞。③散在性显像剂分布稀疏区或缺损区,这是由于小气道或肺泡内炎性病变浸润,以及液体物质的充盈,使肺泡萎缩所致。

 

第三节  临床应用

一、肺动脉血栓栓塞的诊断和评价

1.肺动脉血栓栓塞的诊断 肺动脉血栓栓塞简称为肺栓塞 ( pulmonary embolism,PE )。它是由内源性或外源性栓子堵塞肺动脉及其分支后所导致肺循环障碍的一种临床与病理生理综合征。肺栓塞发病早期多数无典型的临床症状、体征,不易与其它病症相鉴别,常延误诊断。研究发现肺栓塞未得到及时诊断和治疗,死亡率可达20%~30%,经抗凝和溶栓等方法及时治疗后死亡率可以降低至8%。诊断肺栓塞较为可靠的是X线肺动脉造影术(或数字减影血管造影术 DSA)。但该法属创伤性检查,有一定危险性,且费用昂贵,不是可疑肺栓塞病人的首选检查方法。

近几年,临床上选择肺灌注/肺通气和双下肢深静脉核素显像作为可疑性肺栓塞的首选检查方法之一,其诊断准确性在临床应用中得到肯定。早期肺栓塞在肺灌注显像图上表现节段性显像剂分布缺损区,且缺损区多半与肺叶、肺段或亚肺段的解剖定位相一致。而同期肺通气显像(或X线胸片)则显示正常影像(见图12-4),此现象称之肺通气/灌注显像(V/Q)不匹配,这种现象是肺栓塞的主要特征。如同期进行双下肢深静脉显像,可显示静脉血栓的存在或深静脉梗阻及侧支静脉循环形成(见图12-5)。临床研究表明肺栓塞病人的血栓70%~80%来源于下肢静脉血栓。目前多数人采用PIOPED ( prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis )作为肺栓塞的显像诊断标准(见表12-2)

表12-2 肺栓塞诊断标准(PIOPED)

高度可能性(≥80%)

①≥2个大节段不匹配灌注缺损区,相应位置通气显像和X线胸片正常。

②1个大节段和2个以上中等节段不匹配灌注缺损区,相应位置通气显像和X线胸片正常。

③≥4个中等节段不匹配灌注缺损区,相应位置通气显像和X线胸片正常。

中度可能(20%~79%)

①1个中等和1个大节段不匹配灌注缺损区,相应位置通气显像和X线胸片正常。

②1个中等节段不匹配灌注缺损区,相应位置通气显像和X线胸片正常。

③单一匹配的灌注/通气显像缺损区,伴有X线胸片正常。

④难以分类于高度或低度可能性者。

低度可能性(≤19%)

①  非节段性灌注缺损区。

②  节段性灌注缺损区小于异常X线胸片面积。

③  与通气显像相匹配的灌注缺损区,X线胸片正常。

④  多个小节段灌注缺损区,X线胸片正常。

 


注:大节段指灌注缺损区占各肺段75%以上;中等节段指灌注缺损区占各肺段25%~75%;小节段指灌注缺损区占各肺段25%以下。

2. 肺栓塞治疗后的临床评价  急性肺栓塞病人一旦诊断成立,在条件允许的情况下应尽早进行溶栓或抗凝治疗。一般治疗10~15天,有的病人血栓缩小或消散,症状趋于好转;还有一些病人可能对溶栓或抗凝治疗效果不佳。为了判断疗效与否或制订下一步治疗方案,通常需再次肺灌注显像/肺通气显像和双下肢深静脉显像观察。对于疗效好的病人,首次肺灌注显像显示的部分缺损区内有显像剂填充或者显像剂分布完全恢复正常,同时下肢深静脉血栓减少或消失,静脉梗阻得到改善。有的病人可能因病程延误时间太长或合并其他原因,治疗效果不明显,转变成为陈旧性肺栓塞。文献报道,这种病人有30%~60%可能发生新的栓塞。此外,对于溶栓治疗2周前后的病人,由于原来血栓的破碎或碎片向远端移动,还有可能存在血栓的动态形成过程。此时如果再次重复肺灌注显像,有可能出现新的显像剂分布损区。所以有人认为,对陈旧性肺栓塞或经治疗后部分病灶未完全消除的急性肺栓塞病人,应多次进行肺显像和双下肢深静脉显像动态观察。

图12-4  急性肺栓塞肺灌注(上8帧)与肺通气(下8帧)

  

 

图 12-5  双下肢深静脉血栓形成显像

  A.松开止血带活动后重复显像

B.扎紧止血带双下肢深静脉显像

 

二、预测肺肿瘤术后残留肺的功能

肺肿瘤手术成功的基础是既要最大限度切除肿瘤组织,又要考虑到术后肺的最低气体交换功能。因此,术前准确预测术后残留肺的功能非常重要,应用肺灌注显像能够提供较为可靠数据。首先利用肺功能仪测得手术前第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second, FEV1),再用“ROI”技术从肺显像图上获取拟切除肺的放射性计数占双肺总放射性计数的百分数即肺灌注率(Q%), 通过公式法求得预测术后残留肺的呼气容积(PFEV1),即:PFEV1 = FEV1 ×(1-Q%),当PFEV1>0.8L以上时,预示病人可以耐受肺叶切除手术。否则病人可能因术后肺功能不良而导致难以预料的后果。因此,应用肺灌注显像结合肺功能测定FEV1预测残留肺的功能,使得部分病变较大或肺功能受损的病人获得手术治疗的可能性,具有很高的临床价值。

 

三、肺动脉高压的诊断

肺动脉高压是指原因不明或由于先天性和后天性心脏及肺部疾病等原因所致的肺动脉压力持久性增高。肺灌注显像有助于肺动脉高压的诊断,其典型的表现是双肺尖部显像剂分布明显高于肺底部,呈倒“八“字形,双肺内显像剂分布严重不均匀。如果肺灌注/通气显像联合应用,可以鉴别原发性和继发性肺动脉高压。原发性肺动脉高压在肺通气显像时受损部位呈显像剂分布缺损区,而肺灌注显像则显示相应缺损区内有显像剂填充,称之“逆向不匹配”现象,这种特点有助于肺动脉高压鉴别和治疗方法的选择。因为有些继发性肺动脉高压通过手术治疗解除致病因素,可以使有弹性舒缩能力的肺部小动脉恢复功能。

 

四、大动脉炎累及肺动脉的观察

大动脉炎是指主动脉及其分支的慢性、进行性、非特异性炎症,常伴受累血管部位狭窄或闭塞。大动脉炎累及肺动脉时,肺灌注显像可以显示受累及肺动脉所属的肺叶和肺段呈单发或多发的显像剂分布损区,通气显像则大致正常,其特征与肺栓塞相似,但与后者的不同之处在于双下肢深静脉显像时,无深静脉炎和血栓形成的表现。除此之外,大动脉炎也常累及肾动脉,如同期进行肾动态显像则可显示肾脏功能受损的异常表现。

 

五、慢性阻塞性肺部疾病的诊断及疗效观察

慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructivepulmonary disease, COPD),主要由于支气管长期不完全性阻塞,导致的通气功能障碍,肺气肿和肺血管改变。COPD在肺灌注显像图上主要表现为斑片状显像剂分布减低区或缺损区,且不呈节段性分布。肺通气显像常因支气管的损伤程度不同和不完全阻塞,显示放射性颗粒中央气道沉积和周边性气道的沉积,形成多处不规则的放射性“热点”,常与显像剂分布减低区混杂分布。COPD早期肺通气/肺灌注显像显示的显像剂分布不均匀现象二者大致相匹配。随着病情进展至晚期,肺通气功能受损的范围与血流灌注的影响不完全相同,可出现部分病变部位肺通气/肺灌注显像不一致现象(图12-6)。

内科药物治疗COPD 期间用肺灌注-通气显像观察疗效,简便易行。如果内科治疗不甚满意,可对部分有条件的病人采用肺减容术(lung volume reduction surgery, LVRS),切除病变部分,减少气道的阻塞,恢复小气道的弹性,改善病人的呼吸功能。在COPD手术前肺灌注-通气显像(或断层显像)半定量法可以为切除病变的范围提供依据,并且能够判断术后肺的呼吸功能改善情况。

 

 

图 12-6  COPD肺灌注(上8帧)、通气(下8帧)显像

 

六、先天性心脏病右至左分流的诊断和定量分析

正常肺灌注显像的显像剂不通过左心系统进入体循环。当先天性心脏病存在右向左分流时,放射性蛋白颗粒可随分流的血液分布到肺脏以外血供丰富的脏器,如肾脏,脾脏等。右至左分流量越大肺脏以外脏器显影越明显,其中以肾脏显影最为清晰,通过肾脏显影情况可以初步判断分流量的大小。此外,还可用计算分流率的方法,定量分析右至左分流程度,即:分流率(%)=(全身放射性计数-双肺总计数/全身放射性计数)×100% 。但应用此法判断右至左分流时,要求99mTc-MAA的标记率应在90%以上,颗粒大于10~15µm,注射显像剂后应尽早肺显像测量分流率。否则标记率太低会导致胃粘膜、唾液腺及甲状腺显影而影响计算结果。

(左书耀)

 

macroaggregated albumin, MAA大颗粒聚合人血清白蛋白

human albumin microspheres, HAM人血清白蛋白微球

pertechnegas高锝气体

technegas锝气体

pulmonary embolism, PE肺栓塞

forced expiratoryvolume in the first second, FEV1第1秒用力呼气容积

chronic obstructive pulmonary disease, COPD慢性阻塞性肺部疾病

lung volume reduction surgery, LVRS肺减容术

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第十三章 骨、关节显像

 

随着99mTc标记趋骨性磷(膦)酸盐类放射性药物的广泛应用和核医学显像仪器性能的提高,放射性核素骨显像(radionucidebone imaging)已成为核医学的优势项目和最常用的检查方法之一。骨显像与其它核医学显像一样,属于功能性影像诊断技术,经静脉注射引入体内的趋骨性显像剂在骨骼沉积后,通过显像获得的骨骼影像反映各个局部骨骼的血液供应和代谢功能状况,根据骨影像的异常对病损骨的部位与范围作出诊断。由于局部血流、代谢功能变化是骨病损的早期病理表现,随后才逐渐发生骨结构与形态的异常改变,因此,骨显像具有很高的敏感性,且一次成像可显示全身骨骼情况,能及时发现X线检查、CT扫描或MR成像范围以外的骨病损,通常比其它影像检查能更早、更多的发现骨病损,对各种骨骼疾病的诊断,特别是早期诊断和疗效评价具有重要的临床价值。由于骨显像的特异性较差,对于检查发现的异常,需结合病史及其它影像学检查作出进一步判断。

 

第一节  骨静态显像

一、原  理

  骨组织由有机物和无机物组成。有机物包括骨细胞、细胞间质和胶原;无机物为占骨组织干重2/3的矿物质,其中主要成份为羟基磷灰石晶体[Ca10(PO4)6(OH)12]。成年人骨骼中的晶体总面积可达3×106m2,类似一个巨大的离子交换树脂,能经常与体液中可交换的离子或化合物进行充分的离子交换或化学吸附作用。骨骼病损时,若病损骨骼局部血流增加、成骨细胞活跃、无机盐代谢更新旺盛及新骨形成,病理表现为成骨改变,在病损区的新骨形成处有较多晶体沉积,可比正常骨吸附更多的99mTc-MDP类趋骨性药物,显像时呈放射性浓聚增强的“热”区;反之当局部骨组织血供降低,或病理呈溶骨改变时,骨显像剂浓聚随之减少,在显像图上则表现为放射性稀疏缺损的“冷”区。

 

二、方  法

  (一)显像剂与剂量  常用的99mTc标记骨显像剂有两类,一类是含有一无机P-O-P键的磷酸盐,以焦磷酸盐(PYP)为代表,由于这类化合物与血浆蛋白有较高水平的结合,影响骨摄取,使其在血液和软组织中清除较缓慢,本底较高,骨骼显影稍差;另一类是含一有机P-C-P键的膦酸盐,如亚甲基二膦酸盐(MDP)与亚甲基羟基二膦酸盐(HMDP),此类化合物体内稳定性极高,与血浆蛋白结合低,血液和软组织清除快,骨摄取迅速,静脉注射后2~3h,约50%~60%的放射性浓聚于骨,骨/软组织比值较高,显像质量明显优于PYP。虽然99mTc-HMDP的亲骨性及血液清除率优于99mTc-MDP,但在临床应用中差别不显著,故迄今仍以99mTc-MDP应用最为广泛。成人骨显像剂用量为740~925MBq(20~25mCi),小儿用量按9.25MBq(0.25mCi)/kg给予。

  (二)显像方法

  1.显像前准备 受检者无须特殊准备。注射显像剂前30min口服过氯酸钾400mg;注射应选择远离疑有病变的部位;注射显像剂后,嘱受检者2h内饮水1000ml以上,检查前排尿,以更好地显示骨盆。对尿储留者,必要时导尿;对尿失禁患者,应注意防止尿液污染衣裤和皮肤而造成显像的假阳性;输尿管吻合术后的病人,需尽量排空尿袋中的尿液;显像时嘱受检者取下身上金属饰物,避免产生假的骨放射性”冷”区;检查过程中受检者应保持体位不动,因疼痛不能卧床者,先适当使用镇痛或镇静剂。

  2.全身骨显像 应用配备全身扫描床的大视野γ照像机或SPECT,探头配置低能通用准直器。受检者在注射显像剂2~4h后仰卧于全身扫描床上,选用全身采集程序,根据胸部(正位)计数设置扫描速度(一般15~20cm/min),从头到足或从足到头一次连续显像获得全身显像图。常规全身显像应取前后位和后前位两个体位。

  3.局部骨平面显像 对临床疑有病变的部位或为使全身骨显像呈异常的骨骼局部病损影像更清楚,可进行局部平面显像。显像仪器、时间、显像剂及其剂量同上,探头配置低能高分辨率准直器。为了比较各部位骨骼的放射性活度,采用预置计时显像方式,一律以胸部预置计数(5×105~7.5×105)显像所需时间为准。根据病损骨骼部位不同,局部显像可选择前后位、后前位、左右侧位及任意角度斜位等体位。

4.断层骨显像 主要适用于对存在骨骼结构重叠部位病变的诊断,如额面部、骨盆、腰椎、大关节。断层显像能有效地分离开病损骨骼与正常组织放射性的重叠,提高靶组织/非靶组织比值,增强影像对比度,有助于检出较小和/或深部的骨病灶,其灵敏度与特异性高于平面显像。

通常在骨静态平面显像完成后,针对可疑或感兴趣部位进行断层显像。受检者仰卧,保持体位不动,将感兴趣部位置于视野内,应用配备低能高分辨率准直器的SPECT仪,探头环行或椭圆轨迹旋转360°,采集64帧投影图像,采集时间30s/帧。采集结束后,经重建处理得到横断层、矢状断层和冠状断层的系列切面图像,可利用ROI技术对图像中的骨病损区进行半定量分析,并计算出T/NT比值。

 

三、适应证

1.明确恶性肿瘤病人有无骨转移;

2.鉴别原因不明的骨痛,排除骨肿瘤;

3.判断原发骨肿瘤的受累范围,了解有无远处骨转移;

4.诊断X片难以确定的应力性骨折及细微骨折;

5.诊断各种代谢性骨病及骨关节疾病;

6.骨组织病理活检的定位;

7.评价骨病治疗后的疗效。

 

四、图像分析

(一)正常图像

1.静态平面骨显像 全身骨骼显影清晰,放射性呈均匀性、对称性分布(图13-1)。由于各部位骨骼的结构、血流情况和代谢活性不同,使得骨显像剂沉积的量也不一,扁平骨、大关节和骨骺端放射性浓聚高于长骨骨干。成人随着年龄增长,骨骼影像的清晰度逐渐降低,部分老年人因退行性变可见颈椎下段影像较浓。儿童由于骨质生长活跃,在骨骺及干骺端有更多放射性的分布是其特征,通常是全身骨骼中影像最强的部位(图13-2)。

 

图13-1 成人正常全身骨显像(依次为前位和后位像)

 

图13-2 儿童正常全身骨显像(前位)

 

在前位显像图上,胸骨、胸锁关节、肩、髂嵴和髋部显示清楚,老年人膝部放射性分布较高;后位显像能清楚显示双肩、肋骨、肩胛骨、胸椎、腰椎、骶骨及骶髂关节;骨显像剂经肾脏排泄,全身骨显像可见肾脏、膀胱甚至输尿管影像,后位时肾脏显影比前位清楚。由于人体骨骼的分布左右对称,因此骨骼放射性分布的对称性和均匀性是判断骨显像正常与否的重要标准。

2.断层骨显像 在各部位断层正常图像上,骨骼的放射性分布与静态平面显像所示相一致,呈左右对称和上下均匀。重建后得到的横断面、矢状断面和冠状断面三个断层图像的价值取决于骨病损的部位。因此,熟悉各部位骨骼的正常断层解剖对正确识别断层图像具有重要的意义,有助于对结构复杂区域和较小骨病灶的准确定位,例如脊柱断层显像可清楚地显示椎体、椎间盘及其他结构(图13-3)。

图13-3 成人正常骨盆断层显像(A 冠状断层,B 矢状断层)

(二)异常图像

  1.异常放射性浓聚增强 是骨显像最常见的异常表现,骨病损处显像剂的积聚明显高于对侧或周围正常骨骼,呈“热”区,表明局部骨组织代谢活性增强、成骨活跃、血流丰富。放射活性增高的程度常与骨病损的病理改变、范围和性质有关,可见于各种良恶性骨病损的早期和伴有破骨、成骨病理变化过程的进行期。

  骨显像异常浓聚增强最常见的类型是单发或多发的局限性“热”区,其形状与范围不一,如椎体或肋骨转移瘤可能仅为一局限性点状或条索状浓聚灶,而Paget`s病则可累及整个骨盆或长骨使其呈超强浓聚区(图13-4);骨显像异常增强也可以是全身的,如甲状旁腺功能亢进症或弥漫性骨转移癌所致的“超级骨显像”(super bone scan),表现为全身骨骼核素浓聚显著增高,软组织本底极低,双肾和膀胱不显影,前者放射性分布多较均匀,后者大多局限于中轴骨和骨盆,并呈多发性浓聚灶。产生超级骨显像的原因可能与弥漫性的反应性骨形成有密切的关系。

图13-4 左股骨Paget`s病(前位)

2.异常放射性分布减低 骨病损处放射活性低于对侧或周围正常骨骼。在临床上,凡是能够引起骨组织血流减少或产生溶骨性病理改变的情况,在骨显像上均可出现病损骨局部放射性分布明显稀疏或缺损的“冷”区,如骨手术切除后、骨转移瘤伴骨质破坏或骨内血管阻塞、多发性骨髓瘤、骨梗塞、早期股骨头缺血坏死、激素治疗或放射治疗后以及骨囊肿等。

骨显像还可见部分骨病损中心明显放射性”冷”区,其周围表现为代谢活性增高的异常浓聚影,呈圆形,类似于“炸面圈”征。临床上可见于股骨头无菌性坏死愈合期、骨折不愈合、移植骨不成活、急性骨髓炎、滑膜炎、骨巨细胞瘤、多发性骨髓瘤及Paget`s病等病理情况(图13-5)。

 


图13-5 左肱骨头骨巨细胞瘤骨显像,左肱骨头及左肩关节呈“炸面圈”征(依次为前位和后位像)

 

  3.骨外组织放射性浓聚 正常时显像剂经泌尿系统排泄,故肾脏和膀胱显影。病理情况下,骨外组织摄取骨显像剂可见于心包钙化或心瓣膜病、急性心肌梗塞、肌炎、畸胎瘤、包囊虫病、乳腺炎症或乳腺癌、原发骨肿瘤肺转移灶、脑膜瘤或子宫肌瘤钙化、瘢痕皮肤及多肌炎等(图13-6)。

 


 

图13-6 全身多发性骨转移癌,伴肺及右小腿肌肉摄取骨显像剂(依次为前位和后位像)

 

五、临床应用及评价

1.早期诊断骨转移瘤  病理资料显示,约70%的恶性肿瘤死亡者在尸检时有骨转移,其中乳腺癌、肺癌前列腺癌的骨转移可达85%左右。多发性的远位骨转移癌患者的生存率明显低于单发者,且接受手术与非手术治疗后的平均生存期无明显差别。因此,为了早期检出骨转移癌,全身骨显像应作为恶性肿瘤患者的常规检查,这对恶性肿瘤的临床分期、治疗计划的制定及预后的评估均有重要的价值。对骨转移倾向性高的前列腺癌、肺癌、乳腺癌及儿童成神经细胞瘤,定期骨显像检查尤为重要。

转移性骨肿瘤在初期反应阶段,当成骨反应变化达到10%~20%时,转移灶积聚的显像剂足以在显像上呈异常“热” 区表现。X线平片检查呈阳性则需骨转移灶局部钙含量的变化大于30%~70%,这一变化过程需要经历较长时间。因此,骨显像比X线检查能更早期发现恶性肿瘤的骨转移,一般可提前3~6个月甚至18个月出现异常征象。据报道,骨显像对转移性骨肿瘤的检出率达94.3%,而X线骨片仅为60%;某些肿瘤骨转移灶X线平片检查的假阴性率高达50%,而骨显像对大多数转移瘤的总的假阴性率仅为2%~5%。骨显像的高敏感性使其在诊断恶性肿瘤骨转移方面具有独特而重要的价值,是目前临床首选的检查方法,已成为影像核医学的优势项目之一,得到了广泛的应用。

骨转移瘤的显像特征表现为多发的不规则的放射性”热”区(图13-7),分布以脊椎和肋骨为最常见,其次是骨盆、四肢骨近端、胸骨和颅骨,四肢骨远端转移较少见。此外,少数患者的骨转移瘤为溶骨性改变,表现为放射性”冷”区;同一病人甚至可同时见到”热”区与”冷”区或“炸面圈”样征的转移灶同时存在(图13-8);弥漫性骨转移的患者可现出超级骨显像(图13-9)。约6%~8%的骨转移瘤患者为孤立的单个转移灶,骨显像表现为单发的放射性”热”区或”冷”区,其中位于中轴骨的单发骨显像异常区有68%为转移癌。对于骨显像呈单发”热”区的患者,需进行定期随访,若”热”区范围扩大或X线片检查阴性,则高度提示转移癌的可能(图13-10)。

 

 

图13-7 前列腺癌全身广泛骨转移(依次为前位和后位像)

图13-8 肺癌骨转移,右股骨上段呈“炸面圈”征,右髋关节呈放射性“热”区(前位)

 

图13-9 前列腺癌全身广泛骨转移,呈超级骨显像(骨骼影像清晰,双肾与膀胱未显影),依次为前位和后位像

 

图13-10 前列腺癌术后3月,左第10肋后支局限性浓聚(A),术后18个月骨显像随访示全身多发性异常浓聚(B),(依次为前位、后位、前位、后位像)

 

早期发现并及时治疗骨转移癌,对避免癌性骨痛引起患者生活质量的下降,特别是防止承重骨病理性骨折导致的伤残有重要临床意义。此外,骨显像能客观、有效地监测骨转移癌的治疗效果,通常转移灶好转时表现为放射性”热”区影减弱或消失(图13-11),而转移灶恶化时则表现为原放射性”热”区影增强或出现新骨转移灶(图13-12)。少数患者在化疗或放疗后约3个月,临床症状有明显改善,但复查骨显像则可表现为转移灶局部放射性浓聚更为明显的“闪耀”现象(flare phenomenon),其原因可能与治疗后局部炎性反应所致的血流增加及局部成骨代谢反应增强有关。

图13-11 A. 肺癌全身多处骨转移;B. 89SrCl2治疗2疗程(8个月)后,骨显像示脊椎、骨盆、肋骨、右肩关节、右股骨上端异常放射性浓聚明显减弱或消失。(依次为前位、后位、前位、后位像)

 

图13-12 前列腺癌术后2月,骨显像示L5椎体前份局限性浓聚(A);术后13月,左第10肋根部、左股骨上端出现新浓聚灶,经89Sr治疗1疗程(B);术后19月,脊柱、肋骨新出现多发骨转移灶(C)。(依次为前位、后位、前位和后位像)

 

2.原发性骨肿瘤  骨显像诊断原发性骨肿瘤的阳性率为70%~90%,能够在X线或血清学检查出现异常之前显示骨肿瘤灶的存在,但其特异性不及X线平片、CT和MRI。骨显像可正确判断原发骨肿瘤的病变范围,其大小通常较X线片所见异常区域大,有助于确定手术范围及合理选取放疗照射野,特别是对X线检查判断较困难的部位如骨盆、胸骨等处的肿瘤,骨显像具有更大的价值。骨显像虽然并非诊断原发骨肿瘤的首选方法,但在确定原发性骨肿瘤侵犯的实际范围、指导治疗及评价治疗效果方面明显优于其它影像诊断技术,特别对原发骨肿瘤早期远位转移的诊断和/或复发的监测均有重要临床意义(图13-13)。

 

图13-13 左股骨上段骨肉瘤,伴肋骨及髂骨转移(箭头示)。(依次为前位和后位像)

 

原发性恶性骨肿瘤中,常见的成骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、软骨肉瘤等恶性程度高、血管丰富、生长迅速,骨显像均可见到病变部位放射性高度浓聚,并由于肿瘤的扩张,病损局部骨骼的轮廓常有变形(图13-14)。典型的成骨肉瘤骨显像表现为放射性”热”区中可见到斑块状”冷”区,边缘较为清晰;多数Ewing氏肉瘤病灶放射性呈均匀分布,边缘不清晰;软骨肉瘤的特征性表现呈浓密的斑片状放射性浓聚,边缘很清晰,但不易与成骨肉瘤鉴别;多发性骨髓瘤的骨显像表现呈多样性,显像阳性的患者中约2/3为单纯”热”区(图13-15),1/3表现为”热”区合并”冷”区,病灶以多发为主,其中颅骨和髂骨可呈特征性的“炸面圈”样改变。

对骨良性肿瘤,骨显像也可表现不同程度的异常,是一种有效的辅助检查方法。骨样骨瘤占骨良性肿瘤的10%~12%,多见于儿童和青少年,约50%发生于股骨与胫骨,临床特征是疼痛,手术切除是治愈本病的主要方法。骨显像定位诊断骨样骨瘤有很高的敏感性,特别对位于脊柱、骨盆和股骨颈等处病灶的探测,明显优于放射学检查。骨显像的典型表现为“双密度”征(double-density sign),即病灶结节呈边界清楚的核素异常浓聚区,其周围存在弥散放射活性的增加。如果骨显像正常,一般可排除骨样骨瘤的诊断。骨纤维结构不良多见于年轻人,股骨与胫骨为好发部位,骨显像的典型表现为局限于一侧肢体骨骼的明显异常放射性浓聚,一般不累及骨端,异常浓聚区与受累长骨横径一致。此外,对骨软骨瘤、成软骨瘤、非骨化纤维瘤及内生软骨瘤等良性骨肿瘤,骨显像可呈正常、基本正常或显著放射性浓聚等不同表现。

 

图13-14 左股骨下端成骨肉瘤(依次为前位和后位像)

 

图13-15 多发性骨髓瘤,骨显像呈多发放射性”热”区(依次为前位和后位像)

 

3.骨折  大多数骨折的诊断无需使用骨显像,但骨显像对X线片检查难以早期发现异常的骨折如隐匿性骨折(occult fracture)、应力性骨折(stress fracture)及机能不全性骨折(insufficiency fracture)等的早期诊断很有帮助。隐匿性骨折多见于腕骨、胸骨、肩胛骨、跗骨、趾骨、指骨和股骨近端等,骨折发生后的1d内骨显像即可显示局限性放射性”热”区,即使是伴有骨质疏松的老年病人,通常在72h内也可在骨折部位呈现异常,而X线片检查在7~10d仍未出现异常(图13-16,图13-17)。应力性骨折多由于军事训练、运动或劳动过程中因反复超负荷活动所致,最常见于胫骨中1/3与下1/3交界处,骨显像呈纵向梭形放射性明显增高。机能不全性骨折是骨质疏松症、骨软化、Paget`s病、纤维结构不良和外照射治疗后等的常见并发症,骨显像对于确诊骶骨机能不全性骨折特别有价值,表现为骶骨翼区双侧条状异常放射性浓聚。此外,定期骨显像随访检查有助于鉴别骨折愈合迟缓与不愈合,后者骨折远端呈缺血放射性”冷”区。

图13-16 双侧跟骨隐匿性骨折(A为右侧位,B为左侧位)

图13-17 左第四趾隐匿性骨折

4.代谢性骨病  代谢性骨病是一组以骨代谢异常为主要表现的疾病,通常由与骨代谢有关的内分泌和营养代谢功能失衡引起。骨显像通常呈现整个骨骼系统对显像剂的摄取普遍增加,骨骼与软组织的放射性比值明显增高,骨骼影像极为清晰。代谢性骨病的典型骨显像表现为:①广泛的中轴骨放射性增加;②弥漫性长骨放射性增强;③干骺端和关节周围的放射性增高;④颅骨和下颌骨放射性异常浓聚;⑤肋软骨连接处放射活性增高呈“串珠征”;⑥胸骨“领带征”;⑦肾脏不显影或显影差。这些骨显像特征有助于将骨质软化症、肾性骨营养不良原发性甲状旁腺功能亢进症及甲状腺毒症与非代谢性骨病进行有效的区别。此外,骨质软化症常常可因假性骨折而表现为放射性摄取明显增加;肾性营养不良综合征和原发性甲状旁腺功能亢进症可以在肺和胃部见到放射性异常浓聚。

骨质疏松症(osteoporosis)是最常见的代谢性骨病,随着年龄的增加发病率上升,早期无症状,临床上常在发生骨折之后才被发现。骨显像对骨质疏松本身的诊断并无明显价值,但因一次检查能得到反映全身骨骼代谢功能的影像,故在随访探测骨质疏松最主要并发症-骨折,特别是无症状骨折方面是一种敏感、简便和有效的方法。骨质疏松引起的骨折常发生于脊柱、骶骨、股骨颈、腕骨、肋骨和耻骨等部位,X线平片检查往往无明显异常。椎体压缩性骨折最为常见,显像示骨折部位呈长条形或线形局限性放射性”热”区(图13-18),约6~18个月后”热”区放射性逐渐减弱,因此有助于判断骨折发生的时间;骶骨骨折也比较常见,显像大多表现为“H”形放射性浓聚。此外,骨显像还能辅助诊断区域性、移动性骨质疏松,其典型表现为受累关节周围放射活性增高,随访显像可发现受累关节的游走性特征。

图13-18 骨质疏松,L4椎体压缩性骨折(A后位,B前位)

Paget`s病又称为畸形性骨炎,是由于病毒感染引起的一种慢性进行性的局灶性骨代谢异常疾病。Paget`s病早期的病理改变为骨质吸收增加,无明显临床症状;随着成骨代谢活动的增强以及成骨细胞代偿性增加,因受累骨组织充血或骨膜扩展、骨骼变形并增粗及病理性骨折等而引起疼痛。Paget`s病中80%为多发性,约70%~80%发生于骨盆,其次为胸腰椎、股骨、颅骨、肩胛骨、胫骨和肱骨。骨显像的特征性表现为受累骨摄取示踪剂显著增强,可比正常骨骼高6~15倍,浓聚区常包括整个骨或骨的大部分,并且放射性分布均匀,正常与病变骨的界限清楚(图13-19)。骨显像对Paget`s病溶骨期病损的检出比X线平片敏感,但对硬化期病灶常呈阴性,而X线检查却能显像异常,故两种检查相配合能有效提高检出率。

图13-19 骨盆Paget`s病 (A后位,B前位)

 

第二节  骨动态显像

一、原  理

  骨动态显像(dynamic boneimaging)通常又称三相骨显像,是经静脉“弹丸”式注射骨显像剂后,分别于不同时间对病变或疑有病变的部位进行动态显像,以获得受检部位血流、血池和延迟显像的信息。血流相反映受检区域较大血管的血液灌注和通畅情况,血池相反映局部软组织的血液分布状态,延迟相则反映骨骼的代谢活性,实为静态显像。在三时相的基础上于24h增加一次静态显像称之为四时相骨显像,认为比三时相显像能更准确地诊断骨髓炎和鉴别骨病变的良恶性。

 

二、方  法

  (一)显像剂与剂量  同骨静态显像。

(二)显像方法  受检者仰卧于检查床上,探头配备低能通用型准直器,尽量靠近需观察的病变或疑病变部位,视野应包括对侧相应部位,以便进行对比分析。经静脉“弹丸”式注射显像剂后,立即以帧/3s的速度连续采集60s,即为血流相;在注射显像剂1~2min后,以60s/帧采集5帧,为血池相;延迟相在注射显像剂后2~4h及24h进行,同静态骨显像。

 

三、适应证

1.了解骨骼及周围软组织的血供及骨骼代谢情况;

2.帮助鉴别良性与恶性原发骨肿瘤;

3.股骨头缺血性坏死的诊断;

4.急性骨髓炎的诊断及其与蜂窝织炎的鉴别诊断;

5.判断移植骨的血供及存活情况。

 

四、正常影像

  1.血流相 注射显像剂后8~12s可见局部较大血管显影,随之逐渐出现软组织轮廓,骨骼部位放射性分布较少。两侧对应的动脉和各部位显像时间基本相同,放射性分布对称(图13-20)。

  2.血池相 显像剂大部分仍滞留于血循环内,软组织影像更为清楚,放射性分布较均匀,大血管显示清晰,骨区相应部位放射性稍稀疏,两侧基本对称。

3.  延迟相 各骨骼显示同骨静态显像。

 

图13-20 成人正常骨盆与大腿上段血流相(A)、血池相(C)及双髋关节1min时间-活性(T-A)曲线(B)。

五、临床应用及评价

1.恶性与良性原发骨肿瘤的鉴别  原发恶性骨肿瘤(如骨肉瘤)属于血管极为丰富、生长迅速、恶性程度极高的骨肿瘤,患者就诊时病变部位骨骼形态大多有明显改变,并向软组织浸润,同时伴有组织坏死。三相骨显像的典型表现为:病变局部动脉血流灌注明显增强,可见血管延伸影;由于血供增加,血池相呈不规则的突破密质骨界限的强浓聚区;延迟相病变为高度浓聚灶,范围与血池相一致(图13-21)。良性骨肿瘤的血流相和血池相通常无明显放射性异常浓聚,且延迟相浓聚骨显像剂的程度往往明显低于恶性骨肿瘤(图13-22),对两者鉴别诊断的准确性约为80%。

图13-21 左股骨下端成骨肉瘤三相骨显像:A 血流相;B 1min的ROI时间-放射性(T-A)曲线,左股骨下端病变区明显高于对侧;C 血池相;D 延迟相

 

2.股骨头缺血性坏死  股骨头缺血性坏死(ischemic necrosis of the femoral head)又称无菌性坏死(aseptic necrosis),是成年人最常见的一种骨坏死,多因股骨颈骨折或长期错位引起,主要临床表现为髋部疼痛、跛行及骨折错位所致的畸形。骨显像表现与本病的病程分期密切相关:早期股骨头局部血流灌注影低于健侧,但若并发滑膜炎时,髋臼处可见血供增加影像,延迟相呈放射性”冷”区(图13-23);随着血管再生、重建以及骨病损修复过程的开始,血池相显示出患侧股骨头毛细血管-血窦过度充盈的示踪剂浓集,延迟相在股骨头的”冷”区边缘出现放射性浓聚增高的“炸面圈”样改变,继之整个股骨头表现为明显放射性异常浓聚(图13-24)。放射性”冷”区病灶是骨显像诊断股骨头缺血性坏死的主要标准,但由于该”冷”区持续的时间变异很大,且髋臼部位并发的退行性变能刺激股骨头摄取示踪剂,给骨显像的诊断带来了困难。因此,对临床疑有股骨头缺血性坏死的患者,应尽早行骨显像检查。

骨显像早期诊断股骨头缺血性坏死明显优于X线骨片。感兴趣区(ROI)半定量分析和三相骨显像能够有效地提高平面显像对股骨头坏死的检出率。SPECT显像能更好地显示股骨头放射活性增高区内的低密度区,有助于提高诊断的灵敏度。有学者认为若方法应用得当,骨显像诊断股骨头坏死的敏感性与MRI几乎相同。

图13-22 右膝腱鞘巨细胞瘤三相骨显像:A 血流相,病变部位血运稍强于对侧;B 病灶ROI时间-活性曲线稍高于对侧;C 延迟相,前后位示右膝部病变呈边界清楚的圆形局限性放射性浓聚。

图13-23 右股骨头缺血性坏死,股骨头呈放射性”冷”区

图13-24 右股骨头缺血性坏死,股骨头呈明显异常浓聚

 

3.急性骨髓炎的诊断及其与蜂窝织炎的鉴别诊断  血源性骨髓炎约90%由葡萄球菌引起,最常侵犯生长骨,好发于股骨和胫骨等长骨的干骺端,多发生于儿童,且儿童的临床症状往往不典型。骨显像通常在急性骨髓炎出现临床症状后12~48h即可显示病变部位异常,而X线片检查异常则需1~2周,因此骨显像是骨髓炎早期而敏感的诊断方法,能够为临床在出现骨质破坏前进行及时治疗提供依据,目前已成为骨髓炎的常规检查项目。急性骨髓炎在血流相、血池相和延迟相均可见病变部位明显放射性异常浓聚,延迟相骨病灶”热”区边界清晰,其骨/软组织比值高,延长到24h的骨/软组织放射性比值进一步增加。三相骨显像诊断骨髓炎的敏感性与特异性均为76%~91%,四相骨显像可增加诊断骨髓炎的特异性,但并不改变其敏感性。

部分骨髓炎早期患者,由于炎症细胞侵犯到骨髓腔造成血管栓塞,或髓腔内脓液压迫血管,均可导致局部血供中断,延迟骨显像表现为放射性减少的”冷”区。接受过激素或抗生素治疗的骨髓炎病人,延迟骨显像可仅呈轻度放射性浓聚。对于临床高度怀疑骨髓炎但三相骨显像及X线片检查均无异常或不能确定的病人,应用67Ga-枸橼酸或111In-WBC显像可以显示异常。常规99mTc-MDP骨显像正常或局部仅轻度摄取而67Ga-枸橼酸呈明显异常浓聚,常提示有感染存在。资料显示,111In-WBC显像诊断骨髓炎的敏感性与特异性均为80%~90%。

临床上蜂窝组织炎与骨髓炎的区别比较困难,两者鉴别对治疗有指导意义。蜂窝组织炎的主要病理改变为弥漫性血管扩张和充血,三相骨显像的典型表现为:血流相浓聚显像剂的程度高于骨髓炎;血池相两者的摄取增加无明显差别;延迟相病变部位仅有轻度弥漫性增加,骨/软组织比值随着时间延长逐渐减低;各时相放射性分布均呈非局限性。

4.移植骨存活的判断  骨显像是判断移植骨血管通畅与否及存活情况的敏感而特异的影像诊断技术,在监测不同种类移植骨的修复过程和术后可能出现的排异反应、感染、骨萎缩等并发症方面有重要意义。骨显像在骨移植中的应用具有独特的优点:能比X线检查早3~6周准确判断出移植骨组织存活与否,预测移植骨存活的准确性可达100%;对移植骨血管再生重建的探测比X线片、CT和MRI等影像检查更为敏感;能有效地鉴别较小的带肌蒂骨移植术后出现的移植骨坏死与软组织感染;是一种安全、有效、简便与非创伤性的检查方法。

移植骨的显像表现可因不同移植方式及术后不同时期而有所差别。带血管骨移植或带蒂骨移植术后早期,如果血流相和血池相呈放射活性增加,延迟相移植骨摄取99mTc-MDP接近或高于正常骨组织,表明移植骨血运良好,植骨已经存活;反之,若移植骨持续在三相骨显像上均呈放射性减低区或透明区,则提示移植骨未存活;其中血流与血池显像更能敏感、特异地反映移植骨的血供和存活情况。不带血管的同种异体移植骨与宿主骨交界处若放射活性增加,并在随访过程中逐渐向内充填,是移植骨存活的征象;当移植骨不摄取显像剂或摄取延迟,提示其可能存在排异反应或不存活。SPECT显像可明显改善图像质量,尤其是应用ROI半定量分析,能进一步提高对判断颌面、髋臼等结构较为复杂部位移植骨存活的敏感性。

 

第三节  关节显像

一、原  理

  关节由骨端松质骨、软骨和骨膜三种组织构成。在关节发生炎症、退行性变及骨性压力异常等病变时,病变部位会出现滑膜增厚或滑漠血管增多、血供增加、毛细血管通透性增强、无机盐代谢旺盛以及软骨和骨破坏引起的反应性骨增生或炎性细胞浸润等改变。这些病理变化均能促进趋骨关节显像剂在病变局部形成异常浓聚,从而使骨关节呈异常显像。关节显像是探测活动性关节疾病的敏感方法,能帮助骨关节病的早期诊断和鉴别诊断,也有助于判断已知类型关节病的范围和大小,还可客观评价治疗效果。

 

二、方  法

(一)  显像剂及剂量  关节显像剂有三类:第一类是反映关节滑膜血循环的显像剂,如99mTcO4,正常情况下99mTcO4能穿过滑膜表面扩散入滑膜腔内,并与其渗出液中的蛋白质结合;第二类是常用骨显像剂,如99mTc-MDP,既能显示局部血循环情况,也能反映受检部位骨代谢的改变;第三类显像剂能选择性浓聚于炎症病灶,包括99mTc(111In)标记的WBC及99mTc(111In)标记的人免疫球蛋白(HIG)。目前仍以99mTc-MDP和99mTcO4最为常用,成年人的使用剂量为555~740MBq。

(二)显像方法  受检者无需特殊准备。根据检查部位确定受检者的显像体位:脊柱各关节采用后前位;肩关节、髋关节等采用前后位;双手关节取正平面,手背向上;膝关节取前后位和屈曲60°侧位。

SPECT配备低能高分辨准直器,探头视野包括受检关节的两侧对称部位。经静脉“弹丸”式注射剂显像,按骨动态显像方法(见前述)进行采集,血流和血池显像反映关节与滑膜的血运变化情况;使用99mTcO4时的延迟显像一般应在30min内完成;对99mTc-MDP的延迟(3h)显像着重观察关节部位的骨代谢改变,必要时可进行局部断层显像或全身显像,以了解关节深部病变和全身骨、关节的情况,还可对异常区域进行ROI半定量分析。

 

三、适应证

1.  骨关节病的早期诊断与鉴别诊断;

2.  确定关节炎症的部位、范围及其活动程度;

3.  疑有骨关节疾病,但X线检查未见异常者;

4.  关节疾病的随访和疗效评价;

5.  人工关节的随访观察;

6.  反射性交感营养不良综合征的诊断。

 

四、正常影像

正常关节处放射性增高。膝关节、肩关节、肘关节和髋关节等大关节影像清晰,骨端边界光滑,轮廓完整,放射活性明显高于附近骨骼,整个关节放射性分布均匀,两侧对称;由于软骨本身几乎没有血供,故不显影,因此关节间隙清楚。儿童生长期可见骨骺板呈规则的两侧对称的条状浓聚带,其关节周围的放射活性明显高于成人(图13-25~图13-27)。

图13-25  成人正常髋关节与骶髂关节前位(A)与后位(B)99mTc-MDP显像

图13-26  成人正常膝关节99mTc-MDP显像(依次为前位、后位像)

图13-27 儿童正常膝关节99mTc-MDP显像

 

五、临床应用及评价

1.类风湿性关节炎  类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)在出现关节骨和软骨破坏之前,血流灌注显像即可显示两侧关节局部放射活性对称性增加,延迟相手、膝、足和颈椎的关节摄取骨显像剂明显增多,其中手部的异常浓聚主要见于掌指关节和指间关节(图13-28)。因此,骨显像能够先于X线检查发现异常征象,特别当整个腕部有弥漫性骨显像剂浓聚,并伴指间和掌指关节放射活性增强时,应考虑RA的诊断。当RA发展到晚期或转入慢性时显像表现与骨关节炎相类似,骨显像可一次显示全身罹患RA的部位和范围,但需结合临床表现进行分析。99mTc-HIG是一种反映RA活动的显像剂,炎症活动期病变关节浓聚放射性明显增加,炎症活动消失则显像恢复正常。因此,99mTc-HIG显像同样早于X线检查发现异常,且早期诊断RA优于99mTc-MDP。

图13-28 类风湿性关节炎延迟骨显像:整个腕部弥漫性骨显像剂浓聚,伴掌指和指间关节影像肿大、增强(A);前位双膝关节(B)及双踝关节(C)部放射性聚集明显增加

 

2.骨关节炎  骨关节炎(osteoarthritis)又称退行性关节病(degenerative joint disease),65岁以上人群的发病率为80%左右,好发部位为手、足、膝、骶髂、肩关节以及颈腰椎等。由于关节软骨破坏、局部充血、局部成骨代谢增强以及滑膜毛细血管通透性增加,骨关节炎各个时期的骨显像均为阳性。第一腕掌关节放射活性明显增加是骨关节炎的典型征象,远端指(趾)间关节也可出现异常聚集,同时可显示更多受累的关节。骨关节炎在延迟骨显像上常呈中等程度的局限性放射性浓聚,故在应用骨显像诊断转移性骨肿瘤及外伤时需注意与本病鉴别。据报道,应用ROI半定量分析测定骶髂关节与骶骨的放射活性比值,对诊断早期骶髂关节炎的敏感性高于X线片分级。正常人骶髂关节/骶骨的比值为1.11~1.32,早期骶髂关节炎该比值明显升高,为1.52~2.09;晚期X线片见骨质融合,该比值恢复正常。

3.人工关节  假体松动及感染是人工关节(prosthesis)置换术后最常见的并发症,也是再次手术最常见的原因。术后关节显像随访有助于假体松动及感染的早期诊断和鉴别诊断。股骨头假关节植入后6~9个月内,局部摄取骨显像剂可增加,此后的随访若假关节处仍呈异常放射性浓聚,说明人工关节有松动或感染。X线摄片难以鉴别人工髋关节松动是否伴有感染,而三相骨显像对此则有一定的帮助,前者血流相和血池相基本正常,延迟相的特征性表现为假体尖端周围或小转子核素浓聚增加;后者三相骨显像均表现为明显放射性异常浓聚。骨显像正常基本可排除松动与感染。111In与99mTc标记的白细胞显像仅在感染部位出现放射性聚集,对诊断人工髋关节置换术后并发的感染具有高度的敏感性和特异性,但需与蜂窝组织炎相区别,结合99mTc-MDP显像可进行判断。111In与99mTc标记的HIG显像对亚急性感染的探测效率高于白细胞显像,但需排除非感染性炎症、异位骨形成或局部出血等。

4.反射性交感营养不良综合征  反射性交感营养不良综合征(reflex sympathetic dystrophy syndrome,RSDS)与外伤、远端肢体血管损伤、骨折、感染、肿瘤等因素有关,好发于手和足,临床特征为患肢局部疼痛、敏感、肿胀、及营养萎缩性皮肤改变,病人的临床表现、X线和组织学检查均象关节炎,但关节滑膜并无异常改变。三相骨显像的典型表现为病变部位血流灌注影早于、并明显高于正常侧,血池相与延迟相放射性浓聚更为显著。对临床一期RSDS患者,骨显像的敏感性为96%、特异性为97%、准确性为97%,明显优于X线摄片。因此,骨显像有助于早期发现RSDS和客观评价治疗反应。

5.其他关节疾患  如痛风强直性脊柱炎、肥大性肺性骨关节病、类肉瘤、钙化性滑囊炎等,在骨显像上均可见到受累关节部位出现放射性异常浓聚,且显示病变异常均早于X线检查(图13-29,图13-30)。

图13-29肥大性肺性骨关节病(依次为前位、后位)

图13-30 急性痛风性关节炎骨显像:左骶髂关节、左母趾局限性放射性浓聚显著增加

 

第四节  骨密度测定

  正常骨组织由骨细胞、无机物和大量钙化的骨有机质组成,骨骼中的无机物又称为骨矿物质,主要是化学成份为羟基磷灰石结晶的钙盐。临床上所指的骨量是骨有机质和骨矿物质的总和,由于真正骨量的测定存在一定的困难,目前临床上一般通过测定骨矿物质含量来代表骨量。骨量的改变除见于机体老化外,还可出现在各种影响钙磷代谢的全身和局部性疾病,随着骨量减少或发生骨矿物质丢失,其结果将会引起骨质疏松,严重者可导致骨折。因此,准确测定骨量的变化,对于疾病的早期诊断、制定合理的治疗方案、监测疗效、判断愈后及随访观察均有十分重要的临床意义。骨密度(BMD)测定是一类精确性高、准确性好及非创伤性的检测各局部骨骼的骨矿物质含量(BMC)的方法,已广泛应用于临床,并在生理学、解剖学、人类学、航天医学及运动学等领域的研究中发挥了重要的作用。目前临床常用的骨密度测定方法有单光子吸收法、双光子吸收法、双能X线吸收法等,近年还发展了定量CT法、定量磁共振测定法与定量超声测定法,使骨密度测定的精确性和准确性均达到了相当高的程度。

 

一、原  理

单光子吸收法(single photon absorptiometry,SPA)是利用低能(<70keV)放射性核素(125I,241Am)作为辐射源,发射出的单能γ光子经过准直,其通过骨组织后的衰减程度与骨密度有关。通过测量射入和射出的光子通量密度,经计算即可得到骨矿含量。双光子吸收法(dual photon absorptiometry,DPA)的基本原理与SPA相似,辐射源是能同时发射100keV和44keV两种能量光子的核素153Gd,DPA可克服SPA测定时因软组织吸收而产生的测量误差。双能X线吸收法(dual energy X-rayabsorptiometry,DEXA)的检测原理与DPA法相同,DEXA的辐射源是由球管产生的两种不同能量的X线,可测量全身骨矿物质含量。DEXA的检测时间短、图像更清晰、辐射剂量小,空间分辨率、敏感性及精确度均优于DPA,并且不存在核素衰变的问题,目前DEXA已基本取代了DPA。

定量CT法(quantitative CT,QCT)是利用普通全身CT扫描机,对第1至第4腰椎,或第12胸椎至第3腰椎及已知密度的参照体进行横断面薄层扫描,在相应软件的支持下计算出椎体内BMD(g/cm3或g/ml)。QCT的特点是能定量小梁骨的BMD,而QCT测定椎体小梁骨的BMD是鉴别正常骨与骨质疏松最敏感的方法。QCT因性价比较低和其检测方法的缺陷,国内现阶段尚未普及推广。

 

二、方  法

  1.SPA法多选上肢(左利者取右上肢,右利者取左上肢)前臂长骨为测量部位,测定点取桡骨长度远端15%处及桡骨长度中下1/3交界处,并在测量处放置水囊。测定结果以每cm长桡骨的骨矿含量(g/cm)和骨面密度(g/cm2)表示。

2.DPA法的检测部位为第2至第4腰椎椎体及髋骨,扫描范围应包括两个以上椎体,每个椎体扫描4~6行。本法测得的骨密度以感兴趣(ROI)区内单位面积的骨矿含量(g/cm2)表示。

3.DEXA法的测定部位包括腰椎、股骨近端及全身骨骼,也可用于测量四肢骨骼。最常选用BMC相对恒定的小梁骨与密质骨的部位为股骨颈、Ward三角、桡骨末端和桡骨远端1/3处。

 

三、适应证

  1.绝对指征

雌激素缺乏的女性,在接受雌激素替代治疗之前测量骨密度,确定是否存在明显的骨量下降;

⑵ 脊柱畸形或X线检查提示有骨量下降者,治疗前需测定骨密度;

⑶ 长期服用皮质醇激素者,在调整治疗方案前应了解骨密度的改变;

⑷ 无症状的甲状旁腺功能亢进患者,在接受外科手术治疗前应了解骨密度变化情况。

2.相对指征

⑴ 适用于大规模的普查、筛选;

⑵ 监测治疗效果和疾病对骨量变化的影响;

⑶ 对包括月经不调、继发性甲状旁腺功能亢进症、过量饮酒、神经性厌食、抗惊厥治疗、多发性非创伤性骨折、慢性制动或废用、糖尿病、肾性骨营养不良等在内的高危病人的随访观察和疗效评价。

 

四、结果分析

骨矿物质含量与年龄密切相关,出生后到成人,BMC逐渐增加,在25~30岁时松质骨密度达到高峰,密质骨的高峰则出现在35~40岁间。此后随着年龄的增加BMC逐年减少,50岁以后男性的BMC每年下降0.25%~1%,女性则减低2%~3%。女性BMC总是低于男性,尤其是绝经后的妇女,其BMC可急剧下降。种族、哺乳、饮食、营养、运动、体重等差异均可影响BMC值。由于影响BMC的因素较多,加上不同检测方法及不同厂家的仪器所得结果也不完全一致,因此在临床实际应用中,为正确判定骨密度的测定结果,提倡每个实验室建立自己的正常参考值。表13-1至表13-4所列数据仅供参考。

 

表13-1 286例健康成人前臂中下1/3处骨密度测定值(g/cm2,x±s)(SPA法)

年龄组

(岁)

例数

桡骨

尺骨

例数

桡骨

尺骨

20~

15

0.963±0.097

0.973±0.126

17

0.823±0.128

0.843±0.112

30~

15

0.994±0.127

0.997±0.129

26

0.941±0.204

0.980±0.205

40~

17

0.989±0.136

0.985±0.141

37

0.861±0.101

0.879±0.085

50~

18

0.942±0.150

0.940±0.127

43

0.749±0.181

0.790±0.085

60~

30

0.876±0.128

0.905±0.129

38

0.652±0.113

0.694±0.105

70~

15

0.846±0.102

0.889±0.135

15

0.569±0.097

0.660±0.098

 

表13-2 各年龄组的股骨近端不同部位BMD值(g/cm2,x±s)(DEXA法)

年龄

(岁)

股骨颈

Ward区

大粗隆

n

BMD

n

BMD

n

BMD

N

BMD

n

BMD

n

BMD

10~

23

0.995±0.20

15

0.958±0.18

23

0.930±0.20

15

0.924±0.17

23

0.893±0.18

15

0.804±0.13

20~

21

1.060±0.17

44

0.971±0.14

21

0.967±0.16

44

0.923±0.14

21

0.877±0.15

44

0.785±0.12

30~

28

1.037±0.20

38

0.976±0.11

28

0.899±0.23

38

0.892±0.12

28

0.846±0.14

38

0.776±0.08

40~

28

0.951±0.12

46

0.917±0.14

28

0.810±0.15

46

0.800±0.16

28

0.803±0.10

46

0.759±0.10

50~

33

0.912±0.13

51

0.837±0.11

33

0.758±0.15

51

0.707±0.15

33

0.807±0.11

51

0.694±0.10

60~

27

0.844±0.14

36

0.779±0.12

27

0.677±0.17

36

0.618±0.15

27

0.753±0.14

36

0.696±0.11

70~

29

0.867±0.15

24

0.673±0.19

29

0.722±0.19

24

0.518±0.14

29

0.803±0.15

24

0.612±0.13

 

表13-3 正常女性BMD值(mg/ml)(QCT法)

年龄组

n

松质骨

密质骨

范 围

x±s

范 围

x±s

中青年组

111

108.4~240.8

165.3±27.4

255.5~463.2

342.8±48.2

老年前期组

50

68.6~179.3

165.3±32.0

204.9~392.0

313.8±52.4

老年组

58

43.5~146.3

82.3±43.3

186.3~326.5

258.7±42.6

 

表13-4 正常男性BMD值(mg/ml)(QCT法)

年龄组

n

松质骨

密质骨

范 围

x±s

范 围

x±s

中青年组

97

90.5~258.8

148.3±30.4

167.2~405.5

327.9±46.2

老年前期组

50

70.0~199.9

134.9±28.5

223.8~439.5

343.2±38.8

老年组

61

34.0~143.9

92.6±30.6

222.5~747.5

336.2±51.1

(注:表13-1~表13-4引自孙达主编《放射性性核素骨显像》)

 

五、临床应用及评价

1.诊断骨质疏松症  骨质疏松(osteoporosis)是由于各种原因引起的,以单位体积骨量减少,骨皮质变薄,骨小梁数目和大小均减少,骨髓腔增宽,骨荷载功能减弱等变化为特点的一组骨病,临床主要表现为腰背、四肢疼痛,严重者可出现脊柱畸形或骨折。骨质疏松可分为三大类:第一类为原发性骨质疏松症,其中Ⅰ型为高转换型,见于绝经后的女性,患者椎体BMC的减少可达30%~37%,Ⅱ型为低转换型,通常发生于65岁以上老年人;第二类为继发性骨质疏松症;第三类为特发骨质疏松症,原因不明,多见于青年人,常伴有家族史。

  随着人口老龄化的进程,原发性骨质疏松已成为影响老年人生活质量和生命安全的公共健康问题。因此,早期发现骨质疏松,有助于临床医师及时进行药物治疗。在诊断骨质疏松方面,骨密度测定是目前公认的最主要方法。1994年,世界卫生组织(WHO)推荐骨密度测定诊断骨质疏松的标准如下:

⑴ 正常:BMD或BMC较年轻成人均值低1SD以内;

⑵ 低骨量:BMD或BMC较年轻成人均值低1~2.5SD;

⑶ 骨质疏松症:BMD或BMC较年轻成人均值低2.5SD以上;

⑷ 严重骨质疏松:符合骨质疏松标准,同时伴有一处或多处脆性骨折。

国内学者建议,骨密度测定值低于当地同性别峰值的1%~12%为基本正常;低于13%~24%者为骨量减少;低于25%以上为骨质疏松,其中减少37%以上者为严重骨质疏松。

2.预测骨质疏松性骨折  骨折是骨质疏松的常见并发症。临床研究发现BMD及BMC值与骨折发生率密切相关,凡所测骨骼点的骨密度值低于健康年轻成人平均峰密度值的2个标准差(骨折阈值)者,其骨折发生率明显上升。通常BMD每多减少1SD,发生骨折的相对危险性将增加1.5~3倍;若低骨量者伴有一处骨折,该患者再次发生骨折的相对危险性将增加25倍。直接对可能发生骨折的部位进行骨密度测定,能够最敏感的预测该骨骼发生骨折的危险性。骨密度测定为临床医师尽早采取治疗措施提供了可靠的依据,对预防骨质疏松引起的骨折有十分重要的意义。

3.测定内分泌及代谢性疾病的骨量  包括内分泌和代谢性疾病在内的许多全身或局部疾病可通过干扰骨代谢过程的不同环节,影响钙的代谢或骨基质的形成,造成骨代谢处于负平衡,使骨量减少,进而导致继发性骨质疏松症。发生于中青年和儿童的内分泌及代谢性疾病所引起的骨量减少通常是可逆的,骨密度测定则是客观评价疾病治疗效果的可靠指标。鉴于内分泌和代谢性疾病通常可引发骨量减少,因此有必要对这类病人进行多部位的骨密度测定随访,有助于指导临床早期开展预防性治疗。此外,对已证实存在有骨质疏松症的患者,根据骨密度测定结果来制定和调整治疗计划明显优于其他临床观察指标。

4.指导治疗及监测治疗效果  虽然在绝经期出现后开始接受雌激素补充治疗能延缓正常妇女的骨老化过程,并使骨折发生率降低约50%,但长期使用雌激素也有副作用。目前认为最恰当的使用者应为骨量已经减少者,或具有较高的骨折危险性者。因此,骨密度测定可用于筛选和确定接受雌激素治疗者,同时也是监测其治疗效果和指导临床医师调整治疗最佳剂量的理想方法,以达到既可最大限度防止骨量丢失,又不至于产生严重不良反应的目的。此外,骨密度测定在监测诸如皮质醇激素等对骨代谢有明显影响的药物使用中也有重要的临床意义。

5.评估小儿的生长和营养状况  随着早产儿和极低出生体重儿的存活率不断提高,为了尽可能使这些婴儿出生后的BMC迅速增长,医学家们正致力于研制和开发营养丰富及高磷钙的商品奶。通过测定BMC,可客观评价母乳及不同商品奶配方喂养的早产儿BMC的增长率,从而获得小儿生长和营养状况的资料,以评价某些商品奶配方的营养价值。

(李前伟)

radionucide bone imaging 放射性核素骨显像

insufficiency fracture 机能不全性骨折

occult fracture 隐匿性骨折

stress fracture 应力性骨折

osteoporosis 骨质疏松症

dynamic bone imaging 骨动态显像

ischemic necrosis of the femoral head 股骨头缺血性坏死

aseptic necrosis 无菌性坏死

rheumatoid arthritis,RA 类风湿性关节炎

osteoarthritis 骨关节炎

degenerative joint disease 退行性关节病

reflex sympathetic dystrophy syndrome,RSDS 反射性交感营养不良综合征

single photon absorptiometry,SPA 单光子吸收法

dual photon absorptiometry,DPA 双光子吸收法

dual energy X-ray absorptiometry,DEXA  双能X线吸收法

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第十四章 造血与淋巴显像

 

第一节 骨髓显像

 

一、原  理

骨髓由有造血功能的红骨髓和无造血功能的黄骨髓组成。红骨髓由各系造血细胞和单核吞噬细胞组成,它们在骨髓腔内的分布一致。1岁前骨髓均为红骨髓,随着年龄增长红骨髓逐渐向中心收缩,黄骨髓含量则增加,12岁左右接近成人分布。成人红骨髓主要分布于颅骨、脊柱、肋骨、胸骨、骨盆,以及肱骨和股骨近心端1/3处(图14-1)。

 


图14-1  正常成人红骨髓和黄骨髓的分布

骨髓显像(bone marrow imaging)可从不同的生理功能角度观察研究一种细胞的分布状态,从而间接观察另一种有功能细胞的分布情况,了解全身造血骨髓活性、分布及功能变化,协助多种疾病诊断。本方法主要显示有造血功能的红骨髓,即包括显示造血组织和单核吞噬细胞两大类显像(表14-1)。

1.显示造血组织的显像剂有显示红细胞系和粒细胞系两种。放射性铁离子52Fe-枸橼酸(52Fe-citrate)参与红细胞血红蛋白的合成,直接反映红细胞生成细胞的功能与分布。111In-白细胞(111In-WBC)或99mTc-白细胞(99mTc-WBC)显示粒细胞系分布,也间接反映红细胞系的功能。放射免疫显像剂抗粒细胞抗体99mTc-NSAb(anti-NCA-95 specific antibodies,)静脉注射后结合到骨髓粒细胞生成细胞表达的非特异性交叉反应抗原95(nonspecific cross-reactingantigen-95, NCA-95),也反映粒细胞系分布。

2.显示单核吞噬细胞的显像剂有99mTc-硫胶体(99mTc-sulphide colloid,99mTc-SC)、99mTc-植酸钠(99mTc-phytate),被骨髓中的单核吞噬细胞吞噬使骨髓显影,可间接观察红骨髓的分布状态和功能,是目前临床上应用较广泛的骨髓显像剂。

表14-1  常用骨髓显像剂的特点

显像剂

用途

成人用量(MBq)

显像时间

肝脾放射性

52Fe-枸橼酸

显示红细胞系 

3.7~7.4

4h~24h

111In-WBC 

显示粒细胞系  

18.5

18h~24h

++

99mTc-WBC

显示粒细胞系

18.5  

18h~24h

++

99mTc-SC

显示单核细胞系

185~555 

0.5h~2h

++++

99mTc-植酸钠 

显示单核细胞系

185~555

0.5h~2h

++++

99mTc-NSAb

显示粒细胞系 

296

3h~4h

+

 

二、方  法

受检者无需特殊准备。显像前排空膀胱。

静脉注射99mTc-SC或99mTc-植酸钠185~555MBq(5~15mCi), 0.5~2h后行全身和局部显像。显像时可用铅屏蔽肝、脾放射性。其它显像剂注射剂量和显像时间见表14-1。

52Fe-枸橼酸具有较理想的生理特性,可直接反映红细胞的生成和分布,52Fe系加速器生产,难以推广应用。99mTc-SC、99mTc-植酸钠骨髓显像时肝脾内有大量显像剂,影响胸椎下段和腰椎上段骨髓的显示。111In-WBC或99mTc-WBC是较好的骨髓显像剂,肝脾放射性明显低于胶体显像剂。99mTc-NSAb骨髓显像时肝脾放射性极低,能获得更好的骨髓影像。

三、适应证

1. 选择最佳的骨髓穿刺部位;

2. 定位骨髓局限性疾病:包括骨髓梗塞、多发性骨髓瘤、骨髓炎;

3. 再生障碍性贫血和白血病等血液疾病了解骨髓活性;

4. 恶性肿瘤骨髓转移的诊断。

 

四、图像分析

(一)正常影像  正常成年人放射性胶体骨髓显像见中心骨髓(脊柱、肋骨、胸骨、骨盆和颅骨)显影,外周骨髓(肱骨和股骨近心端1/3)显影。儿童四肢骨髓均可显影。肝脾显影明显,使下胸椎和上腰椎骨髓不能清晰显示。

放射性标记白细胞骨髓显像时肝脾放射性低于骨髓胶体显像。

放射性铁和99mTc-NSAb骨髓显像时红骨髓清晰显影,肝脾显影浅淡。

全身骨髓活性水平分级标准及其骨髓活性见表14-2。

 

表14-2 骨髓活性水平分级及其临床意义

分级

骨髓显影情况

骨髓活性

0级

骨髓未显影,与本底相似 

严重抑制

1级

骨髓隐约显影,略高于与本底,轮廓不清

轻到中度抑制

2级 

骨髓明显显影,轮廓基本清楚

正常

3级

骨髓清晰显影,轮廓清楚 

高于正常

4级

骨髓显影十分清晰,髓腔结构清晰可见

明显增高

 

(二)异常影像

1. 中心骨髓和外周骨髓显影不良或不显影,提示全身骨髓量普遍减低或全身骨髓功能严重受抑制(图14-2和彩图14-2)。

2. 中心骨髓显影不良伴肱骨和股骨远心端骨髓显影,提示中心骨髓受抑制,外周骨髓代偿性增生。

3. 骨髓显影不良伴骨髓以外的部位放射性增加(如肝脾显著增大),提示有髓外代偿性造血。

4. 骨髓局部放射性增高或减低,提示局部骨髓功能增加或减低。

 

 


图14-2  女,64岁。急性白血病全血细胞减少,骨髓显像示中心骨髓及外周骨髓均受抑制

 

五、临床评价

1. 选择最佳的骨髓穿刺部位  骨髓穿刺是诊断多种血液疾病的主要方法,能做出确切病理诊断。临床上常见骨髓穿刺病理结果与临床不符,是因为穿刺取材部位不当。骨髓显像可显示全身活性骨髓的分布部位,指导穿刺定位,提高穿刺的成功率,提高血液病诊断的准确性。

2. 骨髓局限性疾病的定位诊断

(1)骨髓栓塞:骨髓栓塞多见于廉状细胞贫血,临床表现为局部骨关节疼痛、肿胀。骨髓显像表现为局部放射性缺损,缺损周围有放射性增高,偶伴外周骨髓代偿性增生影像。放射性标记白细胞骨髓显像可鉴别诊断廉状细胞贫血与骨髓炎。

(2)多发性骨髓瘤:多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤,骨髓显像表现为中心骨髓多处放射性缺损区,可伴外周骨髓扩张影像,与转移性骨肿瘤单纯缺损影像不同,但比骨显像的诊断灵敏度高。

3. 血液疾病

(1)再生障碍性贫血的诊断和疗效判断:再生障碍性贫血(简称再障)是由多种原因引起的骨髓造血功能衰竭,全血细胞减少。骨髓显像见全身骨髓广泛抑制,全身骨髓活性减低伴不均匀及灶状显影是再障较特异的影像表现。全身骨髓显影不良,显影骨髓总量减少,有助于临床不典型再障的诊断。随病情严重程度不同,骨髓显像表现为0~1级。

中心骨髓活性增强及分布扩张是骨髓异常综合征与再障相鉴别的重要依据。中心骨髓显影基本正常,活性水平2级,为再障预后良好的影像表现。

(2)白血病:白血病是造血细胞的恶性肿瘤,骨髓显像多表现为中心骨髓明显受抑制,而外周骨髓分布扩张。中心骨髓放射性减低,四肢对称性放射性浓聚,膝关节放射性明显增强。慢性白血病常伴肝脾肿大且放射性增强(图14-3)。中心骨髓活性受抑制程度与病情相平行。外周骨髓扩张显影是外周黄骨髓重新活化并转化为白血病性骨髓的结果。外周扩张的病变骨髓对化疗敏感性低于中心骨髓,容易残留白血病病灶,易复发、预后差。

骨髓显像是目前发现外周骨髓残留白血病病灶的唯一有效方法。

 

 


图14-3 慢性粒细胞性白血病99mTc-SC骨髓显像中心骨髓放射性减低,四肢外周骨髓对称性放射性浓聚,肝脾肿大

 

4. 恶性肿瘤骨髓转移  骨髓是肿瘤骨转移的初始部位,90%骨转移发生在造血骨髓。成人乳腺癌、肺癌、前列腺癌和儿童神经细胞瘤、尤文肉瘤主要发生骨髓转移。国外文献报道在多种肿瘤的转移诊断中99mTc-NSAb骨髓显像优于骨显像,乳腺癌、肺癌、膀胱癌、肾癌骨髓显像比骨显像发现更多转移病灶,且更早发现病灶。骨髓显像见肿瘤转移灶多呈放射性缺损。99mTc-NSAb骨髓显像因为肝脾放射性重叠干扰小,比99mTc-硫胶体骨髓显像发现更多转移灶。

骨髓结构复杂,多系统疾病可累及骨髓,骨髓穿刺细胞学检查是特异性病因诊断方法,但该法有创、穿刺范围局限易漏诊。骨髓显像能显示全身骨髓的分布和骨髓造血功能的变化,可克服细胞学检查取材的局限性,是研究骨髓功能、诊断造血系统疾病的辅助手段。早期的骨髓显像剂器官特异性差和/或骨髓辐射剂量大,20世纪80年代以前骨髓显像未能在临床普及应用,随着99mTc-NSAb等较理想的特异性骨髓显像剂的临床应用,国外特别在欧洲骨髓显像已大量应用于临床。MRI能显示骨髓脂肪变、纤维化、细胞增生等病变,全身骨髓MRI检查的价格限制了它在全身骨髓功能检查方面的应用,因此骨髓显像在观察全身骨髓方面仍具有优势,骨髓显像是目前唯一能提供全身骨髓分布的检查方法。

 

第二节 淋巴显像

 

淋巴系统主要由淋巴管、淋巴组织和淋巴器官组成。毛细血管内血液部分渗出,进入组织间隙形成组织液,组织液与血液进行物质交换后,部分进入毛细淋巴管形成淋巴液,经淋巴反流回血流,构成淋巴循环。淋巴系统是一个动态的反应系统,血液-组织液-淋巴三者间的平衡是维持机体内环境稳定的重要保证。因此临床对淋巴系统疾病研究,由注重对淋巴结的形态结构研究转移到对淋巴回流动态循环的功能研究。淋巴显像(lymph imaging)符合生理条件,是一种简单、安全、无创的检查方法

,可重复检查,淋巴显像不但可以反映淋巴结和淋巴管的形态变化,更重要的是还可以反映淋巴回流动力学的改变,属功能性显像,为临床治疗提供有用的信息,日益受到临床重视。

 

一、原  理

淋巴系统具有吞噬、输送和清除外来物质的功能,组织间隙20~50nm的大分子物质不能直接渗入毛细血管内,但可迅速进入毛细淋巴管通过淋巴液回流。

淋巴显像依赖于正常淋巴回流,皮下、组织间隙或粘膜下注射淋巴显像剂后,经毛细淋巴管吸收向心性引流至淋巴结,部分显像剂被淋巴结窦内皮细胞摄取滞留,部分进入下站淋巴结,经接连输送进入血循环,最后被肝脾单核细胞系统清除,获得淋巴结及淋巴循环的动态影像,了解

淋巴管和淋巴结的分布与功能状态,并根据患者的临床表现,判断淋巴影像有无异常,得出淋巴系统是否受累的诊断。一些疾病影响淋巴结吞噬细胞的功能,局部淋巴结摄取显像剂减少;淋巴结有阻塞,淋巴引流受阻,阻塞远端放射性增加,可有侧支循环影像。

 

二、方  法

1. 显像剂 常用的淋巴显像剂有胶体类、蛋白类和高分子聚合物类。①胶体类有99mTc-硫化99mTc-antimonny sulphide colloid)、99mTc-微胶体(99mTc-nanocolloid);②蛋白类有99mTc-人血清白蛋白(99mTc- human serum albumin, 99mTc-HSA)、131I-单克隆抗体(131I-McAb);③高分子聚合物类有99mTc-脂质体(99mTc-liposome)、99mTc-右旋糖酐(99mTc-dextran, 99mTc-DX)。三类淋巴显像剂特点见表14-3。

理想的淋巴显像剂应满足注射部位滞留少、清除快。最合适的淋巴显像剂胶体颗粒大小为20~50nm。颗粒太大注射部位滞留多,颗粒太小可直接被毛细血管吸收,且很快流过淋巴结、淋巴管,血本底高,淋巴显影差。临床上最常用99mTc-硫化锑和99mTc-DX。 99mTc-硫化锑胶体颗粒大小难于控制。高分子聚合物99mTc-DX均相热力学稳定,分子大小易于控制,制剂稳定。

2. 显像方法  根据全身淋巴循环的解剖生理规律,选择各部位淋巴回流起点的皮下、组织间隙或粘膜下注射。常用的淋巴显影区域及相应注射部位见表14-4。

 

表14-3  常用淋巴显像剂特点

分类

显像剂

推荐用量(MBq)

颗粒大小  

主要特点

胶体类

99mTc-硫化锑

37~74

5~15nm

局部清除慢

 

99mTc-微胶体  

37~74

  10 nm  

纯γ射线

蛋白类

99mTc-HSA

74~222

6万mw

移行快

 

131I-McAb  

18.5~37

 

有β-射线

高分子聚合物类

99mTc-脂质体

37~74

20 nm 

不被肝摄取

 

99mTc-DX

74~222 

11万mw

移行快

注:nm(纳米,nanometer),mw(分子量,molecular weight)

 

表14-4   常用淋巴显像注射部位

显影区域

注射部位

注射深度

颈淋巴  

双耳后乳突

0.5~1cm

腋淋巴 

双手I  II 指蹼 

0.5~1cm

胸骨旁淋巴

剑突下1~2cm中线旁3~4cm

2~4cm

腹股沟髂淋巴

双足I  II趾蹼

0.5~1cm

盆内淋巴 

肛周3,9点 

2~4cm

病灶引流区淋巴 

病灶周围  

0.5~1cm

 

 

淋巴显像剂注射前应回抽空针,无回血再注射,防止显像剂进入血循环。要显示双侧对称分布的淋巴,两侧应相同剂量、相同体积、相同时间注射,以利两侧对比分析。

淋巴显像可用动态、延迟或全身显像方式。按所用显像剂不同,一般在注药后开始做全身或局部平面显像。观察淋巴回流需动态显像,一般采集方法为注射后开始1~3min/帧,共采集20~30帧;所需延迟显像部位在动态显像后进行。一般仰卧前位显像。为提高淋巴显像检出率可多体位显像、三维采集显示;前位观察腋淋巴显像时手臂保持90°,侧位显像时手臂保持135°~180°;保持病人暖和,按摩注射部位,以促进淋巴回流;避免检查部位放射性污染。

淋巴显像具有较高特异性,除淋巴系统外,肝脾、膀胱可轻度显影,其他组织一般不显影。

 

三、适应证

1. 了解局部引流淋巴管、淋巴结的解剖分布及生理功能;

2. 恶性肿瘤淋巴系统转移诊断,用于肿瘤分期、确定治疗方案及预后评价;

3. 恶性淋巴瘤的辅助诊断;

4. 淋巴水肿、乳糜瘘、淋巴管炎等良性淋巴疾病的诊断。

 

四、图像分析

(一)正常影像  正常淋巴显像具有以下共同特点:①淋巴链影像清晰,左右两侧基本对称;②淋巴链影像连贯,无断裂影像;③淋巴结呈圆形或卵圆形,放射性分布均匀,淋巴管显影细淡。不同部位淋巴系统分布特点不同,且正常解剖变异较大。

1. 颈淋巴  前位见注射点下方的耳后淋巴结,下接内侧颈浅和颈深两组淋巴链,每组2~7个淋巴结,两侧基本对称;侧位见耳后淋巴结下两条“人”字形淋巴链,前支为颈浅淋巴链,后支为颈深淋巴链。

2. 腋及锁骨下淋巴  前位见两侧淋巴结群对称性从腋下向上延伸到颈根部,呈“八”字形分布;侧位见腋窝淋巴结呈棱形分布。

3. 胸骨旁淋巴  胸骨两侧3~5cm处可见淋巴结上下排列成串,每侧约3~7个,约20%正常人两侧淋巴结间有交通支存在。注射技术正确者可见1~2个膈淋巴结。部分人可见位于胸骨中线的剑突淋巴结显影。

4. 腹股沟髂淋巴  前位见自上而下依次排列着腹股沟浅深淋巴结、髂外、髂总及腹主动脉旁淋巴结,两侧向中线交汇,呈倒“Y”字形。两侧淋巴结基本对称连贯,正常人乳糜池及胸内淋巴基本不显影。部分人左右腰干间有交通支。肝脾、肾、膀胱可轻度显影(图14-4)。

5. 盆内淋巴  前位可见骶前、髂内外淋巴结显影,后位可见1~2个闭孔淋巴结或直肠旁淋巴结显影。但因盆内毛细淋巴管少,显像剂吸收差,故显影淋巴结数目较少,清晰度较差。

 


图14-4  99mTc-DX正常腹股沟髂淋巴显像(前位)

 

(二)异常影像

1. 两侧淋巴显影明显不对称  一侧淋巴管扩张、淋巴结增大或缺损;

2. 淋巴结不显影,淋巴链明显中断   可见于肿瘤转移、炎症、放疗等情况;

3. 淋巴结明显增大  一处或多处淋巴结肿大、放射性增强,见于恶性淋巴瘤、急性淋巴结炎、肿瘤淋巴结转移等情况;

4. 淋巴管迂曲、扩张或出现侧支影像  淋巴管炎可见炎症淋巴管扩张增粗影;

5. 肝脏不显影  伴淋巴结显影明显延迟。见于淋巴回流不通畅或阻断。

 

五、临床评价

1. 恶性肿瘤淋巴系统转移的诊断  恶性肿瘤常通过淋巴系统发生远处转移,皮肤、口腔、呼吸道、消化道、生殖系和腺体发生的上皮癌多由或首先经由淋巴转移。肿瘤淋巴状态对肿瘤早期诊断、准确分期、治疗方案确定和预后估计都有重要价值。

肿瘤侵犯淋巴结的早期表现无特异性,淋巴结可以表现为肿大、放射性增高或放射性缺损。肿瘤转移后期淋巴结破坏、正常结构被取代,表现为淋巴结缺如,淋巴链中断放射性缺损,最后可发展为淋巴阻塞、出现侧支反流影像。

淋巴显像能判断肿瘤的淋巴引流途径、局部及远处淋巴结受累情况。在乳腺癌、宫颈癌等肿瘤病例,淋巴显像可准确地显示肿瘤淋巴结转移位置、范围,有助于分期和制定治疗计划。乳腺癌淋巴显像异常者的复发率明显高于淋巴显像正常者。

2. 恶性淋巴瘤的诊断  淋巴瘤常以实体瘤的形式生长于淋巴结、扁体等淋巴组织丰富器官,组织病理学分为霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤两大类。恶性淋巴瘤临床表现为无痛性淋巴结肿大。淋巴显像见一处或多处淋巴结明显增大,放射性增加或减少;中晚期则多呈明显放射性减低甚至缺损。淋巴显像可明确淋巴瘤的分布范围,补充体检遗漏的病变,提高病检的准确性。

3. 良性淋巴疾病的诊断 

(1)淋巴水肿:肢体淋巴水肿是最常见的良性淋巴疾病。原发性为先天性淋巴畸形或发育不良,淋巴显像表现为水肿肢体淋巴管不显影。继发性可为丝虫病、感染、手术或创伤、肿瘤、放射等引起。淋巴显像能鉴别静脉性水肿和淋巴性水肿。淋巴水肿行淋巴显像可见水肿肢体弥漫性放射性浓集、水肿肢体淋巴结及淋巴管放射性浓集或水肿肢体淋巴侧支形成。不同淋巴异常影像对指导淋巴显微外科有帮助。

(2)乳糜瘘:乳糜瘘是乳糜出现在不应有乳糜的区域,常为创伤、肿瘤、丝虫病、原发性淋巴系统发育不良等的并发症,临床常见的有乳糜胸乳糜腹、乳糜尿等。淋巴显像可见显像剂漏出部位,胸腔、腹腔或输尿管膀胱见大量放射性浓聚;或见淋巴结构异常影像(图14-5)。

乳糜尿阳性时可行淋巴显像检查有无乳糜瘘,乳糜尿阴性时可嘱病人食用高脂肪食物,发生乳糜尿时再检查;必须采用动态显像。动态显像见输尿管或肾盂显影比膀胱显像早或同时显影为乳糜阳性影像特征。判断乳糜瘘,必须在显像剂进入静脉前的早期行动态显像明确诊断。淋巴动态显像可提供有无乳糜尿症及乳糜尿来自于何侧肾脏,为淋巴手术方案提供可靠的影像依据。

淋巴显像对乳糜胸、乳糜腹、乳糜尿的定性和定位诊断有重要价值,能为病因诊断提供线索,是检测乳糜瘘疗效最可靠的方法。

 


图14-5 男性,60岁,年轻时曾患丝虫病,发现淘米水样尿一年多。

99mTc-DX淋巴显像,注药后6min、9min见左侧输尿管显影,手术结扎左侧肾底扩大淋巴管后,乳糜尿消失

 

(3)淋巴管炎:淋巴管炎行淋巴显像可见炎症淋巴管扩张,放射性浓聚增多,淋巴回流加快,淋巴结肿大,与肿瘤、外伤等引起的淋巴管阻塞明显不同。

在临床上用于淋巴系统疾病诊断的方法主要是X线淋巴造影、CT、MRI、超声和淋巴显像。X线淋巴造影是评估淋巴系统形态学变化的最好方法之一,但该法有创、不宜重复、非生理性、有并发症,不能了解淋巴功能及淋巴回流的动力学改变;CT、MRI、超声是结构检查,可检测淋巴结肿大,但不能显示其淋巴回流及淋巴功能。与X线淋巴造影、CT、超声、MRI相比,淋巴显像是一种简单、安全、无创性的淋巴功能显像,易重复检查,可显示病变淋巴结分布与走向、淋巴管功能及淋巴回流的通畅性。临床上了解淋巴功能及淋巴回流的动力学改变目前尚无其他方法可以取代核素淋巴显像。

(陈  跃)

索引词

bone marrow imaging骨髓显像

52Fe-citrate 52Fe-枸橼酸

anti-NCA-95 specific antibodies,99mTc-NSAb 抗粒细胞抗体

nonspecific cross-reacting antigen-95, NCA-95非特异性交叉反应抗原

99mTc-sulphide colloid 99mTc-硫胶体

99mTc-phytate   99mTc-植酸钠

99mTc-antimonny sulphide colloid   99mTc-硫化锑

99mTc-nanocolloid   99mTc-微胶体

99mTc- human herum albumin,99mTc-HAS   99mTc-人血清白蛋白

131I-McAb   131I-单克隆抗体

99mTc-liposome,99mTc-脂质体

99mTc-dextran,99mTc-DX   99mTc-右旋糖酐

lymph imaging  淋巴显像

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第十五章 泌尿生殖系统

 

第一节  肾动态显像

一、原  理

静脉注射经肾小球滤过或肾小管上皮细胞摄取、排泌而不被回吸收的放射性显像剂,用SPECT或γ-照相机快速连续动态采集包括双肾和膀胱区域的放射性影像,可依序观察到显像剂灌注腹主动脉、肾动脉后迅速集聚在肾实质内,随后由肾实质逐渐流向肾盏、肾盂,经输尿管到达膀胱的全过程。肾动态显像是检测泌尿系统疾患简便、无创、准确、灵敏的常规方法,包括肾血流灌注显像和肾功能动态显像,可以提供双肾血流、大小、形态、位置、功能及尿路通畅等多方面信息。应用计算机感兴趣区(ROI)技术,依据双肾系列影像而获得的双肾时间与放射性计数曲线,称为肾图。该曲线可反映肾脏的功能状态和尿路排泄通畅情况的半定量指标。本法也可利用双肾早期集聚显像剂程度,通过特定的计算机软件来获得总的和分肾的有效肾血浆流量(ERPF)和肾小球滤过率(GFR)。本法灵敏度高,当血浆BUN>100mg/dl和Scr>10mg/dl时仍可使双肾显影。

 

二、方  法

(一)显像剂

1.肾小球滤过型显像剂  99mTc-二乙撑三胺五乙酸(99mTc-diethylenetriaminepentaacetic acid, 99mTc-DTPA)  成人剂量为185~740MBq,儿童剂量为7.4MBq/kg(最小为74MBq,最大为370MBq)。

2.肾小管分泌型显像剂  99mTc-巯基乙酰基三甘氨酸 (99mTc-mercaptoacetyltriglycine,99mTc-MAG3)和99mTc-双半胱氨酸(99mTc-ethulenedicysteine, 99mTc-EC)  成人剂量为296~370MBq,儿童剂量为3.7MBq/kg(最小为37MBq,最大为185 MBq)。

131I-邻碘马尿酸钠131I-Orthoiodohippurate, 131I-OIH)和123I-OIH  仅用于肾功能动态显像。成人剂量分别为11.1MBq和37MBq。

3.其他显像剂  99mTc-葡庚糖酸盐(99mTc-glucoheptonate, 99mTc-GH)  既可作为肾血流灌注和功能显像常用药物,也可作为肾皮质显像药物。成人剂量为370~740MBq,儿童剂量为7.4MBq/kg(最小为74MBq,最大为370 MBq)。

高锝酸钠99mTcO4- )仅用于肾血流灌注显像。成人剂量为370~740MBq, 儿童剂量为7.4MBq/kg(最小为74MBq,最大为370MBq)。

(二)显像方法

1.病人准备  检查前30~60min常规饮水300~500ml或8ml/kg,显像前排空膀胱。99mTc和123I标记物为显像剂时,无特殊准备。

2.体位 常规肾血流灌注显像和功能显像:坐位或仰卧位,后位采集。移植肾的监测:仰卧位,前位采集。

3.操作程序  肘静脉“弹丸”式注射显像剂,同时启动采集开关,行连续双肾动态采集。肾血流灌注显像:1~2s/帧,共60s。肾功能动态显像:30~60s/帧,共20~40min。

4.图像处理 应用感兴趣区(ROI)技术分别勾画出双肾区及腹主动脉区或心影区,获取双肾血流灌注和功能曲线,应用专用软件计算相关定量参数。

 

三、适应证

1.了解双肾大小、形态、位置、功能及上尿路通畅情况;

2.估价肾动脉病变及双肾血供情况,协助诊断肾血管性高血压

3.了解肾内占位性病变区域的血流灌注情况,用以鉴别良、恶性病变;

4.诊断肾动脉栓塞及观察溶栓疗效;

5.监测移植肾血流灌注和功能情况;

6.肾外伤后,了解其血运及观察是否有尿漏存在;

7.腹部肿物的鉴别诊断,确定其为肾内或肾外肿物;

8.肾实质病变主要累及部位(肾小球或肾小管)的探讨;

9.非显像肾图疑有对位影响或不能区分功能受损与上尿路引流不畅而临床需要鉴别诊断。

 

四、正常所见

(一)肾血流灌注显像  腹主动脉上段显影后2~4s,两侧肾动脉影几乎同时显影,随后出现完好“肾影”,并逐渐变得清晰。此为肾内小动脉和毛细血管床,即肾小球和二次毛细血管的血流灌注影像,两侧基本对称,其影像出现的时间差和峰时差均小于1~2s,峰值差小于25%。(见图15-1)

 

图 15-1 正常肾动脉灌注显像

(二) 肾功能动态显像  肾脏血流灌注显影后,肾影逐渐增浓,经2~4min肾影最浓,双肾形态完整,放射性分布均匀,显像剂尚未随尿液经肾盏、肾盂排入膀胱,此时肾影为肾实质影像。此后肾影周围组织的放射性逐渐消退、减低,肾盏、肾盂处显像剂逐渐增浓,输尿管可隐约显影或不显影,膀胱于注射显像剂后3min开始逐渐显影、增浓、增大。在20~40min显影结束时,肾影基本消退,大部分显像剂集聚于膀胱内。(见图15-2)

  

图 15-2 正常肾动态功能显像

 

五、临床评价

1.肾实质功能的评价  双肾功能包括肾小球功能和肾小管功能。临床应用不同的显像剂,可用于判断不同的肾脏功能。通常肾小球功能损害先于肾小管,而肾功能的损害往往表现为球管平衡现象,即肾小球和肾小管功能的损害基本一致。肾动态显像在评价肾功能方面明显优于肾盂静脉造影(IVP),尤其对于严重肾盂积水或其他原因所致的残余肾功能方面。B超、CT和MRI在判定双肾形态、结构、大小及液性组织方面具有很大的优势,而在功能测定方面,主要依据双肾组织的密度变化。核医学显像方法通过肾小球滤过或肾小管上皮细胞摄取、分泌显像剂来判定肾脏的小球和小管功能,是一种功能显像,因此,在肾功能的评价方面具有得天独厚的优势。

2.上尿路通畅状况的判断  肾动态功能显像可显示双侧上尿路通畅情况。上尿路通畅时,结果同正常影像。上尿路梗阻时,因梗阻程度、部位不同,影像结果不同。其典型影像特点为:肾盏和(或)肾盂显影明显、扩张,显像剂浓聚,消退延缓,有时可见梗阻上方输尿管显影、扩张。因尿路梗阻程度和时间不同,患侧肾功能状况也有很大差别。部分梗阻、时间较短时,同侧肾功能受损程度小;完全梗阻、时间长,可致该侧肾功能完全丧失。在患侧肾功能正常时,IVP灵敏度明显低于肾功能显像。当水负荷不足,膀胱内尿液充盈,休克、弥漫性肾小管腔淤塞或压力明显增高时,肾功能严重受损时,肾内影像持续不退,可出现假阳性结果。若与单纯肾盂扩张鉴别时,可行利尿介入试验。

3.协助诊断肾血管性高血压  肾血管性高血压由单侧或双侧肾动脉主干或主要分支狭窄引起高血压。肾动态显像已成为协助诊断单侧肾血管性高血压的常规方法。其影像特点为患侧肾血流灌注减低,影像延迟,肾实质影像小,多伴肾功能受损,肾图曲线呈小肾图型。临床诊断可疑时,可行巯甲丙脯酸介入试验,能明显提高单侧肾血管性高血压的诊断率,最终确诊尚需行肾动脉造影。

4.肾内占位性病变的鉴别诊断  肾动态功能显像显示肾内局限性显像剂分布缺损或稀疏,血流灌注也出现缺损或稀疏,通常为良性病变,如囊肿、脓肿、缺血性病变等,若血流灌注出现显像剂分布正常或增高影,多提示为肾内恶性病变。因肾内占位性病变较小,核素显像方法诊断的灵敏度和特异性均低于B超、CT等其它影像学方法,故常规不做首选。

5.移植肾的监测  移植肾通常被手术置于右髂窝(见图15-3),术中和术后伴有许多合并症,根据解剖结构可分为肾前性,肾性和肾后性。肾前性包括:血管阻塞,肾动脉狭窄,动脉撕裂等。肾性包括:急性肾小管坏死(血管动力性肾病, ATN),急慢性环孢素A中毒性肾病,排异反应,梗塞,出血,移植肾破裂和动静脉瘘等。肾后性包括:腔内梗死,输尿管狭窄,血凝块,腔外梗阻,肾周液体储集,尿漏,脓肿和膀胱输尿管返流等。

 

图 15-3 正常移植肾的泌尿系动态影像

 

排异反应分成四种:超急性排异反应(hyperacute rejection),加速排异反应(accelerated acute rejection),急性排异反应(acute rejection)和慢性排异反应(chronic rejection)。出现超急性排异反应的受者体内事先已存有抗供者组织抗原的抗体,包括抗供者HLA抗体和血小板抗体。在肾移植时,此反应可以预防,关键在于二者血型要相同。其唯一补救措施为再移植。通常于术后即刻出现,术中移植肾色泽若变黑肿胀便可诊断。可通过放射性核素显像获得诊断,表现为移植肾无血流灌注和功能丧失,显像剂分布缺损,需与血管梗塞相鉴别。急性排异反应多见。典型反应发生于术后的5 ~ 7天内,主要由T细胞的免疫反应所致。临床主要表现为发热,移植肾肿大,局部胀痛。移植肾活检是诊断排异反应的金标准。放射性核素显像显示移植肾血流灌注减低,功能差,应与ATN鉴别。加速排异反应见于曾有输血和器官移植病史患者,此类患者对移植肾过度敏感,时常发生于术后第一周。慢性排异反应为一种延后排异反应,可发生于移植术后半月到半年。该过程发展隐匿,缓慢,移植肾功能逐渐减退,免疫损伤主要是血管慢性排异以及非免疫损伤机制所致组织器官退行性变。放射性核素显像示移植肾血流灌注减低,肾皮质聚集显像剂减少、延缓,尿液形成减少。急性肾小管坏死(ATN), 现称为血管收缩性肾病(vasomotor nephropathy ),几乎全部出现在尸体移植肾中,活体移植肾罕见。该并发症时常出现于术后24小时内,于1 ~ 3周消失,表现为肾功能恢复,排尿量正常。是由肾素-血管紧张素系统局部活性引起的肾内反射性缺血性反应。核素显像表现为血流灌注好,肾功能差,尿液排出量减少。肾盂输尿管或膀胱输尿管处术后早期,可能出现尿漏。核素显像示上尿路外异常放射性浓聚,形状不规则,外缘边界不清。

6.肾外伤  肾脏遭受外伤后,肾内血管、组织损伤,其血运可能降低;肾外包膜或输尿管破裂,尿液将出现于泌尿系统之外,形成尿漏(见图15-4)。

图 15-4 右侧上尿路尿漏

 

六、注意事项

 检查过程中,患者须保持体位不动,弹丸注射需高质量;显像剂标记率要大于96%。

 

第二节 肾功能检查介入试验

 

介入试验是充分利用药物或其他负荷方式,改变肾脏的正常或病理生理过程,获得更多的肾功能信息,达到诊断的目的。最常开展的有利尿剂介入试验和巯甲丙脯酸(Captopril) 介入试验。

 

一、利尿剂介入试验

(一)原理  非梗阻性肾盂扩张病变的放射性活性延迟潴留是因其扩张、容积增大所致。当注射利尿剂,增加尿流量后,可迅速将扩张的非梗阻性集合系统中的显像剂排出。而在机械性梗阻病变中,因液体量增加,而尿路不畅,肾盂空间变小,结果导致梗阻部位近端放射性药物潴留。该试验要求梗阻侧肾脏必须拥有足够的功能对利尿剂作用做出充足的反应。反应程度取决于利尿剂注射的时间,所给利尿剂的种类和量,给药途径以及患者显像时的水负荷状态。

(二)检查方法

1.显像剂

  (1) 肾小球滤过型显像剂:常用99mTc-DTPA,成人剂量为370~740MBq,儿童剂量为7.4MBq/kg(最小为74MBq,最大为370MBq)。

(2)肾小管分泌型显像剂:99mTc-MAG399mTc-EC常用,成人剂量为296~370MBq,儿童剂量为3.7MBq/kg(最小为37MBq,最大为185 MBq)。

2.显像方法

(1)病人准备:检查前30~60min常规饮水300~500ml或8ml/kg。老年人和儿童最好留置尿管,若未插尿管,显像前须排空膀胱。

(2)体位:坐位或仰卧位,后位采集。移植肾的监测采用仰卧位,前位采集。

(3)操作程序:肾显像和肾图操作程序、采集条件及图像处理同第一节肾功能动态显像。注射速尿后应至少采集双肾影像20min以上。静脉注射速尿时间有三种:①注射显像剂后15 ~ 20 min;②与显像剂同时注射;③注射显像剂前5 min。成人常规缓慢(1 ~ 2 min)静脉注射40 mg, 儿童 1 mg/kg,最大40 mg。

(三)适应证

1.肾盂输尿管连接部显像剂潴留的鉴别诊断(包括机械性上尿路梗阻、单纯肾盂扩张和尿路反流);

2.对机械性上尿路梗阻手术后,观察梗阻是否已解除;

3.随访单纯肾盂扩张的变化。

(四)结果分析

  1.正常结果  在正常集合系统状态下,放射性核素时间活性曲线(time activity curve, TAC)显示,在注射显像剂后数分钟内,放射性活性迅速达到高峰,随后自然而快速的减少。速尿的介入可加速示踪剂的排泄。血流相显示血流灌注影像正常,皮质功能相正常。

  2.非梗阻性肾盂扩张   当肾盂扩张侧肾功能正常时,TAC的起始部分与正常肾功能的相似。随后显像剂持续集聚,无锐利、狭窄的计数高峰。可见一注射药物后的20 ~ 30 min高坪线。注射速尿后,放射性活性迅速减少,显示速尿作用后引发的大量尿液排出(见图15-5)。对速尿的急剧反应,说明肾盂肾盏处积液为非梗阻性肾盂扩张所致。血流相显示血流灌注影像正常,皮质集聚显像剂轻度降低,降低多少与其受损程度有关,但皮质通过时间正常。注射速尿后,肾盂处放射性明显减少。

 


  

图 15-5 非梗阻型尿路扩张的利尿肾图

3.机械性梗阻  分为急性梗阻和慢性梗阻,部分梗阻和完全梗阻。不同的梗阻状况核素影像和肾图表现不完全相同。通常TAC的起始部分没有正常肾功能的锐利高峰。之后显像剂持续集聚,在注射药物后的20 ~ 30 min出现一个高坪线。 注射速尿后,梗阻肾脏显示无明显的尿流量排出,TAC无大的变化。血流相显示血流灌注轻中度减低,皮质集聚显像剂的量可从无到正常,其表现与受损程度一致。注射速尿后,肾盂处放射性无明显减少(见图15-6)。

 

 图 15-6 左尿路梗阻伴肾盂积液

(五)临床评价  肾盂积液或肾盂输尿管积液可由多种因素所致,包括膀胱输尿管返流,尿道感染,先天性尿道发育不全,尿路梗阻等。在临床上,经常遇到由肾盂输尿管肌肉松弛或结构异常等因素所致的集合系统扩张。由于机械性梗阻和非梗阻性尿路扩张的治疗方案、疾病预后明显不同,因此,对二者的鉴别诊断就显得格外重要。若梗阻因素未能完全去除,将会引发炎症,甚至肾功能受损,肾皮质萎缩。常规可通过B超和静脉肾盂造影(intravenouspyelography, IVP)诊断肾盂积液,由于B超不能反映肾功能,IVP仅能反映大致的肾脏功能,因此,尿路积液的原因难以确定。在尿路只有部分梗阻时,肾功能受损较少;尿路完全梗阻时,还可时常见到无肾盂积液的状况。所以,对有明显尿路梗阻的肾脏进行早期手术治疗,可以保存或改善肾功能。而其它原因所致的尿路扩张仅需药物治疗。放射性核素显像可用于尿路梗阻的诊断,肾皮质功能损伤的评价,手术最佳时机的选择,以及治疗效果的观察。

(六)注意事项  检查时病人必须保证足够的水负荷,检查前排空膀胱避免膀胱过度充盈造成的显像剂滞留假象。

二、巯甲丙脯酸介入试验

(一)原理  肾血管性高血压伴有肾动脉主干或大分支狭窄,导致其远端肾脏血液动力学和体内激素水平的明显变化。若狭窄严重(狭窄³50%),其远端的肾动脉压和血流量将会暂时性降低,刺激患侧肾脏的近球小体分泌肾素。肾素(renin)作用于肝脏合成的血管紧张素原,使其转换为血管紧张素Ⅰ(AⅠ),AⅠ在血管紧张素转换酶(ACE)作用下又转换为血管紧张素Ⅱ(AⅡ)。患侧肾动脉血流灌注压降低,刺激AⅡ生成,对肾小球出球小动脉产生收缩效应,使肾小球血流灌注压和滤过压增高,维持正常的GFR值。ACE抑制剂抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性,可使ACE活性降低,阻断AⅠ转化为AⅡ,AⅡ浓度减少。巯甲丙脯酸是一种良好的ACE抑制剂,可阻断AⅡ的生成,舒张肾小球出球小动脉,球内滤过压降低,超滤液形成明显减少,GFR减少,放射性显像剂潴留(见图15-7)。该变化可通过巯甲丙脯酸肾显像表现出来:口服巯甲丙脯酸前,基础肾显像显示患侧肾脏功能正常或轻度异常;巯甲丙脯酸介入后,巯甲丙脯酸肾显像显示患侧肾功能出现异常或原有异常明显加剧。这种双侧肾脏功能的不对称性,可明显提高检出肾血管性高血压(renovascular hypertension, RVH)的灵敏度和特异性。在检测双侧肾动脉狭窄(renal artery stenosis, RAS)时,巯甲丙脯酸肾显像的不对称性可明确较重侧病变,但不能可靠的确定另一侧是否存在病变。利尿和运动可加大巯甲丙脯酸介入前后患侧肾功能的差别,从而提高巯甲丙脯酸肾显像的准确性。

 

  图 15-7 巯甲丙脯酸介入试验原理

(二)检查方法

1.显像剂  参见第一节肾动态显像。

2.显像方法

(1)病人准备  停服血管紧张素转换酶抑制剂1周,β受体阻滞剂3天以上。体位及其它同第一节肾功能动态显像。

(2)操作程序  在巯甲丙脯酸介入试验前,常规行肾动态显像或肾图检查,作为基础对照。隔日口服巯甲丙脯酸25~50mg(粉末状),每隔15min测一次血压,至1h时,饮水300~500ml或8ml/kg,采集条件、图像处理和其它同第一节肾功能动态显像。

(三)适应证  协助诊断肾血管性高血压。

(四)临床评价  将巯甲丙脯酸介入试验的肾影像和肾图与首次肾动态显像结果比较。若患肾影像出现和消退延缓,肾图曲线峰值降低、峰时和排泄明显延缓,表明该试验为阳性,支持肾血管性高血压的诊断。

随着经皮穿刺肾动脉扩张术(percutaneousrenal angioplasty, PTRA)和肾脏外科技术的不断更新和发展,临床更加专注于可治愈性高血压疾病—RVH。同时,有相当一部分人患有肾动脉狭窄而血压正常,因此单纯肾动脉狭窄和肾血管性高血压病的鉴别就显得重要。作为诊断RAS的金标准肾动脉造影和其它影像学诊断方法,有助于RAS和其狭窄部位以及肾动脉狭窄病因学的诊断。但其只能提供解剖学信息,不能给出血液动力学和功能方面的信息。巯甲丙脯酸介入肾显像可动态观察肾脏的血流灌注,摄取,排泄功能,对缺血肾有一定的诊断价值,是RVH筛选诊断及术后随访的简便方法。该方法检查目的有二:①、探测由肾血管狭窄引起并经PTRA治疗有效的高血压;②、辨别非肾血管性高血压,避免不必要的肾动脉造影和扩张血管治疗。

(五)注意事项  在口服巯甲丙脯酸前后,必须定时监测血压,以防血压突然降低。

 

第三节  肾静态显像

一、原  理

通过静脉注射被有功能肾小管上皮细胞特定摄取而清除缓慢的显像剂,使肾脏清晰显影,可以获得相关的肾脏信息,如肾脏的大小、形态、位置、分肾功能及占位性病变等。

 

二、检查方法

(一) 显像剂

1.99mTc-二巯基丁二酸(99mTc-dimercaptosuccinic acid,99mTc-DMSA)   40%以上的显像剂与肾小管细胞结合。成人剂量为74~185MBq,儿童剂量为1.85MBq/kg(最小为22.2MBq)。

2.99mTc-葡庚糖(99mTc-glucoheptonate, 99mTc-GH)参见第一节。成人剂量为370~740MBq,儿童剂量为7.4MBq/kg(最小为74MBq,最大为370MBq)。

(二) 显像方法

1.病人准备  一般无特殊准备。不合作者(如儿童、意识障碍者)给予适量的镇静剂,以确保显像过程中保持体位不变。显像前排空膀胱。

2.体位  常规取仰卧位,有时也可取坐位。平面显像:后位、前位、左后斜位、右后斜位,必要时行左侧位和右侧位显像。

3.操作程序  静脉注射显像剂后2h,分别行双肾平面和断层显像。

4.采集条件  探头配置低能通用型准直器,平面采集3×105~5×105计数或配置针孔准直器,平面采集1×105计数;断层时,探头配置低能高分辨准直器,360°椭圆旋转采集,3°~6°/帧,20~40s/帧。

5.图像处理 平面影像无需特殊处理;断层影像需重建,选用适当的滤波函数,进行衰减校正。

 

三、适应证

1.了解双肾大小、形态、位置;诊断肾畸形和肾萎缩;

2.肾内占位性病变、缺血性病变和破坏性病变(包括疤痕和外伤)的检测;

3.分肾功能的测定;

4.鉴别诊断腹部肿物与肾脏关系;

5.观察尿毒症肾脏的影像与功能;

6.进一步证实单侧肾功能减低和肾缺血情况。

 

四、 正常影像

  双肾呈蚕豆状,影像清晰,轮廓完整,肾门平第1~2腰椎,双肾纵轴呈“八”字形,右肾多较左肾略低和宽,左肾较右肾略长。大小约为11 cm ´6 cm,两肾纵径差<1.5cm,横径差<1.0cm。肾影周边显像剂分布增高,肾门和中心处稍低,两侧基本对称(见图15-8,图15-9)。

  

图 15-8 正常肾静态显像(99mTc-DMSA)  图 15-9 正常断层肾影(99mTc-DMSA)

 

五、图像分析

(一)肾脏大小及位置异常  肾静态显像可直接显示肾实质全影,且影像清晰。肾下垂多见于一侧肾脏,若肾影中心下降>3 cm即属肾下垂。游走肾于坐位时,明显下降,且小于卧位影;卧位时,肾影大小、位置基本与对侧正常肾脏相同。异位肾时,常可见正常肾区仅有一侧肾脏,而在腹、盆腔有另一发育欠佳的异位肾(见图15-10)。本法因是形态和功能双重检测方法,对异位肾和单侧肾缺如(见图15-11)方面要优于B超和CT等影像学方法,且还可常用于确定腹、盆腔肿物与肾脏有无关系。

 

  图 15-10 左肾盆腔异位

 

     图 15-11 右肾缺如

(二)肾形态异常  本法可明确显示先天性肾畸形,如马蹄肾、孤立肾、双肾一侧融合、重复肾等,并可了解其功能状况,马蹄肾是最常见的肾融合畸形,肾影可见病肾下极相连,形似马蹄状,前位明显。多囊肾表现为囊区显像剂分布缺损或明显稀疏,残留肾组织显影。本法形态学显像逊于B超、CT等影像学方法,但观察肾畸形的功能优于其他影像学方法。

(三)一侧肾不显影  见于先天性肾缺如,肾功能丧失或肾切除术后,该侧肾区无显像剂浓聚,健侧肾脏常常代偿性增大。

(四)双肾影显示不良  提示双侧肾功能严重受损,残留肾功能组织明显减少。

 

五、临床评价

(一)肾内占位性病变  单侧或双侧肾脏内单发或多发局限性显像剂分布稀疏或缺损区,多见于肿瘤、囊肿、缺血性病变或血管瘤等病变,本法无益于占位性病变性质的诊断,其特异性较B超、CT和MRI为低。

(二)炎症性病变  本法是诊断急性肾盂肾炎,肾脏瘢痕损害的金标准,其阳性诊断率明显高于B超、CT、IVP等其他影像学检查。影像特点表现为肾内局限性显像剂分布缺损,可为单发性病灶,也可为多发性病变。单肾或双肾均可累及。急性肾盂肾炎早期由于炎症受累区肾小管上皮细胞受损,间质水肿使肾小球受压及肾小管周围毛细血管管腔闭塞引发局灶性缺血,使该部位出现局灶性显像剂分布稀疏或缺损。若此时治疗积极,方法得当,病灶处水肿消退,肾小管缺血得到改善,局灶性显像剂分布缺损将会消失,正常肾组织恢复功能。若治疗不积极,方法欠妥,造成炎性改变迁延不愈,受累处肾组织坏死,由纤维瘢痕取而代之,成为永久性放射性缺损区。由于长期炎症改变,使患肾长期处于水肿、缺血状态而致大量有功能肾组织受损坏死,出现肾皮质变薄、轮廓缩小和多发显像剂分布缺损区。本法可确诊肾脏炎性改变,了解病变范围和程度,且可指导治疗和判断预后。

 

六、注意事项

注射显像剂后,建议患者多饮水,将未与肾小管细胞结合的显像药物排除体外。

 

第四节 膀胱反流显像

一、原  理

   通过直接或间接方法将放射性显像剂和生理盐水逐渐注入膀胱内,随膀胱充盈至受检者不能耐受时,嘱其排尿。并用体外显像仪器动态采集全过程,获得膀胱充盈、排尿和排尿后的膀胱输尿管影像,主要用于观察膀胱反流情况(图15-12)。

 

  图 15-12 双侧膀胱输尿管返流(直接法)

 

二、方  法

(一) 直接法  常用的显像剂为99mTc-硫胶体,剂量为37MBq。患者留置导尿管并固定。取仰卧位,后位采集,探头视野包括膀胱、双侧输尿管和双肾。

1.操作程序  悬挂500ml生理盐水并高出采集床至少30cm。经导尿管将显像剂注入膀胱,随后将上述液体经尿管快速滴入膀胱,同时行动态采集。膀胱充盈期:10 s/帧, 共60s。排尿前:采集一帧30s图像。排尿期:2s/帧, 共120s。排尿后:采集一帧30s图像。

(1)膀胱充盈期:持续灌注膀胱,直至液体滴注明显减慢或返流回输液管内为止,并观察和记录进入膀胱内的液体总量。通过下式估算膀胱容量:

膀胱容量(ml) = [年龄(岁) +2] ´ 30

(2)排尿期:让患者坐于便盆上并背靠照相机,嘱其快速排尿,同时动态采集该过程。收集尿液并测定尿容量。

(二) 间接法  显像剂、病人准备参见第一节,体位与直接法相同。

1.操作程序  此法为肾动态显像的延续。在肾动态显像结束后,让患者憋尿直至无法耐受为止,此时采集一帧30s图像。随后让患者坐于便盆上并背靠照相机,嘱其快速排尿,同时动态采集该过程。收集尿液并测定尿容量。

2.采集条件  探头配置低能通用型准直器。排尿前:采集一帧30s图像。排尿期:2s/帧, 共120s。排尿后:采集一帧30s图像。

 

三、适应证

  1.反复泌尿系感染的患者;

2.下尿路梗阻和神经性膀胱患者,观察是否有尿返流存在;

3.观察尿返流疗效;

4.膀胱残余尿量的测定。

 

四、正常影像

各期影像中仅有膀胱显像,双侧输尿管和肾脏区域不显影。

 

五、临床评价

(一)膀胱输尿管返流的诊断  尿道感染多由尿路逆行感染引起,多见于儿童。其中约26%~45%的患者伴有膀胱输尿管返流。正常成人膀胱输尿管连接处发育正常,不会引起尿液返流,该处瓣膜的活瓣功能、输尿管膀胱段的长度、走形均起重要作用。儿童时因膀胱输尿管连接处尚未发育成熟或发育不全,导致瓣膜关闭不全或输尿管膀胱段较短、走形垂直,使输尿管膀胱段无法正常闭合,从而引起尿液返流。因小儿输尿管长度生长发育明显快于其直径,故80%的儿童在成年后返流将会自然消失。传统的Χ线膀胱输尿管排空造影(VCUG)可提供清晰的膀胱、输尿管解剖结构,且可按国际膀胱输尿管返流标准进行分级。目前,在许多情况下,放射性核素膀胱直接法显像已取代了传统的Χ线VCUG。其优点在于:较Χ线VCUG更灵敏;辐射剂量很低;可计算膀胱残余尿量、出现返流时的膀胱容积、膀胱输尿管尿返流量和返流速率;其结果不受肾功能和肾积水程度的影响。间接法的优点:不用插尿管,可同时观察肾功能和形态。缺点:灵敏度低,假阴性率高;受肾功能和肾积水程度影响大;憋尿时间长,小儿难以配合。此法适用于较大年龄段儿童和成人。

(二)膀胱残余尿量的测定  用“感兴趣区(ROI)”方法计算膀胱残余尿量(ml)和尿返流量(%):

 

六、注意事项

    1.女性患者最好首选直接法,男性儿童首选间接法;

2.在显像过程中,避免尿液污染探头和采集床;

3.直接法显像时,务必使生理盐水瓶高于受检者膀胱30cm以上。

 

 

第五节 阴囊显像

 

一、原  理

阴囊为一皮肤囊袋,阴囊壁由皮肤和肉膜组成,肉膜在正中线向深部发出阴囊中隔将阴囊分为左、右两部分,分别容纳两侧的睾丸和附睾。睾丸动脉供应睾丸、附睾和鞘膜的血运,而阴囊壁血供来自于阴部动脉。当睾丸出现扭转、外伤或附睾炎症等病变时,阴囊内容物的血供状态将会改变。局部阴囊显像表现为显像剂分布缺损或增高。

 

二、方  法

(一)显像剂  99mTcO4-,成人用量为7.4MBq/kg, 总量为370~740MBq。儿童用量为9.25MBq/kg,最小剂量为74MBq。

(二)显像方法

1.准备  显像前按5mg/kg标准口服高氯酸钾,封闭甲状腺。

2.体位  仰卧位,前位采集。将阴茎固定于下腹部,并在阴囊中间放一细长铅条将两侧睾丸内容物分开。

3.显像方法  肘静脉“弹丸”式注射显像剂,同时启动采集开关,行阴囊血流灌注显像:1~2s/帧,共60s。随后行连续5帧静态平面显像,500k/帧。采集结束后,分别用热源标记(在右大腿根部)和铅条标记采集一帧图像,便于定位。

 

三、适应证

1.睾丸扭转与急性附睾炎的鉴别诊断;

2.阴囊外伤程度、范围的辅助诊断;

3.阴囊内容物病变的辅助诊断。

 

四、正常影像

  血流灌注相可见双侧髂动脉、股动脉显影清晰,睾丸动脉未见显影。血池相示阴囊内容物显影不清,显像剂分布不均匀,较两侧大腿软组织轻度增高,双侧对称。

 

五、临床评价

1.急性睾丸扭转  因外伤或其他原因致单侧或双侧睾丸急性扭转,致使血供中断,若不及时进行手术治疗,睾丸存活几率很小。而急性附睾炎仅需保守治疗。影像学特点:患侧睾丸血流灌注减低或缺损;血池相示患侧阴囊中央显像剂缺损,周围因阴囊肉膜反应性充血而呈显像剂分布增高带(图15-13)。

 

   图15-13  急性左侧睾丸蒂扭转

2.急性附睾炎或急性睾丸炎  患侧血流灌注明显增加,血池相示显像剂分布弥漫性增高。慢性期显像剂分布可正常,若有脓肿形成,血池相示显像剂分布缺损,提示患侧阴囊内有坏死灶。

3.阴囊外伤  其影像学表现主要依赖于阴囊损伤的范围和程度。轻度外伤时,病变部位呈现显像剂分布弥漫性轻度增高。睾丸或阴囊内有血肿时,该部位显像剂分布缺损,周边可伴有或无显像剂分布增高。

4.阴囊内占位性病变  阴囊内囊肿和附睾内结核性干酪样坏死表现为显像剂分布缺损。睾丸肿瘤多为无痛性肿胀,血流灌注增高,有坏死时,病灶中央可见放射性分布缺损。

 

第六节  肾小球滤过率和肾有效血浆流量

 

一、肾小球滤过率测定

 

(一)原理  肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)是指单位时间(每分钟)内双肾生成的超滤液量,其正常值为125ml/min/1.73m2(生理学方法)。利用仅从肾小球滤过而不被肾小管摄取或分泌的放射性显像剂,进行体外计数分析或双肾显像获得GFR,体外血样品分析仅可获得双肾总GFR,其值准确、可靠。双肾显像可通过“ROI”技术处理获得分肾和总肾GFR值,但其可靠性较差。

(二)方法

1.显像剂  99mTc-DTPA 显像用量参见第一节,血标本法用量为37MBq,容积小于1ml;51Cr-EDTA仅用于血标本法,用量为37MBq,容积小于1ml。

2.单血标本法  于注射显像剂后180 min抽取血样品,按下式计算GFR值:

Cl=-ln(ECV/Vt)×ECV/(t×G(t));

Cl=总51Cr-EDTA(or99mTc –DTPA)血浆清除率  (ml/min);

ECV=细胞外液容积 (ml) =8116.6×体表面积(m2) -28.2;

Vt=时间t时,示踪剂的分布容积(ml);

G(t)=(0.0000017t-0.0012)×Cl(-0.000775t+1.31)

3.双血标本法  该法测定结果较单血标本法更为准确,需要分别获得90 min或120 min(第一次抽血时间)和240 min(第二次抽血时间)的血样品,并立刻处理,计算公式如下:

    GFR=[Dln(P1/P2)]/(T2-T1)×exp{[(T1lnP2) -(T2lnP1)]/(T2-T1)}  

D=注射放射性药物剂量 (cpm);

P1=时间T1时的血浆浓度计数 (counts/min/ml);

P2 =时间T2时的血浆浓度计数 (counts/min/ml);

4.γ照相机显像法

(1)测定GFR基础  根据Chachati等人Gates法技术,测定全肾及分肾肾小球滤过功能。使用γ照相机,在注射显像剂后1~3 min分别计算双肾内显像剂占注射总量的百分比。依据Gates公式计算GFR:

双肾摄取显像剂百分比(%)=

总肾GFR (ml/min)=双肾摄取显像剂百分比×9.81-6.83

分肾GFR (ml/min)=总肾GFR×

y=肾脏深度; u=99mTc的衰减校正系数。

 

2.准备  检查前30~60min常规饮水300~500ml或8ml/kg,记录身高(cm)和体重(kg),显像前排空膀胱。

3.体位 坐位或仰卧位,后位采集。移植肾的监测:仰卧位,前位采集。

4.显像方法 肘静脉弹丸式注射显像剂,同时启动采集开关,行连续双肾动态采集。肾血流灌注显像:1~2s/帧,共60s。肾功能动态显像:15~60s/帧,共20~40min。

5.图像处理 应用感兴趣区(ROI)技术分别勾画出双肾区及腹主动脉区或心影区,获取分肾和双肾GFR值。

(三)适应证

1.综合了解肾脏形态、功能和上尿路通畅情况;

2.移植肾的监测;

3.对各种肾病的肾功能判断和疗效观察。

(四)正常影像与参考值  正常影像同正常肾动态显像。不同地域和医院的GFR正常参考值略有不同,且随年龄的增长而有所下降。推荐正常参考值为:男性 105 ± 19 ml/min,女性 100 ± 15 ml/min。

(五)临床评价  肾小球滤过率是一项重要的肾功能指标。当GFR下降40 ~ 50ml/min时,BUN 和血肌酐才会出现异常,因此,GFR是早期评价肾小球功能的重要指标,也是进行病情判断、疗效观察和移植肾监测的客观指标。

(六)注意事项  显像剂标记率必须大于96%以上,弹丸注射需高质量,皮下软组织不能有药物残留,以免影响结果的准确性。

 

二、肾有效血浆流量

(一)原理  肾有效血浆流量(effective renal plasma flow, ERPF)是评价肾脏功能的重要参数。如果血浆中的某一物质如酚红或马尿酸类衍生物,在流经肾脏时,可从肾小球滤过又由肾小管摄取、分泌,经过肾循环一周后可被完全清除掉,而不被重吸收,则该物质每分钟的尿中排出量应等于每分钟通过肾脏的血浆中所含的量。故该物质的血浆清除率即为每分钟通过肾脏的血浆量。而肾脏的血供量包括肾脏泌尿部分和非泌尿部分(如肾被膜、肾盂等)两部分,肾脏泌尿部分只占总肾供血量的92% ~95%,故称为肾有效血浆流量。

(二)方法

1.显像剂  131I-OIH和123I-OIH剂量分别为11.1MBq和37 MBq;99mTc-MAG3显像剂量为296~370MBq,血标本法剂量为37 MBq。99mTc-EC仅用做显像法,剂量为296~370MBq。

2.单血标本法 

(1)邻碘马尿酸(Orthoiodohippurate)是PAH(对氨基马尿酸)的类似物,因此被临床常规用于测定ERPF。现临床多采用单血标本法,即在注射放射性显像剂后第44 min获得单次血样品,并经体表面积校正后按下式计算ERPF(Tauxe’s 公式):

ERPF=1126.2[1-e-0.008(ID/Cn44-7.8)]ml/min/1.73m2

ID =注射剂量(cps);

Cn=C×BS/1.73m2=经体表面积校正后血浆放射性计数(cps/liter/1.73 m2);

(3)MAG3是一种较新的测定ERPF的放射性药物,与131I-OIH测定值有很好的相关性。根据Muller-Suur等人的报道,MAG3测定ERPF的校正公式如下:

ERPF=1.86×C(MAG3)+4.6

C= MAG3清除率, 根据下式计算。

ERPF=Fmax[1-e-α(ID/Cnt-Vlag)]ml/min/1.73m2

Fmax =2501.3-108.1t+2.656t2-0.0206t3

ID =注射剂量(cps);

Cn=C×BS/1.73m2=经体表面积校正后血浆放射性计数(cps/liter/1.73 m2);

α=0.0236-0.00035t

Vlag=3.897+0.3t-0.0048 t2

抽血时间在注射MAG3后60 min。

3.γ照相机显像法

(1)测定ERPF基础:根据Schlegel的计算公式,在注射131I-OIH后1 ~ 2min分别计算双肾内药物占注射总量的百分比:

 

分肾摄取率(%)=  

双肾摄取率(%)=

总肾ERPF(ml/min) =5.03×(0.37×双肾摄取率-2.31×10-4×双肾摄取率2)

分肾ERPF(ml/min) =总肾ERPF×

y=肾脏深度;左肾:13.2´(体重/身高)+0.7;右肾:13.3´(体重/身高) +0.7。

 

(2)准备:检查前30~60min常规饮水300~500ml或8ml/kg,记录身高(cm)和体重(kg),显像前排空膀胱。

(3)体位:坐位或仰卧位,后位采集。移植肾的监测:仰卧位,前位采集。

(4)检查方法:肘静脉“弹丸”式注射显像剂,同时启动采集开关,行连续双肾动态采集。肾血流灌注显像:1~2s/帧,共60s。肾功能动态显像:30~60s/帧,共20~40min。

(5)图像处理:应用ROI技术分别勾画出双肾区及腹主动脉区或心影区,获取分肾和双肾ERPF值。

(三)适应证

1.各种急、慢性肾脏疾病时的肾功能测定;

2.各种肾外疾病时的肾功能测定;

3.观察正常或病理状态下的各种药物或生理性介入对肾功能的影响。

(四)正常影像与参考值  正常影像同正常肾动态显像。不同单位的ERPF正常参考值有不同,也随年龄的增长而有所下降。推荐正常参考值为:总肾  537.86 ± 109.08 ml/min, 右肾  254.51 ± 65.48ml/min,

左肾  281.51 ± 54.82ml/min。

(五)临床评价  ERPF同GFR一样是一项评价肾功能的重要指标,且可反映双肾血液动力学状态,可用于观察各种肾脏疾病时的肾功能损伤、肾外疾病时的肾功能变化以及治疗效果。与GFR结合还可获得肾小球滤过分数值。

(六)注意事项  131I-OIH和123I-OIH标记率必须大于98%以上,99mTc-MAG399mTc-EC标记率必须大于96%以上;弹丸注射需高质量,皮下软组织不能有药物残留。

 

第七节 肾  图

 

一、 原 理

静脉注射由肾小球滤过或肾小管上皮细胞摄取、分泌而不被重吸收的放射性示踪剂,在体外连续记录其滤过或摄取、分泌和排泄的全过程。所记录的双肾时间—放射性计数曲线称为肾图(renogram),反映肾脏的功能状态和上尿路排泄的通畅情况。通常根据肾动态显像的影像系列获得。在无核医学显像仪器的单位和床前行移植肾监测时,仍常规应用非显像核素肾图仪检测。

 

二、方  法

(一)示踪剂  131I-OIH描记法用量0.185~0.37MBq;99mTc-MAG399mTc-EC显像法用量为185~370MBq。

(二)显像方法

1.肾图仪描记法

⑴ 准备  检查当日常规饮水200ml,显像前排空膀胱。

⑵ 体位  常规肾图:坐位或仰卧位,后位测定。移植肾的监测:仰卧位,前位测定。

⑶ 仪器条件 调整仪器的探测条件,使探头的探测效率处于同一水平。

⑷ 采集和处理  静脉“弹丸”式注射显像剂,同时启动测定开关,记录双肾区曲线,然后通过计算机处理曲线,计算有关定量参数。

2.显像法  参见第一节。

 

三、适应证

1.了解双肾功能及上尿路通畅情况;

2.移植肾的监测;

3.了解患肾残留功能;

4.肾输尿管术后疗效观察;

5.尿路返流的诊断。

 

四、正常肾图和分析指标

(一) 正常肾图曲线 正常肾图由陡然上升的放射性出现段(a 段)、示踪剂聚集段(b段)和排泄段(c 段)组成(见图15-14)。

   

  图15-14 正常肾图

a 段 :静脉注射示踪剂后10 s 左右,肾图曲线出现急剧上升段。此段为血管段,时间短,约30 s,其高度在一定程度上反映肾动脉的血流灌注相,一部分来自于肾脏周围血管组织。

b段:a 段之后的斜行上升段,3 ~ 5 min 达高峰,其上升斜率和高度与肾血流量、肾小球滤过功能和肾小管上皮细胞摄取、分泌功能有关。直接反映肾皮质功能,即肾小球和肾小管功能。

c 段:b段之后的下降段,首部下降斜率与b段上升斜率相近,下降至峰值一半的时间小于8min。为示踪剂经肾集合系统排入膀胱的过程,主要与上尿路通畅和尿流量多少有关。

(二) 肾图定量分析指标  为客观地判断和分析肾图,需对肾图进行定量分析。常用参数的分析方法和正常值见图15-15和表15-2。

 


图15-15 肾图分析

表 15-2  肾图定量分析指标及正常参考值

指标

计算方法

正常值

意义

高峰时间(tp)

从注射药物到肾内放射性计数最高

< 5 min (平均2~4min) 

尿路通畅时肾功能观察 

半排时间(C1/2)

从高峰下降到峰值一半的时间 

< 8 min (平均4min)

尿路通畅时肾功能观察  

15分钟残留率 

(C15 /b ) ´ 100%

< 50%  (平均30%)

尿路通畅时肾功能观察

肾脏指数 

[(b-a)2+(b-c15)2]/b2 ´ 100%  

>45%  (平均60%) 

尿路通畅时肾功能观察    

分浓缩率

(b-a)/(a´ tp) ´ 100%

>6%  (平均18%)

尿路不畅时肾功能观察

峰时差

ïtp- tpú 

  < 1 min

观察两侧肾功能之差

峰值差

ïb-b÷/b ´ 100% 

  <25%

观察两侧肾功能之差

肾脏指数差  

ïRI-RI÷/RI ´ 100%

  <30% 

观察两侧肾功能之差

C15 为注射药物后15min时的肾内计数率,b为高峰时的计数率,a为肾血流灌注峰的计数率  RI为肾脏指数

五、异常肾图和临床意义

1.持续上升型  a段基本正常,b段持续上升,未见c段出现。单侧出现时,多见于急性上尿路梗阻;双侧同时出现,多见于急性肾性肾功能衰竭。

2.高水平延长型 a段基本正常,b段斜率降低,上升较慢,此后基本维持在同一水平,未见明显下降的c段。多见于上尿路梗阻伴明显肾盂积水。

3.抛物线型  a段正常或稍低,b段上升缓慢,峰时后延,c段下降缓慢,峰型圆钝。主要见于脱水、肾缺血、肾功能受损和上尿路引流不畅伴轻、中度肾盂积水。

4.低水平延长型  a段低,b段上升不明显,基本维持在同一水平。常见于肾功能严重受损和急性肾前性肾功能衰竭,也可见于慢性上尿路严重梗阻。偶见于急性上尿路梗阻,当梗阻原因解除,肾图可很快恢复正常。

5.低水平递降型  a段低,无b段,放射性计数递减,且较健侧同一时间的计数低。见于肾脏无功能、肾功能极差、肾缺如或肾切除。

6.阶梯状下降型  a、b段基本正常,c段呈规则的或不规则的阶梯状下降。见于尿返流和因疼痛、精神紧张、尿路感染、少尿或卧位等所致上尿路不稳定性痉挛。

7.单侧小肾图型  较对侧正常肾图明显缩小,但其形态正常,a、b、c段都存在,可见于单侧肾动脉狭窄、先天性小肾脏和游走肾坐位采集肾图。

 

六、注意事项

1.测定时探头需准确对位于双肾的部位,最好借助于B超定位;

2.检查过程中,患者须保持体位不动;

3.弹丸注射需高质量;

4.对近期内曾做静脉肾盂造影患者,应适当推迟检查时间。

(李思进)

索引

99mTc-diethylenetriaminepentaaceticacid, 99mTc-DTPA  99mTc-二乙撑三胺五乙酸

99mTc-mercaptoacetyltriglycine,99mTc-MAG99mTc-巯基乙酰基三甘氨酸

99mTc-ethulenedicysteine,99mTc-EC   99mTc-双半胱氨酸

131I-Orthoiodohippurate,131I-OIH  131I-邻碘马尿酸钠

99mTc-glucoheptonate,99mTc-GH   99mTc-葡庚糖酸盐

hyperacute rejection超急性排异反应

accelerated acute rejection加速排异反应

acute rejection急性排异反应

chronic rejection慢性排异反应

vasomotor nephropathy血管收缩性肾病

Captopril巯甲丙脯酸

intravenous pyelography, IVP静脉肾盂造影

renovascular hypertension, RVH  肾血管性高血压

renal artery stenosis, RAS 肾动脉狭窄

percutaneous renal angioplasty, PTRA经皮穿刺肾动脉扩张术

99mTc-dimercaptosuccinicacid,99mTc-DMSA   99mTc-二巯基丁二酸

glomerular filtration rate, GFR肾小球滤过率

effective renal plasma flow, ERPF肾有效血浆流量

renogram肾图

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第十六章  肿瘤与炎症

 

恶性肿瘤已成为人类健康和生命的主要威胁之一,医学家们为攻克癌症进行着坚持不懈的努力。肿瘤学的基础与临床研究是现代医学倍受关注的焦点。核医学显像技术由于其示踪策略系针对肿瘤组织细胞的血流、代谢、增殖、分化及受体等生物环节,在肿瘤学的研究和临床应用中可谓独树一帜。肿瘤显像也构成了临床核医学的主要工作内容。以PET为例,目前世界上作PET检查的病例中,与肿瘤有关的检查占85%。核医学显像在肿瘤学的应用范围还在日趋扩大。

炎症显像系使用亲和炎症组织的显像剂来探查体内的炎性病灶。放射性核素显像应用于探测炎症病灶已有多年历史,近年来随着新的炎症显像剂的不断研发,核医学炎症显像应用亦更为广泛和深入,成为临床工作中重要的诊断方法。

 

第一节  非特异性肿瘤阳性显像

非特异性肿瘤阳性显像一般指显像剂能被肿瘤组织高度摄取而产生放射性浓聚,但显像结果并不能反映肿瘤的组织学、代谢特点等生物学特征。以下就γ相机照像或SPECT常用的几种非特异性肿瘤阳性显像剂及其应用作一简介。

 

一、67Ga肿瘤显像

1.原理与方法  放射性核素67Ga是回旋加速器轰击68Zn而产生,其衰变形式是电子俘获,物理半衰期78.1h,γ射线的主要能峰为93、185、300和394 keV。67Ga的生物特性类似3价Fe,用作显像剂的化学形式为枸橼酸镓67Ga-citrate)。肿瘤组织浓聚67Ga可能与以下因素或机制有关:病灶血供增加;血管通透性增高;局部pH值降低引起枸缘酸镓分解;67Ga与转铁蛋白(transferrin)或乳铁蛋白(lactoferrin)结合,通过肿瘤细胞上相应受体介导进入细胞内。67Ga仅被生长活跃的存活肿瘤细胞摄取,坏死或纤维化的细胞则不能摄取。细胞对其摄取量与肿瘤代谢水平相关。

方法: 静脉注射67Ga-枸橼酸液111~370MBq(3~10mCi), 一般于注射后48~72 h进行平面或SPECT显像。

2.临床应用

(1)肿瘤探查:  67Ga显像在不同组织学类型的肿瘤其灵敏性不同,如在霍奇金病(Hodgkin’s disease, HD)﹥90%,非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)85%,原发性肝癌90%,软组织肉瘤93%,黑色素瘤82%,肺癌85%,头颈部肿瘤75%,腹部和盆腔肿瘤55%。

(2)淋巴瘤:  淋巴瘤包括HD和NHL,二者的治疗反应和预后与其临床分期和组织学类型关系密切。67Ga显像可用于淋巴瘤患者的分期、复发或残留病变探查、放疗或化疗疗效反应的监测等。

淋巴瘤分期一般以CT扫描为主要方法。67Ga显像的优点为可提供全身图像,对HD敏感性可达93%,NHL89%,且特异性高,故可作为分期的有效辅助方法。由于67Ga显像可反映肿瘤的活力,故病灶部位摄取67Ga的动态变化对评价放化疗的疗效反应,及时修订主要方案具有重要价值。对于治疗后残余病灶的鉴别,67Ga显像具有较高的灵敏性和特异性。

(3)肺癌: 67Ga显像诊断肺癌总的敏感性为85%~90%,但由于67Ga对于鉴别肺部肿块的良恶性价值不大,肺部感染性病灶亦可摄取67Ga。对于了解肺癌病变范围和纵隔淋巴结转移有一定帮助。67Ga显像对于鉴别恶性胸膜间皮瘤和良性胸膜增厚比X线胸片更准确,并可了解病变范围和远处转移情况。

(4)黑色素瘤: 大多数黑色素瘤(melanoma)亲和67Ga。67Ga显像可应用于探测转移灶和监测治疗反应。探测转移灶总的敏感性为82%,特异性为99%。

(5)肝癌:大部分肝癌(90%)可亲和67Ga,对于CT所见结节病变,67Ga显像有助于鉴别肝癌与肝脏再生结节。其他的肝转移肿瘤病灶和肝脓肿亦可摄取67Ga。

 

二、201Tl肿瘤显像

1.原理与方法  201Tl为正一价阳离子,其进入肿瘤细胞与K+进入细胞内的机制类似,系通过细胞膜上的Na-K-ATP酶系统转运。肿瘤细胞对201Tl的摄取,还与以下因素有关,如局部血流量、肿瘤细胞活力,肿瘤类型、其它同向转运系统(cotransport system)和钙离子通道系统等。201Tl蓄积于有活力的肿瘤组织,在细胞内主要以游离形式存在于胞浆内,坏死组织不摄取201Tl。

方法:静脉注射201Tl 111~185 MBq(3~5mCi) ,可分别于注射后10~20min采集早期相和2~3h行延迟显像。

2.临床应用

(1)脑肿瘤: 脑胶质瘤摄取201Tl的量与其肿瘤的恶性程度相关,分级越高的肿瘤摄取量越高。由于201Tl被存活肿瘤细胞摄取,故也可用于监测疗效。

(2)乳腺癌: X线乳腺摄片鉴别乳腺肿块存在特异性不佳的局限性。201Tl显像鉴别乳腺肿块良恶性的敏感性为67%~96%,特异性为91%~93%,可显著改善特异性。但对探测腋窝淋巴洁转移的灵敏性仅为50%~60%。

(3)骨与软组织肿瘤201Tl对于骨与软组织肿瘤良恶性鉴别及疗效评价的效果优于99mTc-MDP和67Ga。201Tl摄取与化疗反应呈现很高的相关性,无201Tl摄取提示肿瘤组织坏死。

(4)其他肿瘤:对于血清甲状腺球蛋白水平升高而131I全身扫描阴性的甲状腺癌术后患者,201Tl全身扫描有助于发现肿瘤病灶。对于肺癌、淋巴瘤、其他头颈部肿瘤亦有应用的报告。

 

三、99mTc-MIBI肿瘤显像

1.原理与方法  99mT-MIBI(99mTc-sestamibi)是脂溶性阳离子化合物,也是一种常用的心肌灌注显像剂。肿瘤细胞摄取的机制与其脂溶性和电荷有关。MIBI可能通过被动弥散进入细胞内,然后由于其脂溶性并具正电荷,在线粒体膜内负电位吸引作用下进入线粒体。约90%的99mTc-MIBI浓集于线粒体内。肿瘤组织的血流灌注。肿瘤细胞的活力以及肿瘤组织类型等均是影响肿瘤细胞聚集99mTc-MIBI的因素。

近年的研究还发现MIBI是细胞膜P糖蛋白P-glycoprotein(Pgp)的作用底物。Pgp具有将离子型脂溶性物质泵出细胞外的功能,其过度表达现被认为是肿瘤细胞发生多药耐药性(multidrug resistance, MDR)的重要机制之一。如Pgp水平高则MIBI被更多地转运出肿瘤细胞外,肿瘤细胞摄取99mTc-MIBI少,故99mTc-MIBI显像可能反映Pgp的水平,预测MDR的发生和化疗疗效。

方法:静脉注射99mTc–MIBI 740~1110 MBq(20~30mCi),可分别于注射后10~20 min采集早期相和2~3h行延迟显像。乳腺显像时需使用专用装置让病人取俯卧位,乳腺自然下垂,采集左、右侧位图像,再取仰卧位采集前位包括乳腺和腋窝图像。对于甲状腺肿块阳性显像时,最好行弹丸式静脉注射,观察病变部位的动脉血流供应情况,协助良、恶性鉴别。

2.临床应用

(1)乳腺癌:多中心试验结果表明99mTc-MIBI鉴别乳腺病变良恶性(可触及肿块或X线乳腺照相发现的病变)总的敏感性85%,特异性81%。对可触及肿块,敏感性则为95%,特异性74%。对于未触及病变的敏感性72%,特异性86%。对于直径﹤1cm的病变敏感性较低。最常见的假阳性病变为乳腺纤维腺瘤(fibroadenoma)。99mTc-MIBI显像还可同时发现腋窝淋巴结有无转移(图16-1),其阳性预测值约为83%,阴性预测值为82%。1997年99mTc-MIBI被美国FDA批准为第一种用于乳腺显像的放射性药物。

 

 


图16-1 99mTc-MIBI乳腺癌阳性显像

A: 患者女,42岁,X线乳腺照相发现左侧乳腺有一结节,性质待定。99mTc-MIBI显像示左侧乳腺和左侧腋窝区各有一局限性放射性浓聚灶。病理结果为左乳浸润性导管癌,伴左侧腋窝淋巴结转移。B:患者女,37岁,右侧乳腺可触及明显包块。99mTc-MIBI显像病变处放射性摄取增高不显著,呈弥漫性放射性分布不均改变。病理结果为右侧乳腺纤维腺瘤。

 

(2)肺癌: 99mTc-MIBI显像被用于肺部结节病变的良恶性鉴别和肺癌纵隔淋巴结转移(图16-2)。探测肺癌的敏感性约为78%~96%,特异性70%~90.9%。对发现纵隔淋巴结转移的敏感性85.7%~87.5%,特异性83.3%~88.2%,在同组病例的对比研究中,CT发现纵隔淋巴结转移灶的敏感性仅为50%。99mTc-MIBI显像还被用于小细胞肺癌化疗效果预测和疗效反应评价。

 

 

图16-2 肺癌99mTc-MIBI显像

A: 男性,53岁,咳嗽一月,X线胸片示左下肺结节病变。

B:99mTc-MIBI SPECT 横断面图象示病灶放射性浓聚。病理:鳞状细胞癌

 

(3)甲状腺癌:99mTc-MIBI对甲状腺“冷结节”鉴别诊断甲状腺癌的敏感性为83%~100%,特异性72%,阳性预测值43%。对于无摄取功能的甲状腺癌复发和转移灶的探查,99mTc-MIBI显像可弥补131I扫描的局限性。

 


四、99mTc(V)-DMSA肿瘤显像

1.原理与方法 二巯基丁二酸(DMSA)是一种肾显像剂。20世纪80年代初发现99mTc(V)-DMSA可在某些肿瘤中浓聚,其作为亲肿瘤显像剂的应用陆续被报告。该显像剂的亲肿瘤机制尚不明了。

方法: 静脉注射740~925MBq (20~25mCi), 5~10min和2h进行平面静态显像,必要时加侧位和断层采集。

(三)显像方法 应用低能通用型或高分辨率平行孔准直器,受检者仰卧位,视野包括患侧及健侧对应部位,于静脉注射后5~10min和2h分别进行平面静态显像,必要时加侧位、后位和断层采集。

2.临床应用

(1)甲状腺髓样癌:  甲状腺髓样癌组织来源为甲状腺的旁滤泡细胞(parafollicularcell或C-细胞)。由于缺之摄碘功能 ,131I扫描对该肿瘤的复发与转移作用不大。99mTc(V)-DMSA显像诊断甲状腺髓样癌的敏感性大于80%,特异性可达100%,病灶探测率65%以上。另据报道,探测淋巴结转移、肺部转移灶和骨转移敏感性100%,其他软组织转移灶敏感性50%,对局部复发的敏感性66%。99mTc(V)-DMSA亦可用于分化型甲状腺癌转移灶的寻找。

(2)软组织肿瘤:99mTc(V)-DMSA显像对原发性软组织肉瘤具有较好的诊断价值,其敏感性90%~100%,特异性71%~78%。本方法亦有助于骨显像所发现病变的性质鉴别以及软组织恶性肿瘤局部和远处转移灶的探测。

 

第二节  PET肿瘤代谢显像

PET在肿瘤学的应用日益广泛,其临床价值已经确立。目前世界各地PET临床检查对象85%以上为肿瘤病例。利用各类不同的显像剂或放射性药物,PET可灵敏而准确地显示肿瘤的灌注、代谢、蛋白质合成、DNA复制、受体分布、乏氧及凋亡状态等生物学行为。PET肿瘤代的显像剂有很多,除了反映葡萄糖代谢的18F-FDG(18F-氟脱氧葡萄糖)外,还有如11C -胆碱(11C-choline)、11C -醋酸盐(11C -acetate)、11C -蛋氨酸(11C-MET)、18F-酪氨酸(18F-FET)等,许多新的放射性药物还在被不断的开发研究之中。不过,18F-FDG无疑是目前临床和研究应用最广泛,最成熟的肿瘤代谢显像剂,它被誉为“世纪分子”。本节主要介绍18F-FDG PET肿瘤显像的原理、方法和临床应用。

 

一、18F-FDG肿瘤显像原理

18F-氟脱氧葡萄糖(18F-2-fluro-D-deoxy-glucose 18F-FDG,)为葡萄糖代谢示踪剂。18F-FDG和葡萄糖的分子结构比较见图16-3,由于两者的分子结构相似,18F-FDG在体内的生物学行为与葡萄糖相似。在注入体内后,18F-FDG通过与葡萄糖相同的摄取转运过程进入细胞内。18F-FDG进入细胞后与葡萄糖同样在已糖激酶(hexokinase)的作用下被磷酸化形成6-磷酸-18FDG(6-P-18FDG),但不能被进一步代谢,而滞留堆积在细胞内,如图16-4所示。细胞对18F-FDG的摄取量与其葡萄糖代谢率成正比,故体内葡萄糖代谢率越高的器官、组织,摄取聚集18F-FDG越多。

恶性肿瘤细胞的代谢特点之一是高葡萄糖代谢,故能聚集更多的18F-FDG。可能机制与下述有关:肿瘤细胞膜上葡萄糖转运蛋白(glucose transporter, Glut)表达增加,如Glut-1,Glut-2,Glut-3等;肿瘤细胞内已糖激酶活性增高;葡萄糖-6-磷酸酶活性低(该酶可使6-P-18FDG去磷酸化而释出细胞外)等。

 

 


图16-3   葡萄糖和18F-FDG的分子结构比较

 

 


图16-4 18F-FDG的细胞摄取机制示意图

 

二、18F-FDG PET肿瘤显像方法

一般采用全身断层显像,简述如下:

1.病人准备:检查前禁食4~6h,血糖过高者需控制血糖。

2.注射显像剂:安静状态下注射18F-FDG 370 MBq(10 mCi)左右,注药后至检查前病人仍需保持安静状态。显像前排空尿液。

3.图像采集:50~60min后进行全身发射扫描和透射扫描。

4.断层图像重建

5.图像分析

(1)视觉阅片:病灶区放射性明显高于周围正常组织。

(2)定量分析:较常用的定量指标为标准摄取值(standardizeduptake value, SUV)。计算公式如下:

 

 

三、18F-FDGPET的适应证

1.良恶性病变的鉴别;

2.评价肿瘤侵犯范围、恶性程度、临床分期,为治疗决策提供依据;

3.探测恶性肿瘤转移灶;

4.显示肿瘤病灶内活力状态,辅助制订放疗计划;

5.肿瘤放疗后或手术后复发与瘢痕组织的鉴别;

6.放、化疗疗效监测与评价;

7.预后判断;

8.探查肿瘤原发病灶。

 

四、18F-FDG PET的正常影像

正常人禁食状态下,脑部放射性聚集明显,肝脾可见显影,肾及膀胱因显像剂的排泄而显影。心肌多数人不显影,少数可见心肌显影。肌肉和肠道可能有程度不等的显像剂分布(图16-5A ~B)。

 

图16-5A  18F-FDG在体内的正常分布(平面)

 

 

 


图16-5B  18F-FDG在体内的正常分布(冠状面断层)

 

五、18F-FDG  PET肿瘤显像的临床评价

1.肺癌

(1)肺部结节鉴别诊断:  多中心研究结果,18F-FDG PET对肺癌诊断的敏感性96%,特异性90%,准确性92%。临床上,放射学表现为肺部孤立结节性病变(solitarypulmonary nodule, SPN)常见而且其良、恶性鉴别常感困难。18F-FDG  PET对SPN的鉴别价值已被认可,其敏感性96%,特异性75%~96%不等。大约85%~90%的SPN可经18F-FDG  PET作出正确诊断,可以避免约20%~40%不必要的开胸手术(图16-6和彩图16-6)。当然,特异性不理想仍是当前18F-FDG  PET面临的问题。

(2)转移灶探查和肿瘤分期:  肺癌患者尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)患者,及时准确的判断纵隔淋巴结或胸外远处转移情况,对于决策治疗方案非常重要。例如,当NSCLC患者有对侧纵隔淋巴结转移(N3期)时,一般不主张手术治疗。CT诊断NSCLC纵隔淋巴结转移有一定局限性,其敏感性58%~67%,转异性70%~80%。PET则较CT更为准确,敏感性为83%~92%,特异性94%~100%。18F-FDG PET全身显像还能同时探测胸外、远处软组织和骨骼的肺癌转移灶,其准确性达96%。PET的应用,可使20~30%病例的临床分期得到更正,20%以上的病人因PET检查结果改变了治疗策略。

(3)疗效监测:PET的FDG摄取变化比CT能更早、更敏感地反映肿瘤病灶的治疗响应。病灶摄取FDG动态减少表示治疗有效,摄取不变或升高说明无效或恶化,其变化在治疗后3~14天便可表现出来,对临床早期及时判断疗效反应,及时调整治疗方案有参考价值。放疗后早期引起的炎症反应可造成FDG摄取增加,应用其他示踪剂有助于克服这一不足,如11C标记的氨基酸或核苷酸。

(4)鉴别复发:18F-FDG  PET可有效地对于肺癌在手术或放疗后局部残余病灶、肿瘤复发或纤维瘢痕进行鉴别,准确性高。在这方面CT和MRI则常较困难。组织学活检时由于采样误差,即便是阴性的活检结果亦不能完全排除残余或复发灶。

 

 

 


图16-6 18F-FDG PET 肺癌显像

男性,78岁,左肺鳞癌。(a) CT显示等密度病灶。(b)PET显示病灶呈边缘高代谢及中心坏死。 (c)CT与PET 融合图像,肺门淋巴结转移被PET显示(箭头所示)。

 

2.结肠癌  据统计,结肠癌在临床作出诊断时,仅3.5%病灶局限无转移;40%有局部淋巴结转移,25%有远处转移。无转移者手术后5年生存率90%,而后两者手术后5年生存率分别降为60%和6%。术后5年复发率达25~30%,因此结肠癌的早期诊断,转移灶的探查,肿瘤复发与瘢痕鉴别极为重要。

对于结肠癌的原发病灶探查,18F-FDG  PET的敏感性高而特异性不佳。18F-FDG  PET的优势在于对肝脏及肝外转移灶的探测以及肿瘤复发与瘢痕的鉴别。对比研究提示,18F-FDG 探测结肠癌肝转移的准确性为92%,而常规CT为78%,CT门脉造影术为80%。肝外转移PET检出率为92%,CT为71%。一项对378例患者的研究显示,有27%的患者被18F-FDG PET查出了原来其他检查未发现的转移灶,37%患者的治疗方案因PET的结果修订(图16-7)。临床上,对于血清CEA升高而常规影学检查结果阴性的患者,有必要进行PET检查。

 

 

 


图16-7 结肠癌术后复发和肝外转移。

女性患者,60岁,结肠癌术后6个月发现血清CEA水平升高,腹部CT扫描阴性,PET检查发现原位复发及远处多个转移灶。

 

3.脑肿瘤

(1)脑肿瘤恶性程度判断:  脑胶质瘤大多分为4级,Ⅰ级为良性,Ⅱ~Ⅳ级为恶性,其治疗方案和预后与其肿瘤恶性程度分级密切相关。FDG在胶质瘤病灶的聚集量与其恶性程度分级正相关,PET定性和定量分析(如SUV、局部葡萄糖代谢率等)结果,判断胶质瘤恶性程度的准确性为75%~96%。分析脑瘤FDG摄取水平时可以脑白质和皮质区摄取值作参照,白质区摄取值仅为皮质的1/2~1/4,低度胶质瘤FDG摄取值与白质近似,高度胶质瘤摄取值可为白质的2倍,甚至高于皮质(图16-8和彩图16-8)。

(2)确定肿瘤侵犯范围:高度胶质瘤常侵润邻近脑组织,但不一定产生明显的形态改变;分化好的低度胶质亦可能在使用对比剂时无增强表现,从而CT和MR可能低估肿瘤侵犯范围。PET能更客观地描述肿瘤侵范范围,还可描述病灶内部的局部活力状态从而对手术治疗方案、放疗方案,尤其是立体定向放射治疗,适形调强放射治疗提供重要参考依据。

(3)鉴别肿瘤复发与纤维瘢痕:在鉴别肿瘤的辐射坏死(radionecrosis)和肿瘤复发,或鉴别术后早期组织反应与肿瘤残余灶,鉴别纤维瘢痕和肿瘤复发等方面,PET优于CT和MR。复发灶呈FDG高摄取,而瘢痕坏死组织则呈低摄取(图16-9和彩图16-9)。

(4)疗效评价:  对于非手术治疗的脑肿瘤患者,应用PET可及早地对病灶区示踪剂摄取水平进行动态比较,对治疗反应进行评价,从而帮助临床及时了解疗效反应,调整治疗方案。在这方面,近几年研究认为氨基酸类示踪剂比FDG更有价值。

 

 


图16-8 脑胶质瘤18F-FDG  PET 显像

A:左颞叶脑胶质瘤III级MRI T1加权图象。B:PET 图象显示病灶呈FDG 高摄取。

C:左侧脑胶质瘤II级MRI T1加权图象。D:PET 图象显示病灶FDG 摄取低于皮质。

 

 


图16-9 脑肿瘤放射坏死

A: MRI T1加权图象,病灶边缘呈增强征象。B:PET 图象显示病灶无FDG摄取

 

4.淋巴瘤  18F-FDG PET主要用于HD和NHL的分期和疗效监测。在未经治疗病例,对病变淋巴结探测能力,CT与PET相当,但PET可通地全身断层图像同时全面显示病灶分布情况。更重要的是,CT对于治疗后的有活性病灶、复发病灶或残余瘢痕难以鉴别,而18F-FDG PET则可准确区别上述情况。

5.乳腺癌  乳腺癌若得到早期诊断和及时治疗常可治愈。对于乳腺肿块的检查,X线钼靶乳腺摄片敏感性高,但特异性低,对于致密乳腺组织和乳腺结构异常的乳房易致漏诊或误诊。MRI亦是敏感性高,特异性低。针吸活检特异性高,但敏感性不佳。18F-FDG PET对原发乳腺癌具有较好的诊断价值,敏感性为82%~100%,特异性为68%~100%,其诊断效能不受乳腺组织密度影响。对于不能触及的小病灶或乳腺致密或结构异常时病变的鉴别,减少不必要的手术,尤有帮助,参见图16-10。

乳腺癌患者腋窝淋巴结构移情况的了解对于决策治疗方案非常重要。现有的无创方法均感不足。PET对腋窝淋巴结转移探测的准确性较高,敏感性为79%~100%,特异性为66%~100%。有认为PET检查腋窝淋巴结阴性者可不作腋窝淋巴结切除检查。

FDG在乳腺癌病灶聚集水平的变化还被用于评价化疗反应。此外,乳腺癌细胞多数有雌激素和孕激素受体表达,雌激素受体状态与预后和治疗选择有关,如雌激素受体阳性肿瘤侵袭性较低,且对内分泌治疗效果较好。但目前缺乏在活体的检查方法。现用16a-[18F]fluoroestradiol(FES,氟代雌二醇)可准确地反映乳腺癌病灶组织内雌激素受体水平,而且在抗雌激素治疗后,可见病灶处FES摄取水平降低。提示PET对于抗雌激素治疗疗效的预测和监测具有潜在价值。

 

 


图16-10 乳腺癌18F-FDG PET显像。

女,47岁,左侧乳腺腺癌,直径1.5cm (A),  PET同时显示一淋巴结转移(B)。

 

6.其他肿瘤  18F-FDG PET对于其他肿瘤的诊断价值列于表16-1

 

表16-1 18F-FDG PET对其他肿瘤的诊断价值

肿瘤类型

PET

CT

敏感性(%)

特异性(%)

准确性(%)

敏感性(%)

特异性(%)

准确性(%)

头颈部肿瘤

90

94

93

82

85

85

黑色素瘤转移灶

80~92

79

81~100

60

86

 

胰腺癌

71~100

平均92

64~100

平均82

85~93

65

62

65

卵巢癌

83~93

80~92

82

67~87

43~53

72

骨与软组织肉瘤

82~97

66~93

 

 

 

 

食管癌

88

93

91

 

 

 

膀胱癌

80~100

63~100

 

 

 

 

睾丸肿瘤

50~100

85~100

 

 

 

 

注:CT诊断数据仅列举与PET对比研究的资料。

 

第三节  放射免疫显像

 

一、概念与原理

 

放射免疫显像(radioimummunoimaging, RII)是以放射性核素标记针对肿瘤抗原的特异性抗体作为示踪剂用来诊断肿瘤的一种核素显像方法。

肿瘤细胞表面存在许多抗原,其中有些抗原为某些肿瘤细胞特异性表达;另有些抗原在正常组织虽然存在,但在某些肿瘤细胞呈高度表达。针对这些肿瘤抗原人工制备特异性抗体,应用放射性核素加以标记,即形成了以肿瘤抗体为载体,以放射性核素为“弹头”的各种放射免疫靶向诊断示踪剂。它们被引入机体后,即与肿瘤细胞表面相应的抗原发生免疫结合反应而定位于肿瘤细胞,在肿瘤病灶部位形成放射性浓聚区,通过体外以γ照相机或ECT进行探测成像,即可对肿瘤病变进行定位、定性诊断,同时可探测转移灶的存在及分布。有些抗原在肿瘤细胞和同源正常组织呈相似表达,这类抗原的相应抗体则仅用于探测转移病灶或手术切除正常器官后的肿瘤复发。

放射免疫显像的应用近年来已有了很大的进展,许多用于RII的显像剂已进入临床应用阶段。例如美国食品药物管理局(FDA),已批准有关用于结肠癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌的多种放射性核素单克隆抗体用于显像诊断。RII的研究方兴未艾,目前仍是核医学和肿瘤学研究的热点。

 

二、方  法

1.抗体  人工制备抗体技术经历了三个阶段:多克隆抗体、单克隆抗体及近年来发展的基因工程抗体。基因工程抗体系采用DNA重组技术生产,包括嵌合抗体(chimeric antibody)、改形抗体(reshaped antibody)、单链抗体(single chain antibody)、单区抗体(single domain antibody)等。这些基因工程抗体的特点是免疫原性低、人源性高、分子量小、血液廓清快、组织穿透力强,成为当前研究的方向。作为放射免疫诊断与治疗的抗体应具有肿瘤靶向特异性好、亲和力高、与被检肿瘤的阳性反应率高等特点,一般认为阳性反应率应﹥80%,亲和力应﹥109L/mol。

2.放射性核素  可作为RII标记抗体的放射性核素主要包括三类,①卤族元素:131I、123I、125I、211At;②VII B族元素:99mTc、186Re、188Re;③钶族元素:111In、90Y。

3.显像方法  放射免疫显像因采用的抗体类型和抗体特性不同,所标记的放射性核素不同而方法不一。表16-2列举单克隆抗体药物111In Onco Scint和抗体片段药物(CEA抗体的Fab片段)99mTc CEA-SCAN为例说明显像方法。

 

表16-2  99mTcCEA-SCAN和111InOncoScint显像程序

病人准备:无特殊。作盆腔SPECT时可事先放置导尿管。

99mTc CEASAN  111InOncoScint

显像剂剂量

30mCi i.v.

5mCi i.v.

仪器设置

 

 

准直器

低能高分辨率准直器

中能准直器

能峰、窗宽

140keV、窗宽15%

173,247 keV、窗宽20%

矩阵

128×128

128×128

显像时间

注药后2 h

注药后48-72h和72-120h

平面显像

自胸部至盆腔每帧图像采集10min

每帧图像采集1000K或10min

SPECT

腹部和盆腔:双探头SPECT仪采集60帧,40s/帧;可选:24 h后加作平面显像,每帧采集20min,SPECT增加50%采集时间

双探头SPECT仪:每探头采集60帧,40s/帧(48h显像)

 

 

三、临床评价

RII的临床应用价值主要在以下几个方面:

1. 探查其他检查未发现的亚临床病灶;

2. 确定肿瘤侵犯范围和探测淋巴结转移,为准确分期和制订治疗方案提供帮助;

3. 对血清肿瘤标志物升高患者进行肿瘤瘤灶探查;

4.  鉴别手术或放疗后肿瘤复发与否(图16-11);

5. 为应用相应抗体进行放射免疫治疗提供参考信息;

6.放射免疫导向手术(radioimmunoguided surgery, RIGS),即将标记抗体术前注入体内,术中以手持式γ探测器贴近组织探查肿瘤浸润或转移范围,引导手术切除肿瘤浸润组织或淋巴结。

RII在几种常见肿瘤诊断的敏感性、特异性及准确性见表16-3 。

 

表16-3  RII在常见肿瘤的诊断价值

肿瘤类型

抗体

敏感性(%)

特异性(%)

准确性(%)

R11

CT

R11

CT

R11

CT

结肠癌转移灶

111In OncoScint

69

 

76

 

 

 

盆腔转移

同上

74

57

 

 

 

 

腹腔转移(肝外)

同上

66

34

 

 

 

 

肝转移

同上

41

84

 

 

 

 

 

111In-CYT-103

85

92

92

92

89

92

结肠癌复发

99mTc-88BV59

 

 

57

17

80

62

肝外复发

111In-CYT-103

96.8

71.5

77.8

88.8

92

75.7

卵巢癌(原发和复发)

111In OncoScint

60~70

 

55~60

 

 

 

卵巢癌(原发)

99mTc-CA50

100

 

75.4

 

80.2

 

 

99mTc-SM3

100

 

75

 

93

 

前列腺癌淋巴结转移

111InProstaScint

62

4

72

 

 

 

肺癌分期

99mTc Verluma

77

 

 

 

82

 

肺癌淋巴结转移

111In-FO23C5

77(断层)

64

72(断层)

74

76

71

 

 

45(平面)

 

88(平面)

 

 

 

黑色素瘤

99mTc-225.28.5

78

 

100

 

87

 

 

抗Ferrone抗体

78

 

 

 

 

 

 

 

 
 


图16-11 男性患者,61岁,前列腺癌行前列腺切除术后5月,血清PSA升高,111In ProstaScint显像显示前列腺癌局部复发病灶。A:平面显像。B:SPECT显像

 

第四节  肿瘤受体显像

 

受体显像(receptor imaging)是分子核医学的新领域,其基本概念已在第七章第三节中描述。肿瘤受体显像即应用放射性核素标记受体的配体(ligand)或配体类似物(ligandanalogue)形成放射性配体(radioligand)与存在于肿瘤细胞的特异性受体结合,使肿瘤组织浓聚放射性核素,以γ照相机,SPECT或PET进行显像,既能对肿瘤进行临床诊断,又可对肿瘤的生物学特性进行研究。肿瘤受体显像同时还为受体介导靶向治疗肿瘤寻找靶向载体奠定基础。

 

一、生长抑素受体显像

1.原理  生长抑素(somatostatin, SST)是由下丘脑、垂体、脑干、胃肠道和胰腺等器官组织分泌的一种肽类激素,其生理功能可抑制许多激素的释放,如生长激素(growth homone),促甲状腺激素,胰岛素,胰高血糖素(glucagon),胃泌素(gastrin),血管活性肠肽(VIP)、5-羟色胺(serotonin)和降钙素(calcitonin)等。SST还对许多肿瘤细胞的增殖产生抑制作用。

已经证明SST受体(SSTR)除了分布于生理性靶器官组织以外,尚存在于许多肿瘤细胞。这些肿瘤包括三类:①神经内分泌肿瘤或APUD(amineprecusor uptake and decarboxylation胺前体摄取和脱羧)细胞肿瘤:如垂体腺瘤;具有内分泌功能的胃肠道肿瘤如类癌(carcinoid)、胃泌素癌、胰岛素瘤胰高血糖素瘤血管活性肠肽瘤等。②脑肿瘤:如星形细胞瘤(astrocytoma);脑膜瘤(meningioma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)等。③其他肿瘤:如淋巴瘤、乳腺癌、肾癌、黑色素瘤等。

SST的结构为一环状多肽。临床上用作肿瘤显像剂的是人工合成的8肽类似物,称为octreotide,(奥曲肽)。标记放射性核素采用111In和123I,近年有用99mTc,还有用90Y或177Lu标记用于肿瘤治疗。

2.临床应用  111In-otreotide对各种神经内分泌肿瘤诊断的显像准确性举例如下:类癌80%(190/237),胰岛素瘤73%(8/11)。胃泌素瘤95%(40/42),胰高血糖素瘤73%(8/11),小细胞肺癌100%(2/2),嗜铬细胞瘤100%(9/9),副神经节瘤(paraganglioma)86%(6/7)、甲状腺髓样癌54%(12/22)、血管活性肠肽瘤86%(6/7)、垂体腺瘤80%(24/30)。Octreotide已被认为是一种新型的肿瘤广谱显像剂,常能比常规影像检查更准确地确定病灶范围,并可检出更多的病灶,对胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤等是首选的术前定位检查。

 

二、其他肿瘤受体显像

1.血管活性肠肽(vasoactiveintetsinal peptide, VIP)受体显像VIP受体分布广泛,在胃肠道肿痛、胰腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、神经母细胞瘤等各种神经内分泌肿瘤以及乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、食管癌、肺癌、脑瘤、淋巴瘤等肿瘤细胞中高度表达,肿瘤细胞上VIP受体与配体的亲和力可高于正常组织数十倍。已有用123I-VIP显像进行临床研究,与111In-octrotide显像可互相弥补单一显像剂不能识别所有受体亚型的不足。

2.其他  其他已有研究报告的肿瘤受体显像方法尚有:99mTc-新半乳糖蛋白(galactosyl-neoglycoalbumin, NGA)肝受体显像、缩胆囊素B(CCK—B)受体显像、类固醇受体显像(如乳腺癌雌激素受体显像)以及123I或131I-间位碘代苄胍(MIBG)显像,后者在第八章第二节中已有描述。

 

第五节  前哨淋巴结显像

 

一、前哨淋巴结的概念及显像原理

肿瘤前哨淋巴结(sentinel lymph node, SLN)的概念由Cabanas RM于1977年首先提出,系指肿瘤淋巴引流区域中的第一站淋巴结。在一般情况下,当肿瘤发生淋巴结转移时,其第一站引流淋巴结即最早出现转移。

核素淋巴结显像的原理已于第十二章第二节描述。淋巴结显像剂均为大分子颗粒物质,直径大于4~5nm的颗粒物质注入组织间隙后不能穿透毛细血管基底膜,只能通过淋巴管内皮细胞的胞饮或经内皮细胞间隙进入淋巴系统。肿瘤SLN的显像探测即通过将显像剂注入肿瘤内或肿瘤旁组织间隙,显像剂将首先为SLN所摄取,动态显像可显示其部位与分布。在手术中用手持式γ射线探头贴近组织探测,可准确指示SLN的部位。SLN可以是一个或多个。

 

二、显像方法

以乳腺癌SLN显像为例,描述SLN显像方法。

1.显像剂  目前较常用的有99mTc-硫胶体(sulfur colloid,99mTc-SC)、99mTc-人血清白蛋白(99mTc-HSA)、99mTc-右旋糖酐(99mTc-DX)。

2.注射方法  可在肿瘤部位皮下或瘤内单点注射或瘤周皮下多点注射,每注射点注射显像剂体积0.1~0.3ml,活度约为3.7~37MBq(0.1~1mCi)不等。

3.影像采集  病人取前位,尽可能与手术姿势体位一致。选择低能高分辨率准直器,矩阵256×256。可采取动态采集30min或间隔多次静态采集,静态采集每帧计数200K。如果SLN未显示则需延迟显像。80%SLN在30min内可显像,少数SLN可延迟至3~16h显示。采集完成后在SLN部位作好体表标志,以帮助术中探测。

4.术中探测  如进行术中探测上述显像一般应在术前1~6h进行。术中用经消毒的手持式γ探头按显像提示部位仔细寻找放射性浓聚点,若计数率高于本底区10倍以上,则指示该点为SLN。联合术中注射蓝染料观察定位可提高准确性。亦可不作上述显像,术前注射显像剂后,直接进行术中探测SLN。

 

三、临床应用

1.乳腺癌  乳腺癌患者进行SLN探测的临床应用已有大量报告。目前乳腺癌外科治疗的观念已从传统的包括腋窝淋巴清扫的根治手术向对早期患者缩小创伤范围、保留乳房、避免腋窝淋巴结清扫的趋向演变。因而术前关于腋窝淋巴结肿瘤转移情况的了解,对于选择手术方式至关重要。根据术中SLN探测结果活检进行快速病理学检查,可准确反映腋窝淋巴结的肿瘤转移状况,指导治疗决策。SLN显像+术中探测的SLN检出率达98.8%,预测腋窝淋巴结转移的假阴性率0~11.4%,平均6.2%;准确率为95~100%。在SLN显示转移的病例中,腋窝淋巴结转移的发生率为58.3%。因而SLN转移阴性患者可避免腋窝淋巴结清扫而行功能保全性手术,以保留外观和避免腋窝淋巴结清除引起的上腋水肿、功能障碍并发症。参见图16-12和图16-13。

SLN显像对于乳腺癌肿块过大、高龄老年患者、曾作过活检或乳腺腋窝手术的患者、多中心癌灶患者、触诊可及腋窝淋巴结肿大患者等不宜施行。

  

 

 

图16-12 乳腺癌前哨淋巴结显像

A: 显像剂注射点B: 前哨淋巴结

 

 

 


图16-13 乳腺癌前哨淋巴结探测的临床应用图解

 

2.其他肿瘤  SLN显像和术中探测方法还应用于其他肿瘤,如黑色素瘤、外阴癌、宫颈癌、胃肠肿瘤、肺癌等,能够准确定位指导SLN活检,进而根据SLN的组织学活检结果对肿瘤进行准确分期和预后判断,制订更为合理的治疗方案。对于SLN阴性的患者,不必施行淋巴结清扫手术,使早期肿瘤患者免除不必要的手术创伤。

 

第六节  炎症显像

 

目前临床应用于炎症显像的显像剂主要为67Ga和核素标记白细胞。近来年不断有许多新的炎症显像剂在研究应用之中,如:核素标记的抗粒细胞抗体、标记非特异性人免疫球蛋白lgG、标记抗E-选择素(E-selectin)抗体、标记脂质体(liposomes)、标记促吞噬素(tuftsin)、标记白介素-1(interleukin-1)、标记白介素-2、标记白介素-8、标记血小板因子4(platelet factor 4)、标记抗生素、标记抗微生物多肽、18F-FDG、99mTc标记微胶体(nanocolloid)等。

 

一、67Ga显像

1.原理  67Ga的化学性质已在第一节描述。经静脉注射后67Ga即与转铁蛋白(tranferrin)结合被运送到炎症部位,其后在炎症病灶的聚集定位则与多因素有关,如病灶的血流灌注即为首要因素。局部血流灌注增加和毛细血管通透性增加的因素使67Ga-转铁蛋白复合物进入炎症组织。其他被认为有关的因素尚有:炎症部位细菌摄取67Ga;嗜中性粒细胞在炎症部位释出大量乳铁蛋白(lactoferrin),67Ga与乳铁蛋白结合而滞留于炎症灶。

2.显像方法

(1)准备:一般无特殊准备。病变位于腹部时,宜先清洁肠道,近期未作过钡剂肠道X线检查。

(2)静脉注射67Ga-枸橼酸镓185 MBq (5mCi),给药后6~8h及24h进行显像;必要时48h乃至更长时间延迟显像。

(3)采集条件:中能或高能准直器。能峰:93、184和296keV三个γ射线峰位,窗宽20%。行前位和后位全身显像和病灶局部平面或SPECT显像。

3.适应证

(1)发热待查患者探查隐匿性感染病灶;

(2)手术后或外伤后发热患者探测深部感染病灶;

(3)骨髓炎的诊断与鉴别诊断;

(4)人工关节的感染与松动的鉴别诊断;

(5)炎症性肠道疾病如溃疡性结肠炎、Crohn’s病的诊断;

(6)其他:如结节病(sarcoidosis)的诊断与活动性评价;免疫抑制剂治疗的患者或获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome , AIDS)患者等感染病灶的探测。

4.正常影像  正常人67Ga体内分布主要在肝、脾和骨髓等器官组织。肝脏放射性分布最浓,中轴骨髓系统轮廓清晰可见,包括颅骨、脊柱、肋骨、胸骨、肩胛骨、骨盆和长骨骨骺部位等。其他软组织如鼻咽部、泪腺、唾液腺、乳腺、外生殖器等均可有不同程度显影。肾脏膀胱在24h内的显像图上显影可较明显,但如无肾功能不全,则肾影在48~72h 图像上应很淡。在24h之后67Ga主要经结肠清除,应注意识别肠腔伪影。手术后2~3周内切口部位可出现67Ga摄取,头颈局部放疗病人可能出现唾液腺显影增强。

5.临床评价  多年以来67Ga显像是核医学最主要的炎症显像手段。尽管近年来放射性核素标记白细胞炎症显像方法的进展,可代替67Ga的许多检查指征,但67Ga显像仍因其许多独特之处而仍具有其临床价值。如67Ga不仅对于病灶边界明确的急性脓肿可准确定位,而且对于炎症或化脓边界尚未分明的病变如蜂窝织炎、腹膜炎以及其他炎性和肉芽肿性病变等均能准确探测。由于白细胞的局部浸润并非67Ga显示病灶所必须,所以对于白细胞减少患者67Ga显像有其优点。对于探测肺间质性病变和肉芽肿性病变,67Ga显像也很有价值。

(1)发热待查:对于发热待查患者,尤其是局部症状不明显时,67Ga显像可揭示急性、慢性和隐匿性感染病灶以及肉芽肿性病灶,乃至肿瘤病灶。病灶部位表现持续存在的放射性异常浓聚表现。对于手术后发热病人,以核素标记的白细胞显像更为适宜,因其往往是急性感染,而且核素标记白细胞不经肠道清除,可避免此时67Ga显像可能遇到腹部伪像造成阅片诊断困难的问题。

(2)肺部感染和炎性病变:67Ga在许多肺部感染性病变、炎性病变,间质性病变和肉芽肿性病变均有聚集,可协助临床诊断。如结节样浓聚灶可见于结核、真菌感染、淋巴瘤、结节病等;局灶性浓聚可见于细菌性肺炎;弥漫性摄取增加可见于巨细胞病毒感染、真菌感染、间质性肺炎、卡氏肺囊虫病等。

(3)泌尿系感染:由于10~25%注入量的67Ga在头24h由肾脏排泄,故对于肾脏炎性病变的判断需作48~72h的延迟显像。肾孟肾炎、弥漫性或局灶性间质性肾炎、肾周感染等均有相应的67Ga异常浓聚表现。

(4)骨髓炎:骨髓炎部位显示67Ga摄取增加。由于正常骨质可摄取67Ga,故当出现骨质修复或重塑过程时,亦可出现67Ga摄取异常增加表现。与常规的骨显像扫描结果结合分析有助于提高诊断特异性。病变处67Ga摄取高于骨显像上的放射性摄取或分布形态不一致则提示骨髓炎,67Ga无摄取或与骨显像上放射性摄取一致则不支持骨髓炎。

(5)腹部与盆腔感染:B超和CT检查更为常用。67Ga显像有助于探查深部脓肿、鉴别腹水性质、诊断肝脓肿等,但对于腹腔感染,核素标记白细胞显像更为优越。

 

二、核素标记白细胞显像

1.原理  放射性核素标记白细胞炎症显像是目前最符合生理学基础的炎症显像方法。当机体存在炎症病灶时,核素标记的白细胞进入体内循环后即向炎症病灶迁移聚集。如同体内白细胞趋化机制,首先,标记白细胞由于炎症局部粘附分子表达增高的机制面粘附于血管内皮;随后,通过细胞渗出过程(diapedesis)透过内皮细胞和基底膜,在化学趋向(chemotaxis)机制作用下迁移至炎症病灶。通过体外探测放射性分布即可显示炎症病灶的部位。因此,核素标记白细胞是特异性的炎症亦踪剂,但其显像仅反映局部病灶白细胞浸润聚集病理学变化,而不一定表示病灶为感染性。

2.显像剂及显像方法

(1)采受检者血液30~50ml,分离白细胞,严格全程无菌操作。

(2)放射性核素标记:标记制备111In-oxine-白细胞或99mTc-HMPAO-白细胞,前者制备后应 2~4h内注射,后者制备后应尽快注射。

(3)病人无需特殊准备,静脉注射111In-Oxine-白细胞悬液18.5~37MBq(0.5~1mci)后,分别于4、24h显像;或静脉注射99mTc-HMPAO 370MBq(10mCi)后;于1、4、24h显像,对于腹部病灶或肠道炎性病变等,早期显像更为重要。

(4)显像方法:①111In-oxine-白细胞显像:中能平行乳准直器,能峰置于173keV和247keV,窗宽20%。采集全身各部位前、后位图像。每部位采集最少计数200K或采集20min ;②99mTc-HMPAO-白细胞显像:低能通用平行孔准直器或低能通用高分辨率准直器,能峰140keV,窗宽20%。

3.适应证  除与67Ga显像相同的适应征外,还可用于血管移植片感染的诊断。

4.正常影像  两种显像剂的正常分布相似,放射性主要分布于肝、脾、骨髓,早期影像上可见肺部放射性摄取,延迟显像肺部放射性减少。111In-oxine-白细胞在胃肠道和肾内无明显放射性浓聚。 

99mTc-HMPAO-白细胞由于进入体内后部分99mTc-HMPAO同白细胞解离形成水溶性化合物,经由肝胆系统和肾脏排泄。肾脏和膀胱可早至1h显影,1h显像有4%病胆囊显影,24h显像10%病人胆囊显影。肠道放射性通常可于3~4h出现并随时间增强。

5.临床评价

(1)探测炎性病灶  大宗系列研究显示,核素标记白细胞对于感染性炎性病灶可作准确诊断,敏感性超过95%,对于急性或慢性感染灶同样敏感。对于结核病灶或真菌感染,敏感性较低些,67Ga显像则可能更敏感。

目前对于大多数适应证,99mTc-HMPAO-白细胞因其较111In-oxine-白细胞核素易得价廉、辐射剂量低、显像过程短、图像质量好而取代111In-oxine-白细胞,但对于肾脏、膀胱、胆囊等器官的感染灶探测,仍以后者较好。

核素标记白细胞显像的不足之处是,从采集病人自体血液至分离白细胞和标记白细胞等过程费时、复杂、技术性强,且存在污染或交叉感染的可能性。显像过程亦费时。上述不足使其广泛应用于临床受到局限。因此,有待开发诊断性能与标记白细胞相当而制备和操作又简便的炎症显像剂。

(2)骨髓炎  骨髓炎在X线平片上的典型表现常要待发病10~14天出现。MRI据报告具有良好的诊断价值,敏感性95%,特异性88%。但任何引起骨髓被取代或组织含水量增加的病变均可对造成鉴别困难,如骨折修复、肿瘤、Charcot关节等。如为人工植入关节则更是无法用MRI进行诊断。核素标记白细胞则对于这些常规影像学鉴别困难的情况具有优势。据报告,在伴有其他基础骨质病变、人工植入物或其他易干扰骨髓炎诊断情况病例中,核素标记白细胞显像确定或排除骨髓炎的准确性大于90%。对于含骨髓骨骼部位(如髋部和膝部)疑诊骨髓炎,核素标记白细胞显像与胶体骨髓显像联合检查可提高诊断准确性,受累骨髓在骨髓显像上表现为放射性缺损区而在核素标记白细胞显像上则呈放射性摄取增加,二者联合诊断的准确性可达95%。

(3)腹部感染  因腹部感染具有高发病率和高死亡率,快速诊断甚为重要。67Ga因肠道清除和显像时间延迟因而不是最佳选择。111In-oxine-白细胞不经肠道清除,故具优势。几项大宗病例研究显示其诊断腹部感染总敏感性为90%。

99mTc-HMPAO-白细胞早时被认为因有肠道清除而不作为最佳选择。但事实上,如果在肠道排泄放射性之前早期显像,可获良好的诊断准确率。而缩短诊断时间也是其优点所在。据报告在30min显像和2h显像探测腹部感染和炎性病变的敏感性分别为80%和95%。

(3)炎症性肠道病变:主要包括溃疡性结肠炎和克隆病(Crohn’s disease)。常规检查有X线钡剂灌肠和结肠内窥镜,但对于严重病例常为禁忌。

核素标记白细胞显像结果与钡剂放射学和结肠内窥镜结果有很好的一致性。核素显像不仅用于检测上述疾病急性加重阶段,可以探查内窥镜难以查及的部位,还可以用来监测评价疗效。活动性肠炎表现为呈肠型分布的异常浓聚灶。非活动性的结肠炎核素显像呈阴性结果。

利用核素标记白细胞显像显示炎性病变的分布特点还可对克隆病和溃疡性结肠炎二者进引鉴别。如直肠无病变、小肠受累,病变呈非连续性提示克隆病;而结肠至直肠连续性病变且不伴小肠受累则提示溃疡性结肠炎。

核素标记白细胞显像在下述肠道病变时也可见到腹部异常放射性摄取征象,如缺血性结肠炎、假膜性结肠炎和肠梗死等。

(4)肾脏病变:111In-oxine-白细胞可探测和定位泌尿系感染,异常放射性聚集于急性肾孟肾炎、局灶性肾炎以及肾脓肿或肾周脓肿等病变的相应部位。但对于移植肾价值有限,因所有的移植器官无论有无伴随有临床意义的病变或排斥反应,均会显示放射性摄取增加。

(5)心血管疾病  核素标记白细胞对亚急性感染性心内膜炎的诊断帮助不大,瓣膜的赘生物中白细胞数量相对较少,但对于动脉修补移植物的感染诊断很有帮助。大动脉修补移植物的感染常见且死亡率高,及时诊断非常重要,但往往因为此类感染隐匿且位于深部而被延误诊断。B超、CT和MRI对于移植物感染和移植物周围的非感染积液难以鉴别。

(6)肺部感染  核素标记白细胞显像的肺部表现应谨慎解释。轻度弥漫性摄取增加可因许多非感染性疾病引起,如肺不张、充血性心衰、成人呼吸窘迫综合征等。局灶性浓聚则多为感染征象。对于多数肺部病变而言,67Ga显像较佳。

(吴  华)

名词索引

67Ga-citrate 67Ga-枸橼酸镓 

Hodg kin’s disease, HD霍奇金病 

Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL非霍奇金淋巴瘤

melanoma黑色素瘤 

99mTc-sestamibi,99mT-MIBI

P-glycoprotein, Pgp  P糖蛋白

multidrug resistance, MDR 多药耐药性

fibroadenoma 乳腺纤维腺瘤

99mTc(V)-DMSA  99mTc(V)-二巯基丁二酸

18F-2-fluro-D-deoxy-glucose,18F-FDG  18F-氟脱氧葡萄糖

11C-choline ,11C -胆碱

11C –acetate ,11C -醋酸盐

11C –MET,11C -蛋氨酸

18F-FET,18F-酪氨酸

hexokinase,已糖激酶

glucose transporter, Glut 葡萄糖转运蛋白

standardized uptake value, SUV 标准摄取值

solitary pulmonary nodule, SPN 肺部孤立结节性病变

non-small cell lung cancer, NSCLC 非小细胞肺癌

radionecrosis 辐射坏死

16a-[18F]fluoroestradiol, 18F-FES  18F-氟代雌二醇

radioimummunoimaging, RII 放射免疫显像,

chimeric antibody 嵌合抗体

reshaped antibody 改形抗体

single chain antibody 单链抗体

single domain antibody单区抗体

radioimmunoguided surgery, RIGS 放射免疫导向手术,

receptor imaging 受体显像

ligand 配体

ligand analogue 配体类似物

radioligand 放射性配体

somatostatin, SST 生长抑素

growth homone生长激素

glucagon 胰高血糖素

gastrin胃泌素

vasoactive intetsinal peptide,VIP 血管活性肠肽

serotonin 5-羟色胺

calcitonin降钙素

amine precusor uptake anddecarboxylation,APUD 胺前体摄取和脱羧

carcinoid类癌

astrocytoma星形细胞瘤

meningioma脑膜瘤

neuroblastoma神经母细胞瘤

octreotide, 奥曲肽

paraganglioma副神经节瘤

galactosyl-neoglycoalbumin, NGA  99mTc-新半乳糖蛋白

sentinel lymph node, SLN 肿瘤前哨淋巴结

99mTc-SC-sulfur colloid 99mTc-硫胶体

99mTc-HSA(human serumalbumin)99mTc-人血清白蛋白

99mTc-DX (dextron) 99mTc-右旋糖酐

E-selectin E-选择素

liposomes脂质体

tuftsin促吞噬素

interleukin白介素

platelet factor 4  血小板因子4

99mTc-nanocolloid  99mTc标记微胶体

transferrin 转铁蛋白

lactoferrin 乳铁蛋白

Crohn’s disease克隆病

sarcoidosis 结节病

acquired immune deficiency syndrome, AIDS  获得性免疫缺陷综合征

chemotaxis 化学趋向

111In-oxine-WBC  111In-oxine-白细胞,

99mTc-HMPAO-WBC  99mTc-HMPAO-白细胞

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第十七章  放射性核素治疗的生物学基础及进展

 

治疗核医学是核医学发展的重要方向之一,在某些的疾病的治疗方面正发挥重要作用甚至具有主导地位。如应用131I治疗甲状腺功能亢进症明显优于手术或其它治疗方法。在肿瘤治疗方面,核素治疗主要用于较弥散分布的实体瘤,或已有全身多部位转移、不适合手术或外照射治疗的实体瘤及非实体肿瘤(如白血病)患者。

 

第一节  放射性核素治疗的生物学基础

 

一、放射性核素治疗的原理

利用载体或介入措施将放射性核素靶向运送到病变组织或细胞,或病变组织与细胞能主动摄取放射性药物,使放射性核素与病变细胞紧密结合,辐射剂量主要集中于病灶内,发挥最大的治疗作用而对正常组织的损伤尽可能减小。

放射性核素衰变发出射线,射线粒子在组织中运动伴随着能量传递和电离作用。一方面,直接作用于生物大分子,如核酸和蛋白质类物质,使其化学键断裂,造成分子结构和功能的改变,起到抑制或杀伤病变细胞的作用。DNA是对射线最敏感的物质,DNA的断裂和合成障碍可造成细胞周期阻滞或细胞凋亡;射线的作用可引起水分子的电离和激发,形成各种活泼的自由基,如H·、OH·、H2O2、e-aq等,自由基的细胞毒性作用是内照射治疗的机理之一;由于辐射作用引起病灶局部的神经体液失调、生物膜和血管壁通透性改变、某些物质氧化形成的过氧化物是有细胞毒性的活性物质。辐射引起的生物学效应是一物理、化学和生物学综合反应的复杂过程,其作用机理至今未完全阐明。

 

二、放射性药物浓聚的生物学基础

在核素内照射治疗中,放射性药物被病变组织细胞的摄取具有多种机制,不同的药物其机制也不同,但共同的特点是利用病变的组织或细胞具有选择性浓聚某些放射性核素或标记化合物的作用,将治疗用放射性药物带入病变组织,利用其释放出来的射线达到治疗目的。

(一)利用器官组织的生理功能主动摄取  最有代表性的方法的是131I治疗甲亢。甲状腺的功能是以无机碘和酪氨酸为原料合成甲状腺激素,甲状腺功能亢进时,摄取和浓聚碘的能力增强,因此131I之所以能治疗甲状腺功能亢进症,除了利用甲状腺摄取无机碘的正常生理功能以外,也利用甲状腺在病理状态下,功能亢进的甲状腺对无机碘异常增高的需求。131I衰变时释放出的β射线射程较短,约2~3mm,基本上被甲状腺组织完全吸收,可使甲状腺组织受到β射线的集中照射,通过辐射生物效应使甲状腺细胞受到损伤与破坏,部分细胞死亡、溶解,甲状腺体积缩小,激素的合成分泌下降直至恢复正常,从而达到治疗目的,而且对甲状腺周围组织一般不产生影响。功能自主性甲状腺腺瘤也具有高度摄取131I的功能而起到治疗作用。临床上,某些分化较好的甲状腺滤泡状癌、乳头状癌及其转移灶也具有摄取碘的功能,可以利用大剂量的131I对转移病灶、手术残留灶以及复发灶进行有效去除治疗,使之形成纤维化和钙化。

(二)利用病变细胞或组织的某些病理特性摄取  骨转移性肿瘤组织具有骨质代谢活跃的特性,因此能聚集趋骨的放射性药物89SrCl、153Sm-EDTMP等用于治疗转移性骨肿瘤及其骨痛。目前研究中的一些靶向性药物则是利用病变细胞的病理生理特性将放射性药物带入靶组织。如放射免疫靶向治疗是利用了肿瘤细胞上的某些抗原物质,将放射性核素标记抗该抗原的特异性抗体,进入体内后能与相应的肿瘤抗原特异性结合为基础,达到杀伤肿瘤细胞的作用;放射性核素受体靶向治疗和基因是利用了病变细胞上某些受体或基因的高表达,将放射性核素标记某些受体的配体或反义寡核苷酸,进入体内后与相应的受体或mRNA产生特异性结合,将射线带入病变细胞内达到治疗目的。利用病变组织的某些病理生理特性与标记的放射性药物之间的亲和关系建立起来的靶向治疗,具有特异性强、不损害正常组织的优势,将是核素治疗的发展方向,也是分子核医学研究的重要内容之一。

(三)影响放射性药物摄取的组织因素  无论利用何种机制,放射性药物在病灶中的浓聚,特别是在肿瘤组织中的浓聚还取决于其它因素:如血流灌注、血管外间隙的增加、静水压和毛细血管通透性改变。

恶性肿瘤的血供来自组织血管,由于肿瘤的快速生长,使作用于血管的压力增加,进而造成血供减少。随肿瘤体积的增大,血流供应呈指数下降。血管被压迫形成血栓阻塞,使肿瘤细胞的氧和营养供给下降,导致肿瘤细胞死亡,局部坏死,这些变化可发生于直径仅几毫米的肿瘤。血流降低可从三方面影响放射性核素的治疗作用:降低病变细胞放射性药物的摄取;肿瘤细胞功能受损伤,对代谢底物的需要量下降;乏氧细胞对射线的敏感性下降。

 

三、放射性药物的摄取和滞留

用放射性核素进行内照射治疗,病灶的累积辐射剂量决定于摄取放射性药物的多少和放射性药物在病灶停留时间的长短。

核素的物理T1/2是主要的影响因素之一,可能的情况下,应让核素的T1/2与放射性药物在体内的生物T1/2相匹配。物理T1/2过短不能达到预期治疗效果,过长造成不必要的照射。物理T1/2还影响剂量率,高剂量率可增加放射生物效应。因血供的不均匀性,所以病灶对放射性药物的浓聚也是不均匀的。如使用的放射性药物穿透力弱时,这种不均匀性更加明显,对局部的辐射剂量有一定影响。任何放射性药物都可被体内的多种组织摄取,从而降低病灶的摄取。例如存在正常甲状腺组织时,则分化型甲状腺癌转移灶对131I的摄取就很低。

利用某些药物介入可提高摄取率,这主要是利用药物改变放射性药物在病灶内的药代动力学而实现的,因部分肿瘤组织内血管缺乏肾上腺素能神经分布,可使用药物降低正常组织的血供(如肝等),从而达到使肿瘤组织局部血流灌注增加的目的。使用钙离子通道阻滞剂,可延长MIBG在恶性嗜铬细胞瘤内的停留时间。药物介入的另一种形式是先给予化疗,抑制正常细胞的DNA合成,而又未抑制肿瘤细胞DNA的合成,这样保持了肿瘤细胞对射线的敏感性,又保护了正常细胞。

 

四、影响治疗效应的主要因素与核素的选择

选择或评价治疗用放射性核素主要根据核素和其发射射线的生物物理学特性,目前常用的几项指标为:

1.LET(linear energy transfer,传能线密度)是最常用和最重要的指标。其定义是指直接电离粒子在其单位长度径迹上消耗的平均能量,常用单位为keV.μm-1。LET取决于2个因素:粒子所载能量的高低和粒子射程的长短。高LET,射线的电离能力强,能有效杀伤病变细胞;低LET,则射线的电离能力弱,不能有效杀伤病变细胞。α粒子和俄歇电子都是高LET射线,分别为100~200keV.μm-1和10~25keV.μm-1,而β粒子是低LET射线(<1 keV.μm-1)。如使用α射线,仅需1~2个α粒子穿过细胞核,就可致死细胞,如用β射线,则需2000~3000个β粒子穿过细胞核才能致死细胞。

2.相对生物效应(relative biologicaleffectiveness,RBE)  常用低LET X射线或γ射线外照射为参照,测定放射性核素的生物效应,使不同核素或射线之间有可比性。RBE主要决定于LET、肿瘤细胞生长状态和病灶大小等。

3.半衰期(T1/2)  放射性药物在体内的有效T1/2必须足够长,使病灶能浓聚足够的放射性药物,也使尽可能多的放射性核素在特定靶部位衰变。核素的T1/2直接影响放射性药物的有效T1/2,故T1/2过短的核素不适用于靶向治疗。

4.作用容积(volumeof interaction)  LET仅是由粒子携带能量和组织内射程来描述射线的作用特性。实际情况是核素衰变可向4π空间的任一角度发送射线,射线粒子所携带的能量肯定是释放在以最大射程为半径的球形空间内(作用容积)。所以用作用容积为指标对射线的作用进行评价,或进行几种射线间的比较,这样更能反映真实情况,更能准确描述射线杀伤病变细胞的几率。作用容积越小,射线杀伤病变细胞的效率越高。α射线的作用容积比β射线小,假设149Tb(铽)发射的α射线的作用容积为1,则131I和153Sm发射的β射线的作用容积分别为7100和12300。

5.肿瘤大小与核素的选择  目前临床上用于治疗的主要是发射β射线的放射性核素,对22种发射β射线的核素进行研究发现,由于β粒子的能量和射程不同,要获最佳疗效,应根据肿瘤的大小选择不同的核素。例如小于1mm的病灶可选199Au或33P等,数厘米的病灶可选90Y或188Re等。可将转移瘤的发展分为4期,不同时期选择不同的核素,以达最佳疗效。

1)转移中的瘤细胞都是G0期细胞,对化疗和放疗均不敏感,必须选择发射高LET、短射程的α射线或俄歇电子的核素。

2)血管生成前病灶,肿瘤细胞转移到一定部位并不断生长,病灶直径可达1~2mm,其分泌的生长因子还不足以刺激毛细血管的生成。选择发射α射线或俄歇电子的核素,能达到控制和治疗的目的。

3)亚临床病灶,直径3~5mm,无症状,选择发射α或β射线的核素。

4)临床有明显症状的病灶,能用各种诊断手段观察到,实体瘤的中央可能有部分坏死,存在乏氧细胞,宜用手术或外放疗治疗,如内照射治疗应选择发射β射线的核素,以达到姑息治疗目的。

 

五、常用的治疗用放射性核素

根据衰变发生射线的不同,可将放射性核素分为三类。第一类是α粒子发射体,α粒子射程50~90μm,约为10个细胞直径的距离。α粒子在短距离内释放出巨大能量,使其在内放射治疗中有巨大的发展潜力。LET 100~200keVμm-1,约为β粒子的400倍。当α粒子穿过细胞核时释放能量为1.0MeV,足以在多处打断DNA。用α发射体进行的细胞存活研究显示,被α射线照射后的细胞无氧耗量增加和无任何辐射损伤的修复反应。211At(砹)和212Bi(铋)作为α射线发射体用于治疗已受到了极大的关注,半衰期分别为7.2h和60.6min。211At作为元素或化学复合物,已被用于动物实验模型。其它可能作为治疗使用的发射α射线的核素有223Ra(镭)和225Ac(锕)。225Ac的T1/2为10天,213Bi是其子核素,所以可用于生产发生器。

第二类核素是可能用于治疗的发射β射线的核素,根据射线在组织内的射程可分为:短射程(<200μm),中射程(200μm~1mm),长射程(>1mm)。其中的一些核素已被广泛用于临床,如131I、32P、89Sr、90Y等。碘是用于标记有机物和生物大分子物质的首选核素,可通过体外显像测定药代动力学和在病灶内的滞留时间。

第三类核素通过电子俘获或内转换发射俄歇电子或内转换电子,射程多为10nm,只有当衰变位置靠近DNA时,才产生治疗作用。如125I衰变位置在DNA附近比在细胞膜上杀死细胞的效率要高300倍。放射性药物在细胞内的定位,是决定治疗效果的决定因素。125I已被证明可用于治疗甲状腺毒症,125I-IUdR(碘苷)可通过俄歇电子打断DNA链,当125I在胞浆内衰变时,作用于DNA的能量很低,限制了治疗作用的发挥。123I发射俄歇电子和一个能量为125~155keV的内转换电子,在约一个细胞直径范围内产生与131I相似的辐射剂量。若用123I标记IUdR,杀死细胞的作用肯定。如生产和价格问题解决,123I的使用可克服131I的毒性问题。

 

六、存在的问题及可能的解决方法

1.由于核素载体的特异性和结合力等问题,造成靶组织/非靶组织的比值低,如放免治疗,仅低于1%ID能达到靶组织。

2.常用核素多是β射线发射体,β射线是低LET,对细胞的杀伤力弱。

3.β射线在生物组织内的射程为1~10mm,若核素治疗主要定位于微小病灶和非实体瘤,则病灶或细胞的直径远远小于β射线的射程,所以β粒子的大量能量释放到周围正常组织,毒副作用明显,限制了核素治疗的发展和应用。

4.肿瘤组织中的乏氧细胞对射线敏感性低,细胞周期不同阶段的细胞对射线的敏感性不同。

可能的解决办法:

1.改进载体的生物学性能,或研制新的载体,使其具备更理想的特异性、结合力、穿透力和运载能力(如一分子载体能运送更多的核素)。

2.改进标记方法,使核素与载体结合后,不改变或少改变载体的生物学特性,使核素-载体复合物在体内外均有高的稳定性。

3.选择发射短射程、高LET射线的核素用于治疗,可提高治疗效率,降低毒副作用,如发射俄歇电子或α射线的核素。

4.使用药物提高肿瘤细胞对射线的敏感性,如对放射增敏剂甲硝唑类药物的研究和应用均已取得进展。

七、辐射剂量

进行毒副作用和量-效关系的研究是开展核素治疗的基础。对全身给药进行放射性核素剂量学的评价是很困难的,以下将讨论剂量学评价的传统的方法和新的方法。

1.剂量限制器官  治疗使用的最大剂量决定于正常组织能耐受的最大剂量。不同的放射性药物和不同的给药途径具有不同的剂量限制器官。全身给药,骨髓常是剂量限制器官。假如骨髓可能被损伤,可在治疗前收集骨髓细胞,必要时再种植回去;如鞘内给药,脊髓是剂量限制器官;由于膀胱易受尿中射线损伤,病人应常排空尿液,减少辐射剂量;如肝摄取高,可能导致放射性肝炎及肝功能损害。详细的体内器官辐射剂量评估和毒性研究对每一种新的放射性药物是非常必要的。

2.剂量计算  由于许多内在的不确定因素,准确计算开放性放射源体内辐射剂量是很困难的,所以临床上很少对病人进行个体的剂量计算。常使用在治疗过程中取得的数据进行回顾性计算,而非前瞻性研究。但随着显像技术和计算技术的进步,体内吸收剂量评价的应用必将更加普及。

MIRD方案是美国核医学学会推荐的计算体内吸收剂量的常用方法。首先是要分清所有的源器官和靶器官。肿瘤治疗中最好肿瘤病灶就是源器官,其它的器官和组织也可能成为源器官。靶器官为肿瘤与剂量限制器官。对于每一对源器官和靶器官,可用以下公式计算治疗吸收剂量:

Dt←s(Gy),源器官对靶器官的辐射量;A(~)s(Bq),源器官的累积活性;mt(kg)靶器官重量;△i,射线i的平均吸收剂量常数,或每次衰变的平均能量;φi,吸收分数,被定义为从源器官发射的射线i被靶器官吸收的部分。

如用γ相机连续显像的方法确定每个器官的累积活度A(~)s,在给药治疗后的前几天必须进行死时间校正,有时要将铅板盖在γ相机前以降低计数率。治疗用放射性核素用于显像不理想,或是单纯发射β射线(如32P),或是伴发的γ射线不适合显像(如131I)。为了解决这些问题,有以下方法可采用:①治疗前用更适合显像的同位素进行示踪剂量的研究,如用123I代替131I,123I发射159keV的γ射线和13h的半衰期,能获得更理想的显像效果。②双核素的应用,同时注射用于显像和治疗的两种核素,如51Cr/32P,85Sr/89Sr,分别用于显像观察和治疗。③利用β射线的韧致辐射显像。

由于放射防护问题和计数率的限制,在治疗给药后的早期采集数据很困难,提倡早期测定和晚期测定相结合。值得注意的是示踪剂量的药代动力学与治疗剂量的药代动力学不完全相同,根据示踪剂量的药代动力学数据推导治疗剂量的药代动力学数据是造成内照射剂量计算误差的主要来源之一。一系列的断层显像可用于定量评价累积放射性浓度A(~)s/Mt。如131I为治疗用放射性核素,可采用不同的方法决定放射浓度。①131I断层显像;②123I断层显像;③124 I PET断层显像。124I不但可作为治疗前的示踪研究,也是潜在治疗用核素,124I是加速器生产,或是在高中子通量的反应堆中采用124Xe(n,p)124I反应生产。因PET能提供更好的空间分辨率,所以治疗前常用正电子发射体进行示踪剂量研究。如用64Cu、83Sr、86Y作为治疗用核素67Cu、89Sr和90Y的示踪剂量研究。

3.骨髓剂量问题  当进行全身用药放射性核素内照射治疗时,骨髓是剂量限制器官,所以应对骨髓的吸收剂量进行专门的研究。许多方法可被用于评价骨髓吸收剂量,如放射免疫治疗(RIT)中骨髓吸收剂量估计的误差主要来自以下几方面:

(1)不能准确测量抗体在骨髓中的分布量;

(2)很难对β射线的穿透作用进行评价;

(3)忽视了来自骨髓以外组织的射线对骨髓的辐射作用;

(4)忽视了骨髓与骨皮质界面对射线粒子的反射作用(backscattering)。

在评价放射性核素标记抗体的骨髓非特异吸收剂量时,需要进行以下假设:①骨髓中的放射性比活度是血液的1/3。②骨髓中放射性的清除速率与血中一致。③骨髓中的放射性分布是均匀的。

目前采用放射生物终点法(radiobiological end-point)评价RIT对骨髓的辐射剂量,由于所给的放射活性是缓慢的逐步达到使骨髓抑制的剂量,所以其中有许多难以估计的因素。

4.另外可供选择的剂量评估法  放射自显影法和小型的热光剂量仪(TLD)法。这些新发展的技术已被用于肿瘤模型的评价。

(1)放射自显影法(autoradiography)  放射自显影能分辨核素亚细胞水平的分布,评价肿瘤的吸收剂量特别有用。缺点是仅展示了时间-放射性曲线上一点的信息,仅是肿瘤一薄层组织的二维分布(除非获得多个层面)。如仅用一个层面评估发射长射程射线的核素,具有很大的局限性。自显影的信息仅被用于理论上的微剂量的计算。

(2)热光剂量仪(thermoluminescentdosimetry, TLD) 用于肿瘤模型吸收剂量的测定,确定了肿瘤边缘正常组织的吸收剂量决定于肿瘤瘤内的特异性结合,β射线的射程和肿瘤的大小。局部吸收剂量可通过从组织中取出的微型TLD获得。体内信号的衰减和丧失与TLD在体内的时间长短成比例,但可进行校正,82μm厚的微型TLD在体内测定吸收剂量的误差在±12%。

(3)理论剂量研究  剂量分布可用放射性核素分布的剂量点进行积分推导出来。放射性核素微观分布的理论研究使细胞内和亚细胞水平的剂量研究成为可能。微剂量仪在估计短射程核素不均匀分布的剂量方面特别有用。如在RIT中,能否杀死靶细胞取决于抗体是否与肿瘤细胞表面的抗原结合,或是否被吞噬入细胞内。

β射线作用于肿瘤的理论模型研究已被扩展用于预测球形神经纤维瘤被控制的可能性。当肿瘤直径约等于β射线的最大射程时,单位组织所需的累积剂量为最少,并随肿瘤的半径减小而增加。

MIRD技术能评价β发射体在较大肿瘤内均匀分布的吸收剂量,但对小于10mm的肿瘤不适用,对非均匀性分布不适用。显微放射自显影和微计量仪的实验结果证明,β发射体在组织中的均匀分布和组织接受均匀的照射的假设都是不正确的,在10~100μm的范围内可能是均匀分布。肿瘤模型、微剂量仪或药动学计算机模型等方面的研究,都有利于评价肿瘤和正常组织的吸收剂量。

要用更准确的剂量测定方法代替目前常用的方法,尤其是对较大的剂量限制器官目前仍使用的平均剂量的观点需要改变,需获得正常组织和肿瘤组织吸收剂量的空间变异数据。放射性核素治疗计算机三维规划系统的应用,必将促进内照射治疗剂量学的发展。

 

第二节  放射性核素治疗的进展

 

一、肿瘤的放射免疫治疗

1953年Pressman用131I标记抗鼠骨肉瘤抗体,并证明了放射性标记抗体在骨肉瘤组织内的浓聚,这一开创性工作启动了放射免疫显像(radioimmunoscintigraphy,RIS)诊断和放射免疫治疗(radioimmunotherapy,RIT)肿瘤的研究。直到1975年,Kohler和Milstein建立了单克隆抗体(monoclonal antibody, McAb)制备技术,才使这一领域的研究取得巨大的进展,他们也因此获得1984年的诺贝尔奖。

(一)原理  用放射性核素标记肿瘤相关抗原的特异性抗体,以抗体作为核素载体,与肿瘤相应抗原结合,使肿瘤组织内浓聚大量的放射性核素,并滞留较长时间。放射性核素衰变过程中发射射线的辐照作用破坏或干扰肿瘤细胞的结构或功能,起到抑制、杀伤或杀死肿瘤细胞的治疗作用。由于McAb有高度的特异性和亲和力,所以放射性核素标记的McAb用于RIT,有望获得突破性进展。

(二)RIT常使用的放射性核素  用于RIT的放射性核素必须满足以下条件:易于标记抗体,标记后对抗体的生物学特性影响较小;有较合适的半衰期,以保证抗体有足够的时间浓聚于病灶内和保证有相当数量的放射性核素在病灶部位衰变;发射的射线有较高的传能线密度(LET)和在生物组织内射程较短,这样可获得更高疗效和减小毒副作用。

常用的放射性核素有α射线发射体,如211At、212Bi等;β射线发射体,如131I、153Sm、186Re、90Y等;发射俄歇电子和内转换电子的核素,如125I、123I等。

(三)RIT的适应证  RIT主要适用于非实体肿瘤(如白血病)、术后残留的较小病灶、复发或转移形成的亚临床微小病灶、全身较广泛转移的患者。实验证明,较大体积的肿瘤(bulky tumour)摄取McAb很低,与注射非特异性的免疫球蛋白的摄取率无显著差异;当肿瘤直径为几个mm,摄取率稍微升高;当肿瘤直径小于1mm,摄取率明显升高。微小病灶的摄取率比较大病灶高出几个数量级,这是因为同一种肿瘤,病灶的大小不同,其生物学特性有较明显的差异。较小肿瘤的细胞同源性、倍增速度、放射敏感性和抗原表达的一致性都明显优于体积较大的肿瘤。另一方面,血供的均匀与丰富有利于微小病灶摄取McAb;较大病灶中心部分的缺血与缺氧,不但使摄取McAb降低和McAb在瘤内分布不均匀,而且乏氧瘤细胞对射线的敏感性下降。

(四)RIT的辐射剂量及影响疗效的因素  要较准确计算RIT肿瘤的辐射剂量较困难和复杂,一般认为,根据不同的给药途径和病灶的大小,肿瘤接受20~150Gy的辐照剂量,就可起到较好的治疗作用。与外放疗相比,RIT是低剂量率内照射,对肿瘤细胞造成可修复性损伤的机率较大。Fowler等证明,要使RIT达到高剂量率外放疗的治疗效果,必须使病灶接受的RIT辐射剂量比外放疗高20%。见下表:

 

表17-1  RIT和外放疗致死肿瘤细胞的辐射剂量(Gy)

细胞数

109

106

103

肿瘤直径

1cm

1mm

<1mm

外放疗

60~70

40~47

20~23

RIT

72~84

48~56

24~28

影响RIT疗效的因素很多,如抗体和放射性核素的选择,不同的给药途径和给药剂量的高低等。临床上可采用一些方法提高RIT疗效。使用细胞因子可增加肿瘤细胞抗原的表达,如使用106单位的干扰素后,肿瘤细胞抗原表达提高约10倍,摄取McAb提高3倍以上;一些作用于血管的因素也可增加病灶摄取McAb,如辐射或使病灶局部温度升高可使血管通透性增加,作用于血管的药物可增加病灶的血循环;高选择性动脉插管注射McAb,是提高肿瘤病灶摄取率最有效的手段之一,也可采用腔内注射等方法。

(五)治疗方法

1.病人的准备  常规体检,肝、肾功能评价;先用示踪剂量的标记抗体进行RIS,确定肿瘤病灶有放射性浓聚;如使用放射性碘标记的McAb,注意封闭甲状腺;用“冷”抗体作皮试,阴性者方可治疗;监测是否有人抗鼠抗体(HAMA)产生。

2.给药途径和方法  通过静脉给药是最常用,而且较方便易行,但病灶浓聚的放射性低。多数学者提倡局部给药的方法,如肝癌、肺癌等实体肿瘤可采用高选择动脉插管;膀胱癌及腹腔内的肿瘤,可考虑腔内灌注的给药方法。局部给药能明显提高肿瘤病灶的摄取率,达到提高疗效和降低毒副作用的目的。

将预先计划的治疗剂量一次性使用,让病灶在较短的时间内接受足够的辐射剂量,达到最佳疗效,这是目前常采用的方案。然后根据使用放射性核素的不同,病人身体状况和病情的进展,再决定重复治疗的时间和剂量。也有学者提倡小剂量多次给药的方法,主要是考虑病灶内肿瘤细胞处于不同的细胞周期,所以对射线的敏感性有较大差异,一次大剂量很难完全杀死肿瘤细胞;RIT引起肿瘤细胞的可修复性损伤也需要及时的多次治疗才能致死肿瘤细胞;小剂量RIT产生的低剂量辐射可能对机体起免疫调节的作用;小剂量多次给药RIT毒性小,治疗作用可能优于一次大剂量法。究竟什么方法更好,还需进一步实验研究和通过临床应用证实。

(六)疗效及毒副作用 

1.血液系统恶性肿瘤  淋巴瘤对射线敏感,是用RIT最多的疾病之一。总结11篇关于B淋巴细胞RIT的情况如下:使用的McAb分别为Lym-1、MB1、OKB7、LL2;主要使用131I标记抗体,使用67Cu和90Y报道仅各1篇;单次剂量379MBq~25.9GBq,最大累积剂量为29.6GBq;110例患者中,总有效率为50%,其中显效(completeresponse)20%,有效(partial response)30%,约50%患者产生急性反应,如瘙痒、皮疹、寒颤发热和低血压等,一般仅需对症处理;13%患者产生HAMA反应;白细胞或血小板下降见于10%~80%的患者,但为暂时性的骨髓抑制,通过支持疗法或自身骨髓移植,多可恢复;即使单次剂量达25.9GBq,也未观察到对肝脏、肾脏和肺的明显损害。

9篇关于Hodgkin’s病,慢性淋巴细胞性白血病、急性白血病和T淋巴细胞瘤的RIT报道,共119例患者,使用的McAb为T101、Lym-1、M-195和多克隆抗铁蛋白抗体;标记用放射性核素为131I或90Y;单次剂量为0.74~11.2GBq;总有效率为55.46%;当单次剂量大于5.92GBq时,发现有明显骨髓抑制,用90Y标记抗铁蛋白抗体治疗的35例Hodgkin’s病中,有3例死于骨髓功能再生障碍;17例发生HAMA反应(14.28%),1例发生肺纤维化;2例出现骨痛,2例出现呼吸困难。

2.实体肿瘤  总结6篇关于肝癌RIT的情况如下:共248例,均为不能手术切除的肝癌患者,使用的McAb为抗AFP抗体和多克隆抗铁蛋白抗体;使用的放射性核素为131I和90Y;剂量为370MBq~5.14GBq;肝动脉插管给药或静脉给药;总有效率为41%,有12%的患者RIT后选择手术切除治疗;约50%多的病人表现为白细胞和血小板降低。值得注意的是,通过肝动脉插管给药的总有效率为64%~73%,RIT后可进行手术切除的患者为25%~28%,总的1年生存率36%~52.5%,2年生存率28%,获得手术治疗的患者1年生存率83%,2年生存率75%;通过静脉全身给药的患者,总有效率为27%~33%,仅7%~11%的患者RIT后有手术切除指征,2年生存率仅15%。通过比较说明,肝动脉给药可明显提高疗效。同时观察到AFP阳性患者平均生存期10.5月,AFP阴性患者平均生存期仅5个月。

用1.1GBq的131I标记的抗CEA抗体治疗无手术指征的胆管癌,第1次治疗后5天再用740MBq的抗体治疗,有效率33%~50%。

131I标记的抗二唾液酸神经节苷酯CD2的McAb 3F8治疗10例神经母细胞瘤患者,剂量分别为4例122MBq/kg,3例296MBq/kg,3例444MBq/kg。其中4例有效,6例病情稳定。所有患者发生骨髓抑制,8例进行了骨髓移植。

30例神经胶质瘤患者经RIT,瘤内直接注射或颈动脉注射;McAb为BC2、抗EGF抗体等;使用放射性核素为131I或125I;单次剂量407~2220MBq,累积剂量最多达5.5GBq;总有效率56.7%,未发现血像改变,2例发生HAMA反应。

黑色素瘤的RIT治疗研究较多,但黑色素瘤细胞对射线不敏感,抗原表达变异较大,所以临床应用RIT效果较差。用131I标记的CL6治疗乳腺癌转移患者,有效率达66.7%。

3.腔内给药(intracavitary approach) 用131I标记的抗体通过腹腔注射给药治疗术后残留、复发或转移的肿瘤患者,肿瘤大于2cm的26例患者中无一例有效;30例肿瘤小于2cm的患者中5例有效;15例微小病灶患者7例获得显著疗效,放射剂量555MBq~5.55GBq,主要毒副作用是一过性骨髓抑制。另外膀胱腔内灌注治疗较表浅和弥散的膀胱肿瘤,也被证明是RIT的一种较好给药途径。

(七)RIT存在的问题及可能的解决措施  RIT是近20多年肿瘤治疗学最主要的进展之一,是分子生物学与核医学相结合而形成的“分子核医学”的最主要内容之一。有学者认为,对RIT的研究过程,就是使放射性核素靶向治疗技术日趋成熟和完善的过程。但直到现在,RIT还不能被广泛应用于临床,还存在许多问题有待解决:①肿瘤病灶浓聚McAb量低(多数实验数据显示低于0.1%ID/g)。②肿瘤/非肿瘤(T/NT)比值低,正常组织摄取的放射性高,毒副作用大限制给药剂量。③HAMA的产生将影响McAb在体内的分布和代谢。

McAb分子量较大,所以在组织内的穿透能力较弱和免疫原性较强。McAb的Fab片段就是既保留了抗体与抗原的结合能力,又明显降低了免疫原性,由于分子量变小,在组织内的穿透能力也明显增加。合成McAb与抗原结合的活性部分氨基酸序列一样的多肽片段,又被称为分子识别单位,具有McAb的功能,又具有小分子多肽的一切优点。目前已生产的几种这类多肽氨基酸残基数16~31个,相应McAb的氨基酸残基为1320个。世界著名核医学专家Wagner教授曾预言,RIT要真正进入临床应用,只有寄希望于利用基因工程技术生产的第二代或第三代McAb。

利用生物素-亲和素系统的预定位技术,可明显提高肿瘤病灶摄取McAb率,降低正常组织放射性,提高T/NT比值。生物素(biotin,B)是一种小分子物质,与McAb结合不影响其生物活性,易于被放射性核素标记。亲和素(avidin,Av)是一种糖蛋白,与B的亲和力非常高(Kd=10-15mol),约为抗原抗体亲和力的10000倍。Av在体内清除很快,也可加快McAb-B从血中清除。预定位技术可采用二步法或三步法,可根据要达到目的进行设计。如二步法中的一种方案为先注射核素标记的McAb-B,6~24小时后给予Av,利用Av加速McAb-B清除,提高T/NT比值(可达8.4±2.2)。三步法是利用一个Av有4个B的结合位点,用Av将McAb-B与放射性核素标记的B联结起来。常用的三步法方案是BAB法,先给予McAb-B预定位于肿瘤,24~48小时后给予Av,再过24小时给予放射性核素标记的B。这一方案的优点是有多级放大作用,一个McAb可结合多个B,一个Av可结合4个B;放射性核素标记B而非抗体,对抗体的生物学活性影响较小。预定位技术已被成功的应用于体外免疫分析,在RIS和RIT中的应用研究已取得了较大的进步。有理由相信,预定位技术的逐渐改进和完善必将使其在RIT的发展中扮演更重要的角色。

 

二、受体介导放射性核素治疗

肿瘤细胞的变异分化过程中,细胞膜某些受体的表达可明显增高,如肝细胞癌胰岛素受体密度为正常肝细胞的1000倍以上,受体与胰岛素的亲和力是正常肝细胞的1.4倍。过度表达的受体可能成为放射性核素靶向治疗的结构和功能基础。利用放射性核素标记的特异配体,通过配体与受体之间的特异结合,使大量放射性浓聚于病灶、达到内照射治疗的目的。目前研究较多的有生长抑素受体,血管活性肠肽受体、叶酸受体,肿瘤坏死因子受体等介导的放射性核素治疗。

1.生长抑素受体  Krulich等报告在测定大鼠下丘脑生长激素释放因子分布的过程中,发现一种抑制生长激素释放的物质。继后Hellman等在猪胰岛素提取物中又发现一种能抑制胰岛释放胰岛素的因子。后来证实二者为同一物质,命名为生长激素抑制素(SMS)。最初发现SMS为14肽(Somatostatin 14),主要调节生物激素的分泌。现在认为除SMS14外,尚有SMS28和各种种属特异变种以及较大的前激素形式。

SMS的生理作用都是通过特异性高亲和力的受体所介导,SMS14和SMS28虽然结合于相同受体,但在不同组织中具有不同的亲和力。SMS28选择性地作用于垂体的生长激素和胰岛的胰岛素分泌,而SMS14则可能与脑受体结合并抑制胰岛的胰高血糖素以及胃的外分泌。

SMS的受体有5种亚型,不同的肿瘤表达SMS受体的密度和亚型不同。研究表明,许多肿瘤细胞富含SMS受体,如垂体肿瘤、脑膜瘤、乳腺癌、星形细胞瘤和少突神经胶质瘤、成神经细胞瘤、嗜铬细胞瘤、小细胞肺癌以及产生激素的胃肠道肿瘤,如胰岛瘤、胰高血糖素瘤、舒血管肠肽瘤、胃泌素瘤和类癌等。SMS及其类似物对肿瘤有明显的抑制作用,主要抑制肿瘤细胞中cAMP的合成,并影响膜离子的运输,出现膜的超极化,K+丧失增加、Ca++流入减少,从而导致肿瘤的分泌减少和缩小。以上的研究和发现为SMS及其类似物经放射性标记后能进行肿瘤受体显像和放射性核素靶向治疗奠定了基础。

天然的SMS在体内迅速被酶所降解,且不易用放射性核素标记,故在八十年代末期对SMS进行结构改造,合成了一种8肽衍生物Octreotide,它和SMS具有一致的生物学特性。将Octreotide分子上的苯丙酸用酪氨酸取代,得到[Tyr3]-Octreotide。然后用放射性碘进行标记,进行了SMS受体阳性肿瘤显像和靶向治疗研究。进一步合成了[DTPA-Phe]-Octreotide,能用188Re、153Sm或186Re等核素标记,具有受体介导结合特性,能为SMS受体阳性肿瘤所摄取,实现SMS受体介导的放射性核素靶向治疗。目前研究的SMS受体的配体还有RC-160、P587、P829等,除上述治疗用放射性核素外,169Yb和90Y等也倍受关注。

2.血管活性肠肽受体  血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)是具有广泛生物活性的含78个氨基酸残基的多肽。Said等于1970年由猪的肠组织中分离出一种有扩张血管作用的多肽,称为VIP。VIP的前体是含170个氨基酸残基的多肽,经酶解而获得VIP。VIP作为内源性物质,广泛分布于中枢和外周神经系统及内分泌细胞。与细胞的受体结合后,可发挥调节腺体分泌、扩张血管、调节细胞的增殖分化等生理作用。

VIP受体(VIP-R)是一种跨膜糖蛋白,有两种亚型。VIP-R1在大脑皮层、海马、小脑和嗅球、肝、肠等部位表达,VIP-R2则广泛分布于神经系统、心血管系统、消化系统和肺。编码VIP-R1和VIP-R2的基因分别位于人染色体3p22和7q36.3。VIP-R在结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等不同系统组织的多种肿瘤有较高的表达。

VIP肽链中的第10和22位含有两个酪氨酸残基,所以易于用放射性碘标记。显像诊断各种肿瘤,胰腺癌肝转移的阳性率为89%;直结肠癌原发灶检出率91.7%,肝转移阳性率84%,肺转移阳性率50%,淋巴转移阳性率80%;胃癌原发灶检出率100%,肝转移和淋巴转移的检出率分别为75%和100%。如用131I标记VIP,可用于上述肿瘤的受体介导放射性核素靶向治疗。在VIP的羧基端接上利于与金属元素螯合的功能基团,就可用188Re、186Re、153Sm、90Y等发射β射线的核素标记,用于VIP受体介导的核素靶向治疗。

3.其它受体介导的放射性核素靶向治疗  无唾液酸糖蛋白受体(Asialogycoprotein receptor, ASGP-R)仅在哺乳动物肝细胞表达,具有高度的器官特异性。以其特异性配基半乳糖(Gal)为载体,目前正在研究的有半乳糖基无环鸟苷,半乳糖基干扰素等肝靶向抗病毒药物;靶向抗癌药联糖米托蒽醌;靶向抗疟疾药物半乳糖新糖白蛋白伯氨喹等。由于配体受体结合的特异性和受体介导的内吞作用,使药物浓聚于肝脏及进入肝细胞的量大幅增加,明显提高疗效,降低全身的毒副作用。肿瘤坏死因子(TNF)是导致细胞凋亡最主要的二个“死亡因子”之一,可抗肿瘤增殖或直接引起肿瘤细胞坏死。但TNF受体(TNF-R)在体内分布广泛,所以全身用药时毒副作用明显,限制了TNF的临床应用。研究证明,肝癌细胞表达ASGP-R水平与正常肝细胞接近,研制TNF-Gal-放射性核素靶向药物治疗肝癌,可能明显降低毒副作用,TNF的细胞毒性作用与放射性核素的内照射作用相结合,可望明显提高疗效。目前使用的放射性核素分别为131I、90Y、188Re等。

叶酸受体有α和β两种亚型。叶酸受体仅在肺、肾、脉络膜等正常组织有较低水平表达。多数恶性肿瘤,如卵巢癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌等,均有叶酸受体的高度表达,表达水平可比正常组织高100~300倍。目前研究较多的叶酸受体的配体有叶酸、5-甲基四氢叶酸、5-甲酰基四氢叶酸等。利用发射β射线,α射线或俄歇电子的核素标记叶酸受体配体,或将放射性核素标记的反义寡核苷酸与叶酸受体配体偶联,用于叶酸受体介导的放射性核素靶向治疗或放射性反义治疗已成为关注的热点。

 

三、基因介导的核素治疗

基因治疗是指将特定的遗传物质转入靶细胞,达到预防或治疗疾病的方法。自1990年首次进行人体基因治疗实验以来,全世界有大量的基因治疗临床实验正在进行。已获得的研究结果表明基因治疗有巨大的发展潜力。但目前采用的基因工程技术还不可能使需要的基因百分之百地导入每个靶细胞;有的病变细胞(如肿瘤细胞)有多个异常基因,仅抑制其中的部分异常基因的表达,而未抑制全部异常基因的表达,则很难获得理想的疗效。将基因治疗与放射性核素内照射治疗相结合,基因介导的放射性核素治疗可通过“交叉火力”,克服单纯基因治疗存在的问题,明显提高疗效。基因介导的核素治疗主要包括放射性反义治疗和基因转染介导的核素治疗。

(一)放射性反义治疗  1978年,哈fo大学的Paul Zamecnik和Mary Stephenson利用能与劳斯肉瘤病毒(rous sarcoma virus)RNA互补的含13个碱基的DNA片段,通过与RNA特定序列互补结合阻断基因的表达,抑制病毒的复制。1994年在荷瘤小鼠体内,用放射性核素标记的c-myc起始区的反义链成功地显示了种植于小鼠体内的肿瘤。反义治疗肿瘤、病毒感染、炎症和自身免疫性疾病已成为基因治疗发展最快的领域之一。一种封闭细胞巨化病毒复制的反义DNA已被美国FDA批准用于治疗获得性免疫缺陷。另一种治疗克隆病的反义DNA正进行II期临床实验,取得了约50%的缓解率。

1.放射性反义治疗的机理  反义机理主要为两部分,一是反义寡聚核苷酸(ASON)在转录水平与DNA序列结合,阻断基因的转录;一是ASON在翻译水平与mRNA结合,阻断翻译。转录过程中,DNA双螺旋的转录部分要解螺旋,通过转录产生pre-mRNA,pre-mRNA中翻译不需要的部分被切除,3’端被加上较长的腺苷(Poly-A tail),5’端的几个核苷酸被甲基化(capped,载帽作用)。多腺苷酰化作用使成熟的mRNA稳定,戴帽作用对mRNA的稳定和被转运出细胞核都很重要。在胞浆内,mRNA在几分钟到几小时内被酶降解,如mRNA在核蛋白体或细胞器内可保持更长的时间。

(1)转录抑制(transcriptionalarrest)  在转录水平有多种反义策略可供选择,如干扰多腺苷酰化(polyadenylation)和载帽作用,或内含子粘接(intron splicing)。常用的方法是进入细胞核的单链DNA与特异靶基因序列形成三螺旋结构,抑制pre-mRNA合成。

目前在转录水平的反义显像和反义治疗发展较缓慢,主要有如下原因:①ASON不仅要进入细胞膜,还要跨越核膜才能到达靶DNA,所以真正能进入细胞核与靶序列结合的ASON很少,这是在转录水平反义显像和反义治疗的最主要障碍。②三螺旋形成机理还未阐明,要选择较理想的能与DNA序列形成三螺旋结构的ASON很困难。③担心ASON有遗传毒性。④如进行反义治疗,转录水平抑制优于翻译水平抑制,因转录水平抑制单个或少数基因,而在翻译水平则许多mRNA拷贝需要抑制。如进行反义显像,多拷贝mRNA提供了ASON更多的结合位点,有利于获得更高的显像质量。

(2)翻译抑制(translationalarrest)  单链反义DNA在胞浆内与靶mRNA结合阻止翻译。过去认为翻译水平的抑制发生在核蛋白体内(核糖体)。但现在认为DNA/mRNA杂交双链的形成并不是总能阻止mRNA的翻译,翻译水平的抑制作用依赖于核糖核酸酶H(Rnase H)。Rnase H能识别DNA/mRNA双螺旋结构,并降解mRNA。这样反义DNA作为一种催化剂,从双螺旋释放出来后又开始新一轮循环。但很多经过化学修饰的DNA不能促使RNase H对mRNA的降解作用,如甲基磷酸化DNA就不能活化Rnase H,而磷酸硫脂DNA则能激活RNase H,可通过这一机理抑制翻译。

单链RNA形成复杂的二级空间结构,mRNA的二级结构是自身稳定的需要,也可能是被调节翻译的蛋白质识别的需要。ASON与双螺旋mRNA的亲和力比与单链的亲和力低105-106倍。所以反义抑制总是选择mRNA的单链为靶序列,常选择起始密码(initiation codon, )及其附近的序列为靶点,或选择5’与3’端不翻译的序列为靶点。

(3)放射性反义治疗  利用放射性核素标记与肿瘤细胞DNA或mRNA中某些序列互补的ASON,通过ASON与靶序列形成特异结合抑制癌基因的过度表达,又利用核素衰变发射的射线产生电离辐射生物效应杀伤癌细胞,发挥反义治疗和内照射治疗的双重作用。

(4)放射性反义治疗需要的基本条件  应注意满足以下条件:①靶基因必须是肿瘤细胞过度表达的基因。②靶序列不能在mRNA的发夹结构区内(hairpin),靶序列应在能被ASON接近并能形成双螺旋的部位。③DNA/ mRNA形成的双螺旋结构融解温度要足够高,防止在37℃发生碱基对的解离。含G-C越多的双螺旋结构越稳定,因G-C之间为3个氢键连结,A-T之间为2个氢键连结。④放射性核素标记不应影响或尽量小的影响ASON与靶序列的结合。

2.放射性反义治疗存在的问题

(1)细胞膜转运(cellmembrane transport) 反义治疗需要ASON跨越细胞膜进入细胞,ASON进入细胞后必须由内吞小体或溶酶体中释放出才能与靶mRNA结合。将ASON与细胞孵育,即使在最理想的条件下,仅很少量的ASON能进入细胞。磷酸二酯和磷酸硫酯DNA骨架的高电荷可排除被动转运通过细胞膜的任何可能性,即使不带电荷的DNA也不能被动弥散进入细胞。目前,还无足够证据说明细胞膜上有ASON的特异受体。ASON与细胞膜表面蛋白的非特异结合后的内化作用,可能是主动转运的机理之一。细胞摄取ASON随温度降低而降低,这是支持主动转运的证据之一。

为解决ASON进入细胞量少的问题,进行反义治疗时可增大ASON的用量,这样将使治疗费用大幅上涨和明显增加毒副作用。如进行反义显像,增加放射性ASON的用量,必将降低T/NT的比值,很难获得高质量的显像图像。

为改善细胞膜转运ASON的能力,如下几种方法正在进行研究:①在给予ASON的同时联合给予游离的或共价偶合的多聚阳离子,如多聚赖氨酸,以减少多聚阴离子DNA的负电荷;②用脂质体为载体,增加ASON在血循环中保留的时间。脂质体是双层脂质膜环绕一个含水中心,亲水物质如ASON与脂质体中的水形成稳定的结合。双层脂质体与细胞膜的接触、融合可增强DNA的转染效率。在体外脂质体介导的转染成功率优于磷酸钙共沉淀法和电穿孔法,在体内优于质粒DNA转染法。可通过改变脂质体的大小、电荷和脂质组成对其生物学特性和药代动力学特性进行调节。③基因转染中常用的腺病毒或逆转录病毒载体,也极有可能成为反义显像和放射性反义治疗中ASON的载体。④将ASON与某些配体偶联,利用受体与配体的特异结合,通过受体介导将ASON转运进入细胞。

(2)ASON的体内稳定性  ASON在血浆和胞浆内必须有足够长的生物半衰期,以便能与靶位点结合。磷酸二酯DNA可被体内的核酸酶降解,特别是单链DNA极易被内切酶或外切酶降解。对DNA磷酸骨架的任何化学修饰都可改善ASON体内的稳定性,增加其对核酸酶的抵抗力。如磷酸硫酯DNA和甲基磷酸化(methylphosphonate)修饰的DNA稳定性明显提高。但这第一代ASON的许多性能不够理想,如溶解性、手性、与蛋白质结合特性,细胞膜的转运和药代动力学特性等。第2代化学修饰的ASON一般是含有RNA裂口的DNA嵌合体,改善稳定性的同时提高杂交亲和力。

(3)结合亲和力  单链DNA与其互补链的亲和力常用融解温度(melting temperature)Tm表示,Tm是当50%的双螺旋解离为单链时的温度。Tm决定于序列的结构组成和长度及其化学形式。靶mRNA和为了避免产生自身杂交这两方面决定了ASON的序列和长度。15~17碱基的长度较为理想。单链的长度增加可提高亲和力,但将明显降低细胞膜的转运和降低特异性结合,成本费用增加(这对于反义治疗特别明显)。反义链的长度过短则降低结合的特异性,使Tm降低。磷酸硫酯和甲基磷酯DNA的Tm均低于磷酸二酯DNA,可能与目前使用的这两种修饰的DNA是消旋的混合物有关。17碱基的磷酸硫酯DNA与mRNA杂交,Tm比磷酸二酯DNA约低9℃。

(4)蛋白质结合  在化学修饰的反义DNA中,唯有磷酸硫酯DNA与血浆中的白蛋白形成非特异结合,这可能是在其骨架上的硫原子导致亲脂性增加有关。这种结合是可饱和的,大鼠静脉给予200mg/kg磷酸硫酯DNA就可饱和血清蛋白的结合容量。在进行临床实验中,为增加进入细胞的ASON,就要用大剂量的磷酸硫酯DNA饱和非特异结合位点。进行反义治疗时,磷酸硫酯DNA与蛋白质的非特异结合,在血液中形成了一药物池,不断释放出磷酸硫酯DNA,可能是其潜在的优点之一。

(5)药物动力学  反义显像与放射性反义治疗对反义制剂的药物动力学特性有完全不同的要求。因受细胞膜转运能力的限制,而mRNA又是连续不断的产生,所以放射性反义治疗希望延长ASON在血中的有效半衰期,甚至开发随时间不断释放药物的方法,如通过口服给药途径的反义治疗药物已在研究之中。相反,反义显像则需要快速的血浆和组织清除,尽快获得T/NT高比值,以获得高质量的显像图像。

反义显像与放射性反义治疗的区别还在于仅关心标记用放射性核素的命运,而非ASON载体的命运或其治疗效果。放射性反义治疗药物在体内的行为与临床应用的其他化疗药物相似,如顺铂,这些药物对靶组织有治疗作用的特异性,但没有定位的特异性。没有特异的方式将ASON转运入靶细胞。当非靶组织对放射性药物清除快于靶组织,就可获得较好疗效。

(6)毒性  第1代反义DNA中,仅磷酸硫酯DNA被广泛应用于动物和人体的研究,毒性与其蛋白结合和所带的电荷有关。动物实验发现的主要毒性是引起低血压和心动过缓,可能与补体激活有关;凝血时间延长,可能与凝血酶的失活有关;高剂量的磷酸硫酯DNA可导致肾脏形态学的改变。动物实验中仅在用量大于2~20mg/kg观察到发生毒性反应。病人静脉给予ASON达2mg/kg,未见明显毒副作用发生。嵌合反义DNA活化补体的能力降低,可能因降低了与蛋白质结合的亲和力有关。第2代ASON仍处于动物实验研究阶段。

任何ASON除与靶mRNA结合以外,还可能以较低亲和力与非靶mRNA结合,这种结合可能干扰正常基因的表达,影响细胞的正常功能。

125I、123I、111In等放射性核素标记的ASON用于反义显像,这些核素除发射γ射线外,还发射出俄歇电子和内转换电子,这些高LET的电子可能对衰变点附近较小空间内的生物分子造成损害。当放射性标记的ASON进入细胞核,可能对染色体产生辐射损害,特别是导致双链DNA断裂的不可修复的损害,应引起高度重视。当发射俄歇电子的125I或77Br掺入DNA,其杀伤细胞的效率与α射线相似。111In不用掺入DNA就可造成DNA的断裂。辐射损害与辐射剂量、剂量率和细胞对辐射的敏感性有关。99mTc标记ASON用于显像,将明显降低辐射造成的损害,因99mTc衰变过程中发射较少的俄歇电子和内转换电子。而在放射性反义治疗中,辐射作用对靶细胞的细胞毒性正是所追求的治疗效果。
(7)放射性核素标记  发射β射线的核素如32P、35S等和发射γ射线的核素标记单链或双链DNA的方法已被应用多年,是较为成熟的标记方法。目前核医学用于显像或治疗的放射性核素多为金属元素,用金属核素标记DNA的常用方法是先在DNA末端胺基上接一个连接子(linker),胺基能与各种双功能螯合剂偶联,如DTPA、SHNH和MAG3等,通过双功能螯合剂实现DNA与金属核素的螯合。这一方法已被成功地应用于67Ga、111In、153Sm标记单链DNA。另外125I、131I、186Re等放射性核素也常标记ASON用于放射性反义治疗研究。

3.放射性反义治疗的实验研究  目前放射性反义治疗仍处于实验研究阶段,主要对反义寡核苷酸的筛选、标记,及放射性核素标记反义寡核苷酸的组织学分布、药代动力学、靶向结合特性及体内或体外的细胞毒性等进行研究。实验结果显示:用脂质体包裹125I标记反义寡核苷酸导入培养的肿瘤细胞,能明显抑制肿瘤细胞的生长;用90Y标记的反义寡核苷酸链仍保持与正义链杂交的活性,在有人血清的培养基中孵育72h仍保持稳定,说明90Y标记的反义寡核苷酸链可能用于放射性反义治疗;对35S、32P和33P标记的反义寡核苷酸的药代动力学和肿瘤吸收剂量进行对比研究,结果显示:在肾脏吸收剂量相同的前提下,较大的肿瘤对33P的吸收剂量最大。如肿瘤小于1g、35S或32P的吸收剂量均比33P大。所以在治疗较小的肿瘤时,用32P或35S标记反义寡聚核苷酸优于33P。

(二)基因转染介导核素治疗  通过基因转染,使靶细胞增强或获得表达某种蛋白质的功能,利用其表达产物介导放射性核素治疗。基因转染可使肿瘤细胞过度表达某种抗原、受体或酶,利用放射性核素标记的相应单克隆抗体、配体或底物,可进行放射性核素的靶向治疗。如以腺病毒为载体,将CEA基因转染恶性胶质瘤细胞,使其摄取抗CEA单克隆抗体的能力提高5~8倍。将生长抑素受体基因转染卵巢癌细胞,使其过度表达生长抑素受体,可用放射性核素标记的相应配体进行受体介导的放射性核素靶向治疗。以下仅介绍钠碘同向转运子(NIS)基因转染介导131I治疗。

1.NIS基因转染介导131I治疗  131I治疗分化型甲状腺癌(DTC)已被广泛应用于临床,疗效显著,是核素靶向内照射治疗肿瘤最成功的典范。因DTC细胞表达NIS(N+/I- symporter),NIS可逆浓度主动摄取血浆中的131I,使DTC病灶浓聚大量131I,131I发射的β射线发挥治疗作用。如将NIS基因转染不同的肿瘤细胞使其表达NIS并浓聚131I,这样131I治疗DTC的模式和方法,就可被用于治疗各种恶性肿瘤。1996年,Dai等成功克隆了大鼠和人甲状腺细胞的NIS基因,使上述设想的实现具有了可能性。

Nakamoto等用NIS基因转染的MCF7乳癌细胞稳定地表达NIS,对125I的摄取是未转染MCF7细胞的44倍;荷NIS基因转染肿瘤小鼠125I体内分布显示,肿瘤组织摄取率为16.73%ID/g,肿瘤/肌肉的比值为28.68。

Robert B等用NIS基因转染的A375人黑色素瘤细胞、CT26鼠结肠癌细胞和IGROV人卵巢腺癌细胞都稳定地表达NIS,125I摄取率是未转染细胞的9~35倍;体外实验证明,转染肿瘤细胞56%~69%被131I杀死,对照组的未转染肿瘤细胞仅10%~17%被131I杀死。

Anne Boland等用NIS基因转染SiHa人宫颈癌细胞、MCF7和T-47D人乳癌细胞、DU145和PC-3人前列腺癌细胞、A549肺癌细胞、HT-29人结肠癌细胞,NIS获稳定表达。体外转染细胞摄取125I是未转染细胞的35-225倍。131I能杀死65%~70%培养的转染肿瘤细胞,仅非特异地杀死约30%未转染肿瘤细胞。将SiHa肿瘤细胞种植于裸鼠体内,当病灶长到直径5-8mm,直接将腺病毒为载体的NIS基因注入肿瘤灶,125I分布实验显示,转染肿瘤灶摄取125I为10.46%ID/g(4.26%~16.81%ID/g),而对照组未转染肿瘤病灶仅1.14%ID/g,结果证明动物体内NIS基因转染成功。

131I发射的β射线组织内射程1-2mm,体外培养的单层细胞只接受了131I辐射能量的很小部分(<4%),经理论计算,如在体内病灶大于0.5mm,则可吸收90%以上的131Iβ射线的辐射能量,所以对体内较大病灶的疗效可能更显著;由于131I发射的β射线在组织内射程为1-2mm,病灶内的肿瘤细胞受到来自四周“交叉火力(Crossfire)”的照射,所以如病灶内有部分不表达NIS的肿瘤细胞同样可被杀死;上述荷瘤动物体内实验显示,转染NIS基因肿瘤131I摄取率为11%ID/g-17%ID/g,而每g正常甲状腺组织131I摄取率约为1%,每g DTC组织131I摄取率小于1%。Robert B等经计算后推测,NIS基因转染的肿瘤细胞过度表达NIS,特异性地浓聚大量131I,使肿瘤病灶接受的辐射剂量可高达500Gy,远高于肿瘤细胞所需的致死剂量或外照射可能给予的辐射剂量;131I是临床应用最广泛的治疗用同位素,供应方便,价格低。理论分析和实验结果都说明,NIS基因转染肿瘤细胞介导的131I靶向内放疗可能成为高效低毒治疗各种非甲状腺恶性肿瘤的新方法。这一领域的研究也为核素靶向治疗开辟了全新的思路和建立了全新的模式,极可能获突破性进展。

2.存在的问题  Shimura等用转染NIS基因的肿瘤细胞接种于大鼠体内,测得131I在病灶内的T1/2为6h;Yuji Nakamoto等将转染NIS基因的MCF7细胞种植于裸鼠体内,测得131I在病灶内的T1/2为3.59h。体内和体外的实验结果都显示,转染NIS基因的肿瘤细胞或病灶,能迅速大量摄取131I,但131I在细胞内或在病灶内的停留时间很短。核素内放疗病灶接受的辐射剂量主要决定于病灶浓聚放射性核素量的大小和核素在病灶内停留时间的长短。Maxon等的研究说明,131I在肿瘤病灶内的有效T1/2大于78.7h,才可获得理想的疗效;如有效T1/2低于45.8h,则不可能获得理想疗效。所以,延长131I在转染NIS基因肿瘤细胞内的停留时间,成为这一研究急待解决的关键问题。

3.发展方向  甲状腺和DTC细胞表达NIS摄取131I,同时表达甲状腺过氧化物酶(TPO)使131I有机化,所以131I在细胞内的T1/2足够长。用NIS基因转染各种肿瘤细胞使其表达NIS并摄取131I已获成功,但这些肿瘤细胞内没有TPO基因,不能表达TPO,不能有机化131I,所以131I从细胞内迅速排出。如用NIS基因和TPO基因同时转染肿瘤细胞,使其能表达NIS和TPO,这样肿瘤细胞既能摄取131I,又能有机化131I,使131I在肿瘤病灶高度浓聚的同时又有足够长的T1/2,获得最佳疗效,建立131I治疗非甲状腺肿瘤的全新方法。

  ( 匡安仁)

 

英汉对照

linear energy transfer  传能线密度

relative biological effectiveness  相对生物效应

volume of interaction  作用容积

radiobiological end-point 生物终点法

autoradiography   放射自显影

thermoluminescent dosimetry   热光剂量仪

radioimmunoscintigraphy 放射免疫显像

radioimmunotherapy  放射免疫治疗

monoclonal antibody  单克隆抗体

complete response  显效

partial response   有效

intracavitary approach  腔内给药

biotin   生物素

avidin  亲和素

somatostatin   生长激素抑制素

vasoactive intestinal peptide   血管活性肠肽

asialogycoprotein receptor   无唾液酸糖蛋白受体

rous sarcoma virus  劳斯肉瘤病毒

polyadenylation  多腺苷酰化

intron splicing内含子粘接

translational arrest  翻译抑制

transcriptional arrest  转录抑制

initiation codon   起始密码

hairpin   发夹

cell membrane transport  细胞膜转运

methylphosphonate  甲基磷酸化

melting temperature  融解温度

linker  连接子

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第十八章 甲状腺及肾上腺疾病的治疗

 

第一节 131I治疗甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism,简称甲亢)是体内甲状腺激素过多而引起机体兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组内分泌疾病的总称。其中以Graves’病(toxic diffuse goiter, 毒性弥漫性甲状腺肿,GD)最常见,约占甲亢的85%。GD病因尚未完全清楚,近年研究提示GD是一种器官特异性自身免疫性疾病,在治疗上尚缺乏完全针对病因的方法,而以抑制甲状腺激素分泌、减少甲状腺组织来达到治疗目的。目前公认可行的治疗方法有131I、抗甲状腺药物(ATD)和手术治疗。自从1942年开始使用131I治疗甲亢以来,国内外大量的临床经验证实该方法安全简便、疗效确切、复发率低、并发症少且治疗费用低,已成为治疗甲亢的主要方法。 

 

一、原  理

甲状腺高度选择性摄取无机碘以合成生理需要的甲状腺激素,甲亢时摄碘量明显增多,其在甲状腺内有效半衰期约为3.5~4.5天,有较长的停留时间;131I衰变时发射的β射线射程平均1mm,几乎全部为甲状腺组织所吸收;使用适当剂量的131I,其辐射生物效应使功能亢进的甲状腺细胞受破坏,甲状腺缩小、甲状腺激素的合成减少而达到治疗的目的。

 

二、治疗方法

(一)治疗前准备

1.明确诊断,对育龄妇女要注意排除妊娠;

2.停服影响甲状腺摄取131I的食物和药物;

3.常规体格检查和作相应的实验室检查;

4.行甲状腺吸131I率和有效半衰期测定,如外源碘的原因致摄131I率低或有效半衰期少于3天,应间隔一定时间或暂作抗甲状腺药物治疗一定时间后再次检测;

5.正确估算甲状腺重量,可通过甲状腺显像、超声检查和触诊确定;

6.对重度甲亢患者,根据病情应先作对症综合治疗,如抗心衰、抗感染、升白细胞或给予β受体阻滞剂、镇静剂辅助治疗,补充维生素和钾、镁等。一些中药制剂有减轻甲亢症状的作用,而不影响甲状腺摄取131I。

(二)131I治疗剂量的确定

1.131I剂量的计算 有几种确定131I治疗剂量的方法,最常用的是按每克甲状腺实际吸收放射性活度计算给药,计算公式:

  131I剂量(MBq或μCi)=

一般每克甲状腺组织计划量为2.59~4.44MBq(70~120μCi),此公式按有效半衰期为5天设计,若有效半衰期小于或明显大于5天,可将上述公式计算结果乘以5/Teff。

2.调整131I剂量的因素  从公式中可看到131I剂量大小主要取决于甲状腺的重量和摄131I率,正确估算甲状腺重量显得尤为重要。一般甲状腺越重,每克计划用量就越大。此外,许多因素可影响131I治疗效果,有必要根据具体情况对计算剂量进行修正。①增加剂量的因素:对于甲状腺较大或质地较硬者,结节性甲状腺肿伴甲亢者,年老、病程长、抗甲状腺药物治疗效果差者,有效半衰期较短者应适当增加治疗剂量。②减少剂量的因素:对年龄小、病程短、未经抗甲状腺药物治疗、有效半衰期长,尤其是甲状腺较小、手术后复发或第一次131I治疗后明显改善而未痊愈者应适当减少131I剂量。

(三)给药方法 空腹一次口服法,剂量大于555MBq(15mCi)或合并症明显者可采取分次给药法,首次服总量的2/3,剩余剂量间隔4~7天服完。

(四)131I治疗注意事项

1.131I要准确分装,病人与剂量核对后方可服用;

2.空腹服药,服药后2小时方可进食;

3.服药后注意休息,预防感染,避免劳累和精神刺激,不能揉压甲状腺;

4.服131I后2周内不宜服用含碘食物与药物,由于131I效果要在2~3周后出现,应在131I治疗后作相应的对症处理;

5.对病情重、体弱的患者,必要时可在131I治疗后2~3天给抗甲状腺药物至症状缓解,或住院综合治疗;

6.嘱注意放射防护,注意半年内不宜怀孕;

7.应告知病人131I治疗的疗效、可能出现的副反应及出现时间,嘱病人按时复查。

(五)误服131I后的处理

1.催吐或胃管吸出;

2.立即口服过氯酸钾200~300mg,一日三次;

3.口服利尿药;

4.输液或多饮水、常排空小便;

5.10%氯化钾10ml ,一日三次。

(六)重复治疗 对于131I治疗后半年尚未痊愈者,可行再次治疗,剂量按每克甲状腺实际吸收131I活度计算,但对无效或加重的病例3个月后即可行第二次治疗,剂量要适当增加。

 

三、适应证与禁忌证

(一)适应证

1.确诊的甲状腺功能亢进患者;

2.抗甲状腺药物治疗效果差或无效、过敏或治疗缓解后复发的青少年甲亢患者;

3.甲亢伴白细胞或血小板减少者;

4.甲亢伴心房纤颤;

5.抗甲状腺药物治疗或手术治疗后复发者;

6.桥本氏甲亢药物治疗效果不佳,摄131I率增高者。

(二)禁忌证

1.妊娠或哺乳期甲亢患者;

2.近期急性心肌梗死的甲亢患者;

3.甲亢伴严重肝、肾功能损害者。

(三)适应证与禁忌证选择中一些关注的问题 

1.青少年甲亢的131I治疗问题  131I治疗甲亢的适应证和禁忌证经过长期的实践已形成了主流观点。以前临床上对131I治疗甲亢是否有年龄的限制一直有争议,人们担心的是131I治疗甲亢是否会引起躯体效应和遗传效应,即是否会致癌、影响生育和后代的改变。60年的临床应用,大宗病例随访观察,已解除人们这一疑虑,认为131I治疗没有年龄限制,任何年龄组的甲亢原则上均可用131I治疗。在英国和荷兰,建议儿童和青少年甲亢可将131I治疗作为首选或第二线治疗方法,因为这一年龄组的患者难坚持抗甲状腺药物治疗、副作用出现或反复复发势必影响生长发育、读书和就业,131I治疗尽快控制甲亢后更利于生长发育。国内多数学者认为,青少年甲亢患者宜首选抗甲状腺药物治疗,如效果不佳或不能坚持服药治疗者,则选择131I治疗。

2.有合并症的甲亢患者131I治疗问题  131I治疗甲亢时,绝大部分药物浓聚在甲状腺,对其它脏器辐射很小,不会引起骨髓抑制和肝功能损害,因此对甲亢合并白细胞或血小板减少、肝功能轻度损害者,首选131I治疗。甲亢合并甲亢性心脏病往往是甲亢反复复发、未能控制的结果,在治疗上131I治疗更具优势。

3.重症甲亢的131I治疗问题 以往对病情严重的甲亢患者131I治疗较慎重,近年来对重度甲亢以131I为主的综合治疗显示了明显的优势,可使甲亢尽快控制;对甲状腺明显肿大合并甲亢者,131I治疗并不加重压迫,可缩小甲状腺达到治疗和美容的目的。

4.桥本氏甲亢  该病无论用什么方法治疗,其发展的结局都将是甲状腺功能减退。而131I治疗可很好的治愈甲亢,避免了甲亢对身体的损害。

5.妊娠及哺乳期妇女  胎儿甲状腺在妊娠12周开始发育,131I可经胎盘进入胎儿甲状腺,有可能影响胎儿甲状腺的正常发育和功能,阻碍胎儿大脑发育和胎儿生长,虽然文献曾报道由于疏忽而在孕12周前应用131I治疗,未见胎儿不正常,但治疗原则是孕妇禁用131I治疗。哺乳期131I乳汁分泌24小时可达口服量的4.5%,这势必影响婴儿甲状腺功能,故要使用131I治疗应停止哺乳。

6.甲亢近期内有心肌梗死患者 使用131I治疗有可能由于甲状腺滤泡的破坏,大量甲状腺激素进入血液,加重心脏负担,诱发心梗的再度发生。故这类病人应先用抗甲状腺药物控制症状,病情稳定后再考虑131I治疗。甲亢合并严重肝、肾功能不全者,131I治疗有可能加重肝、肾功能损害,应予慎重。

 

四、治疗反应与处理

(一)早期反应 绝大多数甲亢患者131I治疗后无任何不良反应,少数病人服131I后一周内出现轻微的反应,可在甲状腺部位出现轻微压痛、发痒。这是轻度无菌性放射性甲状腺炎之故,持续一周左右可自行消退,无需特别处理,全身反应主要表现为乏力、纳差、口干、恶心、头晕,少数病人皮肤瘙痒或皮疹,这与个体敏感性有关。一般对症处理,休息后可消失,无需特别处理。

少数病人症状加重,一般在131I治疗后2周内出现,表现为原甲亢症状加重,如心跳加快、乏力加重、汗多、睡眠不好、体重下降,极个别病人,特别年龄大,有严重合并症,131I治疗前未用ATD控制症状,在治疗后由于感染,精神刺激或太疲劳等因素下可能诱发甲状腺危象(thyroid storm),其临床表现是多样性的,以高热(39℃以上)、心动过速(160次 / min 以上)、大汗淋漓、继而皮肤干燥、腹泻、黄疸、烦躁不安,最后心衰、休克,死亡率可达20%~50%,对这类病人要加强甲亢危象预防措施,尽早诊断危象前期,尽快积极抢救治疗。(处理办法可参考内科学)

(二)晚期反应

1.甲状腺功能减退症(hypothyroidism,简称甲低) 甲低是131I治疗最常见、最主要的并发症。131I治疗后,少数病人可出现甲低,一年内出现的甲低称之为早发甲低,发生率6%左右,早发甲低是射线对甲状腺直接作用的结果,与131I剂量成正比,亦取决于个体敏感性,但目前无控制个体敏感的方法。多数病人症状较轻,为短暂性,6~9个月后可自行恢复,这是由于暂时受射线抑制的甲状腺细胞有所恢复或残留的甲状腺组织代偿增生的结果,故对TSH偏高但<45mIU/L 或甲状腺尚可触及、甲低症状较轻的早发甲低一般不给予甲状腺片替代,定期随访观察其功能变化;甲低症状明显或有突眼者要替代治疗,一般在131I治疗一年后停甲状腺片6周后,复查甲状腺激素和TSH,以排除永久性甲低的可能。

131I 治疗一年后发生的甲低称为晚发甲低,其发病率每年以2%~3%递增,原因尚不明确,目前研究认为与131I剂量大小无关,主要与自身免疫过程和甲亢自然病程转归等因素有关。因为晚发甲低不是131I治疗所特有,可见于甲状腺次全切除和抗甲状腺药物治疗后,一些人未经任何治疗也可出现甲低。目前尚无阻止或减少晚发甲低发生的方法和措施,故131I治疗后应长期随访定期检查,一旦出现甲低就是永久性的,要及时替代治疗,人体每天需要甲状腺素100μg ,很容易调整正常,维持正常生活。

2.Graves’眼病(GO) 同手术和抗甲状腺药物治疗一样,甲亢131I治疗后,有少数患者原有突眼症状加重,目前认为GO是一种器官特异性自身免疫性疾病,是由于甲亢患者循环中产生了针对球后细胞或眼外肌细胞的自身抗体,引起自身免疫反应。治疗后是否突眼加重与选择的治疗方法是无关的。

甲亢131I治疗后突眼的防治方案:

(1)131I治疗前无突眼者,治疗后注意随访,若出现甲低要及时替代;若出现突眼,应使用糖皮质激素综合治疗。

(2)131I治疗前合并轻、中度突眼者,应注意观察,当甲状腺激素降至正常即给予甲状腺片40mg / 天或L-T4 50~100μg / 天,一般不主张常规使用糖皮质激素。

(3)131I治疗前合并严重突眼者,治疗后2~3天开始使用强的松,30~60mg/d,持续一个月,奏效后渐减至维持量,疗程不少于3个月。必要时加用环磷酰胺,一疗程用量4~6g。同时在131I治疗后一周加用甲状腺片40mg/天或L-T4 50~100μg / 天 ,对眼刺激征明显者要加强眼球局部的保护治疗。

(4)131I治疗后出现新的突眼或原突眼加重者的治疗同(3)。

(5)云克(99Tc-MDP)治疗GO:锝具有较多的化学价态,用于标记亚甲基二膦酸(MDP)的锝(99Tc)为四价态,易得到或失去一个电子,通过电子的得失,可以清除体内自由基,保护人体内超氧化物歧化酶(SOD)的活性,调节人体免疫功能,能抑制病理复合物的产生和沉积,降低TRAb、TGA等抗体的水平,可用于治疗自身免疫性疾病,临床用于治疗GO有一定疗效。

3.其他问题  131I治疗是否引起甲状腺癌或者其他癌变、白血病、不育或在其后妊娠发生死胎、畸形及遗传性疾病的发生率增高,经过几十年大量的病例观察、深入研究,已有定论。发现其发病率并不高于正常人群,甚至那些因甲亢内分泌紊乱而不育的病人,经131I治疗后恢复其生育能力,经长期随访,体格和智力发育都良好。从辐射剂量的角度来看,用370MBq(10mCi)131I治疗甲亢时,全身所受辐射量为45mGy(4.5rad),骨骼为68mGy(6.8rad),男女性腺分别为28mGy(2.8rad)和25mGy(2.5rad),小于X线钡剂灌肠时性腺受到的照射量,肝48mGy(4.8rad),此剂量不足以引起造血、生殖系统和肝脏的放射性损害。

 

五、疗效评价

1.甲亢的疗效 服131I 后2周,甲亢症状渐减轻,甲状腺缩小,体重增加,治疗后2~3个月甲亢症状和体征基本消失,部分病人作用较缓慢,治疗后5~6个月症状可继续改善,一次服药总有效率95%以上,治愈率在50%~85%不等,无效率2%~4%,复发率1%~4%,一般131I剂量越大,一次治愈率越高,但早发甲低率也增高。服131I后半年复查,临床上根据甲亢症状体征消除程度、血清甲状腺激素水平和TSH水平将治疗效果评价为治愈、好转、无效、复发和甲低。大多数学者把131I治疗后甲低作为甲亢痊愈统计。

2.甲亢合并症的疗效

⑴甲亢合并突眼:突眼是甲亢最常见的并发症,发生率可达50%~70%,20%突眼出现在甲亢之前,甲亢与突眼同时出现约占39%,甲亢诊断后出现突眼约占41%,经131I治疗后多数患者突眼逐渐减轻,随甲亢好转而好转,少数可能无变化或突眼加重。131I治疗是否加重突眼,目前尚无依据。甲亢突眼是一种器官特异性自身免疫性疾病,可能与基因、自身免疫、眶内成纤维细胞活性,环境、吸烟等因素有关,对131I治疗后突眼继续或加重者,要注意TSH水平,避免甲低,联合糖皮质激素和“云克”治疗可使突眼减轻。

⑵甲亢合并心脏病:甲亢性心脏病以心房纤颤、心脏扩大最多见,随甲亢的治愈,心脏大多数可恢复正常。甲亢合并其他心脏病者,如冠心病、风心病等,甲亢治愈后心脏症状可以减轻,但不能完全恢复。

⑶甲亢合并肌病:甲亢性肌病患者表现为肌力下降、肌肉萎缩,甲亢治疗后,肌肉恢复正常。周期性麻痹患者多数为男性,发生率1.9%,随甲亢的治愈,周期性麻痹不再发作。甲亢合并重症肌无力较少见,多为女性,与甲亢病因不同,治疗甲亢对其帮助不大,也有报道131I治疗后有明显改善。

⑷甲亢合并糖尿病:甲状腺素具有促使血糖增高的作用,131I治疗后随甲状腺激素浓度的降低而改善糖尿病的碳水化合物代谢,使糖尿病症状得以缓解、改善。

⑸甲亢合并肝功能损害:由于甲亢毒症引起肝功能损害,131I治疗后随甲亢的治愈而肝功能恢复正常,甲亢合并其他原因引起的肝功受损亦可由于治愈甲亢后,减轻了肝脏的损害。

⑹甲亢合并精神病:甲亢性精神病可随甲亢治愈而好转。

总之,131I 治疗甲亢疗效肯定,方法简便,安全,副作用少,费用低已为国内外公认,与抗甲状腺药物治疗、手术治疗相比,131I治疗甲亢是目前成本效益比最好的治疗方法。

 

第二节  131I治疗分化型甲状腺癌

甲状腺癌按病理分为乳头状腺癌,滤泡状腺癌,髓样癌和未分化癌,甲状腺乳头状癌和滤泡状癌又称为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC),若肿瘤组织中乳头状、滤泡状癌均存在称为混合性甲状腺癌。乳头状甲状腺癌最多见,约占甲状腺癌的70%,恶性程度不高,生长缓慢,但易于淋巴转移。滤泡状甲状腺癌约占甲状腺癌的15%~20%,恶性程度略高于乳头状癌,易于血行转移。DTC及其转移病灶具有摄取碘、合成和分泌甲状腺激素功能,同时受TSH的调节。虽然其摄碘不如正常甲状腺滤泡细胞,但在去除正常甲状腺组织后及高浓度TSH刺激下能摄取足够的131I,集中照射可有效地破坏转移病灶以达到治疗目的。

 

一、131I去除DTC术后残留甲状腺组织

对DTC首选手术治疗,由于甲状腺全切手术并发症较多,目前普遍选用甲状腺次全切手术,残留的甲状腺组织应该用131I去除,以减少癌肿的复发率和提高生存率。

  (一)131I去除残留甲状腺组织的必要性

1.DTC的癌灶是多发性,乳头状癌术后残留甲状腺组织中高达88%有微小癌灶,滤泡状癌多中心癌灶比例为13%~16%。131I去除残留甲状腺组织可消除微小DTC,明显地降低复发率和转移的可能。

2.50%~70%乳头状癌病人初诊时伴有颈淋巴结转移,即使未触及肿大的淋巴结,颈清除术标本中阳性率也达60%~76.4%;33%滤泡状癌初诊时伴有远处转移,去除残留甲状腺组织后,TSH的增高可提高DTC转移灶的摄131I能力,有利于131I显像寻找DTC转移灶和利用131I治疗DTC转移灶。

3.去除残留甲状腺的131I剂量,常可发现诊断剂量131I全身显像未能发现的DTC转移灶。

4.131I去除残留甲状腺组织后,有利监测Tg的水平。血清Tg水平的增高常提示DTC复发或转移。

  (二)治疗方法

1.病人准备

⑴近期做手术者,待手术创口痊愈(4~6周)后可进行131I去除治疗;

⑵术后已服甲状腺片者,应停止服用甲状腺片或L-T4  4~6周,待TSH升高,或停L-T4后改服用T3 三周,然后停用T3两周;

⑶忌碘4周;

⑷测定甲状腺摄131I率,进行甲状腺显像,检测TSH,T3,T4(FT3,FT4),Tg、TgA、肝肾功能,作X线胸片和心电图;

131I治疗开始至131I治疗后一周,常规口服泼尼松10mg  一日三次,预防和减轻131I可能引起的局部水肿、疼痛。

2.131I去除剂量  常规给予131I 3.7GBq(100mCi),若残留的甲状腺组织过多或摄131I大于30%可考虑适当减少去除剂量,以减轻131I的副反应,如果去除治疗前已发现有功能的转移灶,131I剂量可用达5.55~7.4GBq(150~200mCi)。

3.服131I方法和注意事项

⑴空腹一次口服131I。

⑵病人应住院隔离治疗,体内残留131I剂量小于或等于1.11GBq(30mCi)方可出院。

⑶服131I后多饮水,及时排空小便,减少对生殖腺、膀胱和全身的照射,每天至少排大便一次,以减少肠道的照射。

⑷服131I后嘱病人常含话梅或维生素C或咀嚼口香糖,以促进唾液分泌,预防或减轻辐射对唾液腺的损伤。

⑸在服131I去除治疗后5~7天作全身显像,了解有否转移灶,为进一步随访和治疗提供依据。

⑹服131I后的甲状腺激素替代:甲状腺组织残留较多者,于服131I后一周开始使用甲状腺激素替代,一般甲状腺片40mg或L-T4 50μg,每日2~3次。应根据TSH和甲状腺素水平调整服甲状腺素的剂量。使TSH保持正常低水平,以起到抑制治疗的作用,若131I去除治疗前患者已明显甲低,可于服131I后24小时给甲状腺激素。

   ⑺131I治疗后女性患者一年内,男性患者半年内均须避孕。

4.治疗反应及处理  服131I治疗后,早期可出现甲状腺部位肿痛、上腹不适、恶心,部分可见唾液腺肿痛,应作对症处理,很少出现晚期并发症。

   (三)适应证和禁忌证

1.适应证  DTC术后有甲状腺组织残留者,其摄131I率大于1%,甲状腺显像见甲状腺残留影像者。

2.禁忌证  妊娠或哺乳期患者;甲状腺术后创口未愈合者;WBC低于3.0×109/L者;肝、肾功能严重受损者。

   (四) 疗效评价 去除治疗3~6个月,停用甲状腺激素4~6周后作复查,当TSH高于正常,甲状腺摄131I率小于1%,诊断剂量131I显像甲状腺床无甲状腺组织显影者为完全去除,否则为去除不完全。与去除疗效有关的因素主要有:性别、残留甲状腺组织的多少、残留甲状腺摄碘率的高低、131I剂量、甲状腺外是否有功能性转移灶等(表18-1)。

 

 表18-1  相关因素与去除效果

  性 别  131I剂量(GBq) 摄131I率(%)  功能性转移灶

男  女   <3.7   ≥3.7  <10   11~30   >31  有   无

去除率(%) 65.5  84.2   63.3    85.3 91.7 76.8 51.4  26.1 93.9

  

目前认为手术+131I去除残留甲状腺组织+甲状腺激素替代治疗是治疗DTC最佳的方案,单纯手术有32%复发,手术+甲状腺激素替代治疗复发率为11%,用上述方案复发率为2.7%,死亡率可降低3.8~5.2倍,有报告一组267例用131I完全去除残留甲状腺者,死亡率仅为3.1% ,而未去除残留甲状腺组织者,死亡率高达58.8% 。

   (五)随访和重复治疗  去除治疗后3~6个月复查,常规作体检,甲状腺摄131I率、131I全身显像、X线胸片、B超、血清甲状腺激素、Tg和TSH测定,作出疗效评价,若残留甲状腺去除完全,未发现DTC转移灶,则1年后随访,1年后仍为阴性,可2年后随访,2年后复查阴性,则在以后随访的间隔时间可适当延长。若随访中发现未完全去除,应再次131I去除治疗,直至去除残留甲状腺组织为止。发现转移则行转移灶的131I治疗。

 

二、131I治疗分化型甲状腺癌转移灶

  (一)治疗方法

1.病人准备

(1)忌碘4周;

(2)停服甲状腺片或T4 4~6周或TSH>30mIU/ L后,可行131I治疗;

(3)常规作甲状腺摄131I率、131I全身显像、胸片、检测血TSH、甲状腺激素、Tg、TgA、肝、肾功能。

2.131I剂量的确定   转移灶部位不同,所用131I剂量不一样,甲状腺床的复发灶或颈部淋巴结转移者,131I剂量为3.7~5.5GBq(100~150mCi);肺转移者5.55~6.48GBq(150~175mCi),若是弥漫性肺转移者,为防止放射性肺炎及肺纤维化,可适当减少剂量,给药48小时后体内131I滞留量不超过2.96 GBq(80mCi),骨转移者7.4GBq(200mCi)。

3.服131I方法及注意事项  基本与131I去除分化型甲状腺癌残留组织相同,甲状腺激素的替代应在131I治疗后24小时开始,甲状腺片40mg,一日三次,尽早纠正甲低,提高患者生活质量和降低TSH,以抑制DTC细胞的生长。要注意复查甲状腺功能和TSH水平,保持TSH正常低值或略低于正常水平。

(二)适应证与禁忌证

1.适应证

⑴分化型甲状腺癌原发病灶已全切除,残留甲状腺组织已用131I去除,复发灶或转移灶不能或不愿手术切除而具有浓聚131I功能者。

⑵DTC患者,残留甲状腺组织已完全去除,131I显像未发现转移灶,但血Tg水平升高者。

2.禁忌证 同131I去除DTC术后残留甲状腺组织。

  (三)副反应及处理  早期治疗反应及处理基本同131I去除治疗,多次治疗者可有骨髓抑制,但多数为轻度、可逆性的;弥漫性肺转移反复大剂量131I治疗,可能引起放射性肺炎和肺纤维化,应控制131I剂量;白血病发病率与自然人群发病率相似;131I治疗后不孕、流产、早产或基因缺陷等发生率与正常人群无差别。

  (四)疗效评价

1.疗效判断标准 在131I治疗后3~6月复查,作131I全身显像和Tg等检测。

 ⑴治愈:转移灶摄131I功能完全消除、Tg阴性;

 ⑵好转:转移灶缩小,摄131I功能部分消除,血Tg水平较治疗前降低;

 ⑶无效:治疗前后转移灶大小及其摄131I和Tg水平无变化;

 ⑷加重:治疗后显像见转移灶增大或出现新的转移灶,血Tg水平增高。

2.疗效 131I治疗DTC转移灶总有效率为84%~91%。疗效与年龄、病理类型、转移部位、范围及病灶摄131I功能有关。

⑴对疗效有利的因素:年龄小于40岁的DTC转移者,乳头状癌、软组织或颈淋巴结转移者、转移灶范围小和摄131I率高者。

⑵对疗效不利的因素:年龄大于40岁的DTC转移者、滤泡癌肺转移、尤其是骨转移者,转移灶范围大且摄131I率低者。

有报道DTC有远处转移不用131I治疗者,75%在5年内死亡,而经131I治疗消除病灶后,显像为阴性者,死亡率3.0%~3.2%,显像仍为阳性者死亡率为56.5%~63.3%,肺转移者131I治疗后10年生存率87%,而骨转移者为44%。

3.随访及重复治疗  服131I治疗后3~6月进行随访,随访项目与131I去除残留甲状腺组织相同,若病灶完全消除,嘱长期甲状腺片替代治疗。每年或2年随访一次,若随访发现转移灶未完全消除、无效、加重或复发,即应给下一疗程治疗。直到转移灶完全消除为止。重复治疗的间隔一般在3个月以上,治疗原则与首次相同。重复治疗的次数和累积接受131I总量没有严格限制,主要根据患者病情需要和身体状况而定。

 

第三节  131I治疗自主功能性甲状腺瘤

自主功能性甲状腺瘤也称毒性甲状腺腺瘤(toxic thyroid adenoma, Plummer’s病),瘤体多为单个,其摄碘、生产和分泌甲状腺激素不受丘脑-垂体-甲状腺轴调节,临床特点为:①患者中、老年女性多见,病程缓慢;②甲亢症状不典型,一般较轻,常以单一器官受累较为明显,如心脏;③无突眼,可触及甲状腺结节;④甲状腺摄取131I率正常或偏高,T3抑制试验阳性,T3T4高于正常;⑤甲状腺显像见“热”结节,结节功能不受抑制,本病主要采用131I或手术治疗。

 

一、原 理

自主功能性甲状腺瘤摄取131I和分泌甲状腺激素不受TSH调节,当过多的甲状腺激素分泌时,抑制了垂体TSH的分泌,而降低正常甲状腺组织摄取131I,瘤体摄取不受调节,显像可见的结节区“热”而周围被抑制的甲状腺组织显影很淡或完全不显影,当给予治疗量131I时,大多被甲状腺结节所摄取,而正常甲状腺组织几乎不摄取或摄取极少,131I发射的β射线产生的生物效应使瘤体受破坏而达到治疗目的。

 

三、治疗方法

(一)治疗前准备

1.病人准备  与131I治疗Graves " 病基本相同。

2.保护正常甲状腺组织,当正常甲状腺组织未被完全抑制时,应给甲状腺片40mg 一日三次,共2周,或L-T4 50μg  一日三次,共2周,保护正常甲状腺,第二次显像甲状腺完全抑制后方可131I治疗,因131I再循环过程中可被瘤体外甲状腺组织所摄取,故131I治疗后仍需继续服用甲状腺片或L-T 4片1个月。

3.如在诊断过程中使用过TSH者,应在给TSH后2周以上才施行131I治疗。

(二)治疗剂量 给予555~1110MBq(15~30mCi)一次口服,结节小于3cm者给555~740MBq(15~20mCi),结节大于3cm者给740~1100MBq(20~30mCi),治疗剂量的决定除结节大小外尚应参考摄131I率和有效半衰期加以调整。

(三)给药方法 一次性空腹口服。

(四)治疗后注意事项

1.一般注意同131I治疗甲亢方法中的⑴~⑷点;

2.对并发症如心房纤颤明显者,要加强对症治疗;

3.由于剂量较大,要注意放射防护,病人应住单间房。

 

三、适应证和禁忌证

(一)适应证

1.已确诊的Plummer’s病;

2.Plummer’s病有手术禁忌证或不愿手术者。

(二)禁忌证

1.妊娠和哺乳期患者;

2.瘤体过大,疑有恶变,或热结节区内出现“冷”区,摄131I率过低者应首选手术切除(对于瘤体小,无明显甲亢者可观察);

3.严重肾功能不全者。

 

四、疗效评价

治疗效果与131I用量大小有密切关系,当辐射剂量达300Gy(30000rad)时,治愈率达83% ,而200Gy(20000rad)时,治愈率降为48% ,131I治疗Plummer’s病无效率仅1% ,极少发生甲低。

一般在服131I之后2~3个月,结节逐渐缩小,临床症状逐步改善,甲状腺激素水平恢复正常,结节的消除较症状慢,在3~4个月显像大部分结节消除,结节外甲状腺组织恢复功能;一些结节缩小,但周围甲状腺组织功能未完全恢复,应继续观察,不必急于再次治疗,若6个月后仍未痊愈者,可行第二次131I治疗。

第四节 神经内分泌肿瘤的131I-MIBG治疗

嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)和神经母细胞瘤(neuroblastoma)是属于起源于交感神经胚细胞的肾上腺素能肿瘤,也是常见的神经内分泌肿瘤。嗜铬细胞瘤分泌大量儿茶酚胺引起高血压。神经母细胞瘤恶性程度高,发病年龄小,易广泛转移,手术治疗为首选,对外放疗、化疗疗效不佳,131I-MIBG(metaiodobenzyl guanidine,间碘苄胍)特异性内照射治疗具有相当优势。

 

一、原  理

131I-MIBG是一种神经元的阻断剂,其化学结构与去甲肾上腺素相似,能与肾上素能神经递质的受体高度特异性结合。引入体内后能被具有神经分泌颗粒的所有肿瘤如嗜铬细胞瘤、恶性嗜铬细胞瘤及其转移灶、神经母细胞瘤等肿瘤所摄取,同时可浓聚在甲状腺髓样癌和类癌组织中,大剂量131I-MIBG的进入,β射线的集中照射,杀伤或抑制肿瘤细胞,而达到治疗目的。

 

二、治疗方法

(一)病人准备

1.治疗前7天开始,停用影响131I-MIBG摄取的药物,如利血平、可卡因、生物碱、羟基多巴胺、胰岛素、α神经阻断剂等。

2.治疗前3天开始服用复方碘溶液,每次5~10滴,每天三次,直至治疗后2周。

3.作诊断性131I-MIBG显像,每24h测定肿瘤的摄取率,连续7天,计算131I-MIBG在肿瘤中的有效半衰期和最高摄取率。

4.应用CT或B超测算肿瘤体积,计算肿瘤照射剂量。

5.常规作血常规、肝肾功能等检查。

6.治疗前测定24小时尿儿茶酚胺浓度,以便作疗效评价。

7.病人住入放射性隔离病房。

(二)131I-MIBG剂量  由于摄取率和有效半衰期会随治疗次数的增加而减低,故第一次和第二次治疗剂量应采用允许量的最高量,以提高疗效。一般剂量7.4GBq(200mCi),也可按每疗程肿瘤200Gy的吸收剂量计算131I-MIBG用量。

(三)给药方法 将131I-MIBG溶液加入250ml生理盐水中缓慢静脉滴注,90~120min内滴完,在此过程中要注意检测脉率、血压,必要时作ECG监护。治疗后一周作131I-MIBG全身显像。

(四)重复治疗 再次治疗的条件主要是观察肿瘤是否具摄取131I-MIBG的功能,间隔治疗的时间一般在4个月至一年,根据病情和病人体质可缩短治疗间隔,每次给药如低于3.7GBq(100mCi),可缩短到1至2个月。目的要求消除所有摄取131I-MIBG病灶为止。

 

三、适应证

1.不能手术切除的嗜铬细胞瘤患者;

2.手术后肿瘤残留、术后复发及术后预防性治疗;

3.转移性嗜铬细胞瘤患者;

4.恶性神经母细胞瘤患者;

5.具有摄取131I-MIBG的其他神经内分泌肿瘤,如甲状腺髓样癌等。

 

四、禁忌证

1.孕妇与哺乳期患者;

2.白细胞少于4.0×109/L 、红细胞少于2.5×1012/L、血小板少于80×109/L者。

 

五、疗效评价

恶性嗜铬细胞瘤总有效率一般为50%~70%,一般通过四方面评价疗效:①高血压改善情况;②尿儿茶酚胺浓度改变程度;③酚苄明用量是否减少或停用;④肿瘤是否缩小或消失。神经母细胞瘤总有效率为35%~80%,其疗效及预后主要取决于临床分期、患者年龄、肿瘤部位、分泌儿茶酚胺的类型和速率、血清铁蛋白水平及肿瘤组织细胞学特点等。

 

六、毒副作用

严重毒副作用少见,早期全身反应主要是恶心、呕吐、乏力,一般需对症处理即可,可见暂时的白细胞和血小板减少,经升白细胞、支持治疗可恢复。治疗过程中封闭甲状腺失败者可出现甲低。未见对身体其他组织器官有明显的损伤。

(覃伟武)

中英文对照索引

hyperthyroidism甲状腺功能亢进症,简称甲亢

toxicdiffuse goiter 毒性弥漫性甲状腺肿

thyroidstorm 甲状腺危象

hypothyroidism甲状腺功能减退症,简称甲低

differentiatedthyroid carcinoma,DTC 分化型甲状腺癌

toxicthyroid adenoma, Plummer’s病  毒性甲状腺腺瘤

pheochromocytoma  嗜铬细胞瘤

neuroblastoma  神经母细胞瘤

131I-metaiodobenzyl guanidine,131I-MIBG 131I-间碘苄胍

 

 

 

 

 

 

第十九章 骨转移癌核素的治疗

 

晚期恶性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌和肺癌等常伴发骨转移,约50%以上骨转移患者会出现日益加重的剧烈骨痛。广泛性的骨转移,顽固性的骨痛,是晚期恶性肿瘤患者常见而且难以解决的问题,极大地影响了患者的恢复和生活质量。目前骨转移癌常用的治疗方法有外科手术、外放射治疗、激素疗法、化学药物治疗、放射性核素治疗等。其中放射性核素治疗是近年来发展较快、疗效较好的一种新方法,并得到了推广和普及。

 

一、原 理

骨转移癌是由于原发肿瘤经由血管、淋巴系统等途径,侵犯到骨骼的不同部位所致。肿瘤转移性骨痛原因复杂,肿瘤细胞释放的化学物质刺激神经末梢、肿瘤浸润并蔓延到神经支配丰富的骨膜、肿瘤的机械性压迫引起骨组织变薄、肿瘤从骨组织扩散至神经组织均可引起疼痛。巨大转移灶则是由于骨皮质张力改变而致骨痛。

治疗骨肿瘤的放射性药物具有很好的趋骨性,由于骨肿瘤病灶组织受到破坏,成骨细胞的修复作用活跃,所以浓聚大量的放射性药物。这是一种间接的浓聚机制,而不是肿瘤细胞直接浓聚放射性药物。

静脉注入趋骨性放射性药物后,在骨肿瘤(包括原发性与转移性骨癌)部位出现较高的浓集。利用放射性药物发射的β射线与肿瘤组织作用产生辐射生物效应,引起肿瘤组织内毛细血管扩张、水肿,细胞结构不清;核染色淡或固缩,炎性细胞浸润,肿瘤细胞核消失或空泡形成,最后导致坏死或纤维化。实验观察和临床资料都说明,体内辐射作用能致死肿瘤细胞而发挥治疗作用,达到持久的缓解疼痛和提高生活质量的目的。

放射性核素治疗骨转移癌疼痛的确切机制还未阐明,其机制可能为:癌变骨组织受β粒子辐射后体积缩小,减轻了骨组织间及受累骨膜的压力;射线对细胞作用影响和抑制分泌传递疼痛的痛感化学物质;抑制缓激肽和前列腺素等炎性物质的产生;膦酸盐类化合物沉积在成骨细胞活跃区对缓解疼痛也起一定的作用。

 

二、放射性药物

治疗骨转移癌理想的放射性药物应为肿瘤的吸收剂量高,骨髓毒性反应低。一般要求:物理半衰期接近放射性药物在肿瘤中的生物半衰期;放射性药物选择性被转移灶所摄取,且有很高的病灶与正常骨组织摄取比;能迅速从软组织和正常骨组织清除;β射线的能量以在0.5~1.0MeV之间较为理想,如能量太高,β粒子在组织内射程过大,可对病灶周围正常组织或器官造成较大损害;伴随有合适能量的发射γ光子的放射性药物在治疗同时可进行显像,利于观察放射性药物在体内分布和病灶的浓聚情况;制备简单,运输方便,稳定性好。

下面具体介绍临床常用放射性药物的一般特性。

(一)氯化锶(89SrCl289Sr为一种发射纯β射线的放射性核素,β射线的最大能量为1.46MeV,物理半衰期为50.5d,组织内的射程约为6.7mm,由加速器生产,价格较贵。锶在元素周期表中与钙同族,代谢相似,注射后迅速被骨骼所摄取而身体其他部位摄取的量较少。89Sr进入体内后10%通过肾脏排泄,其余经胆道排泄,静注后48h尿中排泄量少于10%,骨转移灶浓聚量是正常骨的2~25倍,对骨转移引起的疼痛具有很好的镇痛效果。89Sr的半衰期比较长,注射后90天,在转移灶内的滞留量仍可达20%~88%,可持久的维持药效。89Sr还可降低碱性磷酸酶和前列腺素(PEG)水平,有利于减轻骨质溶解,修复骨质,达到止痛和降低血钙的作用。89Sr是目前临床上治疗骨转移癌应用较多的一种放射性药物。

(二)钐(153Sm)-乙二胺四甲撑瞵酸(153Sm –EDTMP)  153Sm系镧系元素,物理半衰期为46.3h,β射线能量为0.805MeV(20%)、0.710MeV(50%)和0.640MeV(30%),在组织内的射程约为3.4mm,同时还发射能量为103keV(29.8%)的γ射线,在用于治疗的同时可进行显像,观察放射性药物在体内的分布。153Sm与EDTMP结合形成稳定的化合物,标记率可达到95%以上。注射后3h,骨组织吸收剂量达到最高,生物学分布与99mTc-MDP一样,也是通过肾脏排泄,病灶与正常骨组织摄取量比值为4:1~17:1。153Sm-EDTMP是目前广泛应用的骨转移癌治疗药物之一。

(三)铼(188Re)-羟乙二膦酸(188Re-HEDP)  188Re的物理半衰期为17h,发射能量为2.12MeV的β射线,同时发射能量为155keV的γ射线,可通过钨-铼发生器获得,也可以由反应堆生产。目前临床上188Re较多以无载体形式从188W-188Re发生器淋洗得到,免除了运输和储存等带来的问题,因此使用方便,价格低。Re的化学性质类似于周期表中的同族元素锝,可以用来标记多种化合物,能与HEDP形成稳定的螯合物。188Re-HEDP与99mTc-MDP一样,迅速为骨组织摄取, 24h滞留量可达注射量的50%。188Re-HEDP主要经泌尿系统排泄,在肝、甲状腺和肺中摄取可以忽略。188Re-HEDP既可用于治疗,也可进行显像,是一种比较理想的骨转移癌治疗的放射性药物。由于半衰期短,外辐射影响少,使用时可适当增大剂量,也有利于与其他治疗方法联合应用,如与化疗结合亦可增加疗效,而长半衰期的核素则难以做到这一点。

(四)186Re-HEDP  186Re为一种新型的治疗骨转移疼痛的放射性核素,化学性质与188Re相同。物理半衰期为91.2h,发射的β射线能量为1.07MeV (76.6%)和0.934MeV(23.4%),组织中射程约为4.7mm,发射的γ射线能量为137keV,适合显像。

(五)锡-二乙三氨五乙酸(117mSn-DTPA)  117mSn的物理半衰期为13.6d,以内转换电子的形式发射能量,为127keV和156keV,伴随158.6keV的γ射线。117mSn的生产比153Sm和 186Re困难,需要在反应堆照射富集靶116Sn获得。动物实验表明,骨骼是主要摄取117mSn-DTPA的器官,117mSn-DTPA的排泄比153Sm-EDTMP慢,排泄时间为3d。

117mSn-DTPA的骨表面剂量/骨髓剂量比值,在所有趋骨性放射性药物中最高,这是因为相对较低的内转换电子的能量所致。骨表面/红骨髓的剂量比,男为8.98,女为10.9。117mSn在软组织中的射程为0.3mm, 足以对肿瘤组织产生有效的影响。显像证实,117mSn-DTPA 和99mTc-MDP在骨转移癌病人中的分布相同, 能清晰显示转移病灶。目前正在试用之中。

(六)32P-磷酸盐  32P的物理半衰期为14.3d,发射纯β射线,能量为1.7MeV,组织内平均射程为2~3mm,最大达8mm。32P以磷酸钠和正磷酸钠的形式作为骨转移癌治疗药物。由于物理半衰期较长,骨髓毒性危险度高,临床应用受到限制。

 

三、治疗方法及疗效评判标准

(一)病人准备

1.停用化疗或放疗至少2~4周。

2.治疗前应做的检查:测量身高和体重,放射性核素骨显像,X射线检查,病理学检查,血常规检查,肝、肾功能检查,电解质和酶学检查。

3.测定病人对放射性药物的骨摄取率。

(二)治疗前患者状况的分级

1.食欲分为四级 I级为正常;Ⅱ级为食量减少1/3;Ⅲ级为减少1/2;Ⅳ级为减少2/3或无食欲。

2.睡眠分为四级 I级为正常;Ⅱ级为睡眠略差,无需服用安眠药物;Ⅲ级为服药后方能入睡;Ⅳ级为服用药物也难入睡。

3.疼痛分为四级 I级无疼痛;Ⅱ级为轻度疼痛,能忍受,睡眠不受干扰,不需服用止痛剂;Ⅲ级为中度疼痛,正常生活和睡眠受到干扰,要求服用止痛剂;Ⅳ级为重度疼痛,正常生活和睡眠受严重干扰,须用较大用量止痛剂治疗。

4.生活质量和体力状况分为五级 I级:活动能力正常,与其发病前活动能力无差异;Ⅱ级:能自由走动,能从事轻度体力劳动(包括一般家务或办公室工作),但不能从事较重的体力劳动;Ⅲ级:能走动,生活能自理,但已丧失工作能力.日间一半时间可以起床活动;Ⅳ级:生活仅能部分自理,日间一半时间卧床或坐轮椅;Ⅴ级:卧床难起,生活完全不能自理。

(三)疗效的评价标准和随访观察指标

1.骨痛反应的评价标准  Ⅰ级:所有部位的骨痛完全消失;Ⅱ级:至少有25%以上部位的骨痛消失,或者骨痛明显减轻,必要时服用少量的止痛剂;Ⅲ级:骨痛减轻不明显,或无任何改善及加重。

2.疗效评价标准 Ⅰ级(显效):X射线或骨显像检查证实所有部位的转移灶出现钙化或消失;Ⅱ级(有效):X线检查证实转移灶的体积减小或其钙化>50%,或者骨显像显示转移灶数目减少50%以上;Ⅲ级(好转):X线检查证实转移灶的体积减小或其钙化>25%,或者骨显像检查证实转移灶数目减少>25%;Ⅳ级(无效):X线检查证实转移灶体积减小或其钙化<25%,或无变化,或者骨显像显示转移灶数目<25%或无变化。

3.观察和记录食欲、睡眠和生活质量的变化,并和治疗前比较。

4.血像检查:治疗后一月内每周检查一次,以后2月内每两周一次,以后每月一次。

5.生化检查:治疗后一月内检查一次,如有异常则继续观察。

6.X线检查:每3月一次。

7.骨显像检查:治疗后每2月一次。

(四)治疗剂量的确定

1.153Sm-EDTMP治疗剂量的确定  目前多数学者认为以红骨髓吸收剂量为基准,剂量个体化。有人根据体重确定剂量,以每千克体重18.5~37MBq(0.5~1.0mCi)计算。有的学者使用固定剂量法,每次给予患者1110~2220MBq(30~60mCi)。卫生部颁发的《核医学诊断和治疗规范》推荐的方法为:如仅以止痛为目的,则一次静脉注射153Sm-EDTMP 740~1110MBq(20~30 mCi)即可;如以骨转移病灶缩小或消失为目的,同时达到止痛的效果,则应以病人对153Sm-EDTMP的骨摄取率为依据,以红骨髓吸收剂量在100~150cGy之间为基准计算治疗用剂量。具体计算方法如下:

骨累积活性: A1=A01×Bu×Tp/0.693

 式中   A1为骨累积活性;

  A01为注射时153Sm-EDTMP的活性;

  Bu(bone uptake)为骨吸收率,可从尿排率算出,即Bu=1-尿排率;

  Tp为153Sm的物理半衰期(46.3小时);

根据骨累积活性计算红骨髓吸收剂量DRM要分别考虑骨小梁和骨皮质的S因子,即:

 DRM=0.5 A1×ST+0.5 A1×SC=0.5 A1×(ST+SC)

ST为骨小梁S因子,SC为骨皮质S因子

根据文献:(ST+SC)=0.0353 mGy/MBq·h

由于S因子是以70kg体重的体模为基础得出的,对不同体重的病人须作校正。

故  DRM=0.5 A1×(ST+SC)×70/W (W为病人以kg为单位的实际体重)

将A1=A01×Bu×Tp/0.693 代入上式,

于是DRM=0.5×A01×Bu×Tp/0.693×(ST+SC)×70/W

移项 

这就是根据预先确定的红骨髓控制吸收剂量以及病人的骨吸收率和体重计算应给予病人153Sm-EDTMP注射量的公式,由于S因子的单位是mGy/MBq.h,所以式中DRM的单位应为mGy,Tp应以小时表示,而由此计算出的A01的单位是MBq。

将Tp=46.3小时、(ST+SC)=0.0353代入,并将所有数字合并化简得:

由此式,即可非常方便地计算出每个病人的注射量。

例如:某病人骨吸收率为52.5%,体重58千克,当控制红骨髓吸收剂量为1400mGy时,应注射多少MBq的153Sm-EDTMP?

计算:  A01=1400×58/(82.5×0.525)=1875MBq

2.89SrCl2治疗剂量的确定  通常一次静脉注射给药1.48~2.22MBq(40~60mCi)/kg体重为宜,成人一般为每次111~148MBq(3~4mCi),也有文献报道采用2.22~2.96 MBq/kg(60~80mCi/kg)的剂量可产生更好的结果,且对病人血液学指标的影响较小。大量实践表明,小于1.11MBq/kg(30mCi/kg)的剂量对缓解疼痛的作用是不够的,但过大的剂量不但加重经济负担和毒副作用,而且疗效并不随剂量的增加而明显提高。

3.其它药物治疗剂量的确定  186Re-HEDP的推荐使用剂量为925MBq~1295MBq(25~35mCi)。188Re-HEDP使用剂量为1262MBq~1817MBq(34mci~49mCi)32P-磷酸盐为111MBq~370MBq(3mci~10mCi),每周一次,4次为一疗程。

(五)重复治疗  出现下面情况之一时可考虑重复连续治疗。

1.骨痛未完全消失或有复发;

2.首次治疗反应好,止痛效果明显,但未达到红骨髓最大吸收剂量;

3.虽达到红骨髓最大吸收剂量,间隔一月后,血象无明显变化(白细胞计数3.0×109/L以上和血小板计数80×109/L以上),为达到肿瘤消退的目的,可重复治疗。

采用153Sm-EDTMP治疗时,两次治疗应间隔2~4周,用89Sr治疗时两次治疗的时间间隔应大于3个月。首次治疗有效者,多数重复治疗效果较好。Robinson等报道一些患者已经安全使用89Sr治疗达十次以上,一些初始治疗无效者在重复治疗后有效。

(六)副作用  一般认为153Sm-EDTMP对人体的毒性仅局限于造血系统,影响最为明显的是血小板和白细胞一过性下降,多数在用药后第3~4周达到最低值,第5~8周开始恢复到治疗前水平。随剂量的增加,血小板和白细胞计数下降明显。如治疗三次以上,血液出现Ⅱ、Ⅲ级毒性反应明显增加。注射后发生急性毒副作用反应少见,个别病人可出现恶心、呕吐、蛋白尿或血尿、皮疹、发热寒颤等,一般较轻微,及时对症处理可缓解。

89Sr的副作用小,因其不含有γ射线,使患者其他脏器的辐射剂量大大减少。89Sr治疗后一般无恶心、呕吐、腹泻、便秘等消化道反应及蛋白尿、皮疹、或其他过敏反应等不良反应。约20%~50%的病人在注射89Sr后4周左右出现白细胞和血小板减少,下降幅度平均为20%,12周内即恢复到治疗前的水平。反跳痛或称闪烁(flare)现象是89Sr治疗中的反应之一。

186Re–HEDP的主要缺点为血浆清除慢,肾脏残留多,骨髓抑制作用较强等。188Re的β粒子能量高达2.12MeV,对骨髓产生一定的毒副作用。但由于188Re的半衰期短,采用多次小剂量的所谓“滴定”的给药方式,可能会在一定程度上减轻对骨髓的抑制作用。

(七)影响疗效的因素  国内外的经验均证实,经放射性核素治疗后仍有10%~20%的病例对姑息性治疗没有响应,原因目前尚不清楚。影响疗效的因素认为与以下因素有关:

1.原发肿瘤的类型和骨转移灶的表现形式对疗效有直接影响。原发癌为乳腺癌和前列腺癌的疗效最好,肺癌和鼻咽癌次之。骨转移癌为散发性局灶型小病灶,病灶在中轴骨,疗效较好。如骨转移为巨块型,位于四肢或骨盆等部位疗效较差。

2.已形成病理性骨折,或除骨转移以外,还有其它多脏器的转移患者止痛效果差。

3.长期用止痛药物已成瘾的患者,单独使用放射性核素治疗效果较差。

 

四、适应证和禁忌证

(一)适应证

1.经临床、骨显像、放射或病理检查确诊的骨转移癌患者;

2.骨转移癌所致的剧烈骨痛,药物治疗、化疗和放疗效果不佳或无效者;

3.白细胞计数3.5×109/L以上和血小板计数80×109/L以上的骨转移癌患者。

(二)禁忌证

1.经细胞毒素、化疗或放疗治疗后出现严重骨髓功能障碍尚未恢复者;

2.骨显像显示转移病灶仅为溶骨性改变者;

3.严重肝、肾功能障碍的患者。

 

五、疗效评价

1.153Sm-EDTMP   Turner等认为,153Sm-EDTMP治疗乳腺癌、前列腺癌和肺癌骨转移者有较好疗效,总止痛有效率可达87%。骨痛消失或减轻起始时间一般在给药后2~18天,大多在3~5天发挥作用。疼痛缓解可持续4~40周,平均8周。邓候富等用153Sm-EDTMP治疗了300例骨转移癌患者,给予的剂量范围为18.5~37MBq/kg。结果表明,出现疼痛缓解的时间为7.9±6.8天,范围为3小时和1~5周,维持时间为2~26周,止痛有效率达90%。对其中资料齐全的136例患者进行了追踪观察,疼痛完全缓解者49例,部分缓解者77例。Karnofsky评分平均增加10.5分,55例患者的睡眠时间平均增加2.1小时,30例病人的止痛用药量减少或取消。

部分患者经放射性核素治疗后骨转移病灶减少,甚至消失。唐谨等按剂量14.8~29.6MBq/kg给药,对疼痛的缓解率为92.7%(38/41);治疗前6例全身转移灶104个,用153Sm-EDTMP后消退45个病灶,59个转移灶缩小变淡,1例病人14个病灶缩小变淡。邓候富等用153Sm-EDTMP治疗的300例骨转移癌病人中,有29例病灶消失,51例病人转移灶数量减少,转移灶的直径缩小,同时也观察到有10例病人在治疗后8个月出现了新的病灶。另有部分患者治疗后早期出现疼痛加剧反应(又称“闪烁反应”),以后逐渐缓解。

2.89Sr  疗效多在治疗后3~20天出现,有报道个别患者的镇痛效果最早出现在1天之内,最迟者达2个半月,1~2.5月止痛作用达高峰,平均持续时间为3~6个月。89Sr的主要治疗作用是镇痛,以改善病人的生活质量,减少痛苦。国外文献报道了用89Sr治疗的1097例骨转移癌患者,89Sr的用量为37.0~399.6 MBq,其中前列腺癌和乳腺癌的疗效最好,有效率分别为80%和89%;疼痛缓解维持时间3~12月(平均6月),止痛药用量减少25%以上,行为评分(karnofsky)改善20%以上;疼痛轻度改善者占40.7%,明显改善者占47.5%(其中10%患者疼痛消失),7.6%无效。首次治疗有效者,重复治疗疼痛缓解的时间或疼痛消失的时间有逐渐延长的趋势。89Sr也可用于肺癌、肾癌、鼻咽癌等其他癌肿所致骨转移疼痛的治疗。

在部分病例中还可以对骨转移灶起到治疗作用,使转移灶缩小或消失。对10例骨转移癌患者进行了89Sr治疗前后的骨显像对比研究,一次性给药4个月后,发现同一病灶部位中的放射性减少80%,病变区与正常骨的放射性比明显下降,9例的血清碱性磷酸酶含量下降,X线检查显示原为溶骨性损害已转变为硬化型,并有钙化征象,其它相关的肿瘤标志物如PSA和酸性磷酸酶等降低。

加拿大和美国作者将89Sr与放疗作比较表明,89Sr治疗能预防和延缓骨病的发生,而放疗的作用仅限制在其辐照范围内,其结果的不同表明可以进入无疼痛表现的病灶内起着治疗作用。89Sr的治疗可推迟新的骨转移病灶的出现。

临床观察到约5~10%的病人可有反跳痛,即给予89Sr后2~10d会出现骨痛增剧,持续约2~4d后逐步减轻、消失。通常预示有较好的治疗效果。发生这一现象的机理还不十分清楚,可能与放射性药物在病灶浓聚、辐射作用使病变部位充血、水肿、炎细胞浸润、炎性物质释放增加和局部的压力变化等因素有关。由于这种疼痛是一过性的,所以不必特殊处理,或仅对症处理即可。

89Sr153Sm-EDTMP比较  89Sr为纯β射线发射体,辐射剂量小,半衰期长,药物在体内的有效作用也长,仅需3个月治疗一次,但价格高,不能同时进行骨显像。153Sm-EDTMP为β射线和γ射线发射体,在治疗的同时可进行骨显像,便于进行疗效监测。疗效出现时间早,但维持时间短,大约一个月后需重复治疗,连续3~5次为一个疗程。其发射的γ射线宜暂采取相应的防护措施。

3.186Re-HEDP  186Re-HEDP骨转移骨痛的止痛有效率可达70%~90%。1990年Maxon对一组骨转移癌病人给予1100~1295MBq(30~35mCi)的186Re-HEDP,使红骨髓的平均辐射吸收剂量为0.75Gy,转移部位为10~140Gy,病变骨与正常骨的摄取比为5.4:1。 20例患者中,5例疼痛消失,11例疼痛减轻,总止痛有效率达80%。用药1周后疼痛出现改善,止痛作用维持时间7~8周。

4.188Re-HEDP  188Re能明显缓解骨痛,缓解疼痛时间多见于注射后2周左右,总疗效可达80%。Liepe等报道了15例前列腺癌骨转移患者接受一次1.6GBq~3.4GBq剂量治疗的患者80%骨痛明显减轻,治疗后4、20、28小时全身骨显像显示明显的骨转移灶浓集,与99mTc-MDP扫描结果一致,骨转移灶与正常骨的摄取比为10:1,患者无任何不良反应,生化检查和血中白细胞、血小板未见明显改变。

5.117mSn-DTPA  117mSn-DTPA 是近年来用于骨肿瘤治疗的新型放射性药物。一组40例骨转移癌患者使用117mSn-DTPA治疗后,骨疼痛缓解率为75%,无一例骨髓抑制。

6.32P-磷酸盐  Burnef等报道,利用32P联合睾丸酮用药治疗前列腺癌骨转移,骨痛缓解率达50%~80%,睾丸酮可刺激成骨细胞活性,提高骨对32P的摄取,尤其是骨转移灶对32P的浓聚。

 

六、核素治疗与放疗、化疗比较

外照射治疗是最常用的骨转移所致疼痛的姑息疗法,对于局限的转移病灶效果较好,大多数患者治疗后疼痛减轻或明显缓解,但该方法仅对投照局部的病灶有效,且毒副反应比内照射重,对于广泛多发的骨转移灶应选用内照射治疗。

   放射性核素治疗是靶向治疗,而化学治疗是全身用药,因而毒副作用较大,有些肿瘤对化疗不敏感,达不到预期的治疗效果。

 

七、注意事项

1.治疗前正确选择病例,了解患者病情、应用麻醉药品及放、化疗等情况,正确选择用药时机。

2.确定剂量个体化,充分考虑病人的个体差异、转移病灶数目、骨吸收情况、骨髓的储备能力及应用放疗、化疗情况,进行综合分析,避免骨髓受到过量的照射。

3.注意注射药物后止痛效果的起效时间与持续时间,及时观察病情变化,按规定时间随访血常规、尿常规、骨显像、X检查等。

4.用药后根据所用放射性核素的种类采取相应的防护措施,正确处理射性排泄物。

5.核素治疗骨转移灶无法在治疗前预测治疗效果,部分病例对治疗无响应,应对其原因进行分析。如对一种药物效果不佳,可考虑换用另一种放射性药物。合理的与其它方法联合应用。

(李  艳)

英文对照

EDTMP乙二胺四甲撑膦酸

HEDP  1-羟基-亚乙基-1,1-二膦酸

DTPA  二乙三氨五乙酸

 

 

 

第二十章  32P治疗血液病

 

1936年,Lawrence首次应用32P治疗慢性淋巴细胞性白血病,从而开创了临床应用32P治疗血液病的先河。后来应用32P治疗真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等也相继见诸报道。国内从1959年开始应用32P治疗血液病(主要指真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性淋巴细胞性白血病等增生性血液疾病),获得了令人满意的效果。

32P在衰变过程中发射纯ß射线,其最大能量为1.71MeV,平均能量为0.695Mev,在组织内最大射程为8.6mm,平均射程为4mm。32P的物理半衰期为14.3天,在正常人体内的有效半衰期为9~11天。进入体内的32P主要沉积在生长迅速的组织内(如造血组织、淋巴结、脾脏等,特别是骨髓和骨),并参与DNA与RNA的合成,进入组织的32P量取决于骨髓的结合率、尿排量、以及细胞代谢对核苷酸的需求量。32P在细胞内的聚集程度与细胞分裂的速度成正比,血液系统恶性细胞分裂增殖迅速,32P进入到这类增生的细胞核内参与细胞DNA合成的量也随之增多。

真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和白血病均属血细胞增生性疾病。这些过度增生的细胞增加了对磷的摄取量。若给病人引入32P,则可被迅速生长的组织大量摄取,通常多出正常组织的3~4倍。由于32P产生的ß射线所致的辐射生物效应能使过度增生组织中细胞的DNA和RNA发生破坏,另外,32P衰变后形成的32S也可以导致核酸结构的改变,从而抑制了血细胞的异常增生,达到治疗的目的。

 

第一节   32P治疗真性红细胞增多症

 

真性红细胞增多症(polycythaemia vera,PV)是一种原因尚未完全明了的慢性造血系统增生性疾病。本病起病缓慢且病程较长,常伴有白细胞和血小板的增多,头痛、头晕、乏力、颜面及皮肤呈暗红色、肝脾肿大和结膜充血等为常见的症状和体征,出血、血栓形成和脑溢血是最常见的并发症。实验室检查:红细胞计数明显增多,可达7~10×1012/L,血红蛋白也明显升高,达180~230g/L,白细胞和血小板数量高于正常,并以红细胞容量增多和血浆容量正常为特征。骨髓显像可见活性骨髓增生并向周围扩张。

 

一、治疗方法

1.病人准备  治疗血液病所用32P的化学形式为32磷酸氢二钠(Na2H32PO4)。治疗前,患者应低磷饮食一个月,以促进32P的吸收。为防止脑血管意外(血栓形成或出血)的发生,对病情严重的患者可先采用放血疗法,每次放血200~400ml,约需1~2次。脾过大者应先行X射线照射脾脏,使脾脏缩小后方可行32P治疗。

2.治疗药物剂量及给药方式  使用剂量的大小参照患者的一般状况的好坏,根据患者体重、红细胞、白细胞、血小板、红细胞压积升高幅度和脾脏大小等因素酌情增减。口服法:可采用一次口服32P111~222MBq(3~6mCi),也可采用分次给药法,即每次给予32P 74~148MBq(2~4mCi),间隔7~10天再给予148~296MBq(4~8mCi)。此外,还可以采用静脉注射法,其药物剂量应为口服的4/5,按2.775~3.7MBq(75~100μCi)/Kg体重给予首次量,总量148~222MBq(4~6mCi)。

3.关于重复治疗  通常治疗后6个月血细胞可恢复正常,如一次治疗效果不佳,可以重复治疗,但两次治疗的间隔最好为半年以上,不能少于4个月。因为红细胞寿命一般在120天左右,过早介入治疗容易引起骨髓抑制。重复治疗的指征是红细胞、血红蛋白、红细胞压积仍高于正常范围,并有继续上升趋势。需重复治疗者,如其症状无缓解,可适当增加剂量;症状部分缓解者应适当减少剂量;对症状缓解后又复发者使用剂量宜小。如多次32P治疗无效,则改用其他方法治疗。

 

二、适应证与禁忌证

(一)适应证

1.确诊的真性红细胞增多症患者,有明显的临床症状和体征;

2.红细胞计数大于6×1012/L;

3.血红蛋白量大于180g/L;

4.血小板计数大于1×1011/L;

5.红细胞压积大于50%。

(二)禁忌证

1.白细胞计数小于4×109/L,血小板计数小于1×1011/L;

2.脑出血急性期;

3.合并严重肝、肾、肺功能不全或有其他急性感染者;

4.活动性肺结核患者;

5.妊娠或哺乳期妇女。

 

三、疗效评价

32P治疗真性红细胞增多症是一种毒性低、反应小的治疗方法,一般无特殊不适。通常在给药两周后,病人头痛、头晕和乏力等症状开始减轻,1~3个月后,脾脏缩小、红细胞和血红蛋白下降。治疗过程中应特别注意射线对造血系统的抑制作用,防止白细胞和血小板减少等并发症(尤其是血栓形成和出血)的发生,另外对于感染的控制也十分重要。

32P治疗真性红细胞增多症具有疗效高、缓解期长、毒副反应小、方法简便、剂量容易控制和可重复治疗等优点,是一种较满意的治疗方法。但疗效出现较缓慢,主观症状改善往往先于客观检查指标,常常在治疗后2~3个月出现病情好转和血液检查指标接近正常。国内外文献报道的治疗后缓解率基本一致,完全缓解率82.9%,部分缓解率13%,无缓解率2.8%。一个疗程的缓解期可以从数月到10年左右,平均为1~2年。缓解期为6~12个月者约占65%、1~9年者约占25%、10年以上者约占10%。

由于32P治疗后对过度增生的红细胞、白细胞和血小板均有抑制作用,能有效降低血栓形成和出血的发生率以及缓解肝脾肿大,因此,已成为临床治疗真性红细胞增多症的一种有效方法。

 

四、预后与随访

由于真性红细胞增多症是一种慢性进行性疾病,因而不管采用哪种治疗方法,最终将因血管或血液方面的并发症而死亡。死亡原因包括血栓形成、出血、感染、肝肾功能不全、急性白血病等。32P治疗能降低并发症发生率和死亡率,从而达到延长病人生命的目的。如果在32P治疗后加用抗凝剂、血管扩张剂或对症支持疗法,对减少血栓形成、减轻症状将起到更加积极的作用。

真性红细胞增多症经32P治疗后是否会导致白血病发病率增高问题,一直是人们争论的焦点。目前对于白血病的产生到底是真性红细胞增多症本身的转化,还是与32P治疗有关,尚无定论。提出32P治疗导致白血病的学者认为过量的32P的射线照射能抑制骨髓造血细胞,因而白血病的发病率明显提高。有人报告一组(1222例)用32P和X射线治疗的真性红细胞增多症患者,其白血病发病率为10%,未用32P和X射线治疗的发病率仅为1%。而持不同意见的学者则认为:真性红细胞增多症经32P治疗后白血病发病率升高与32P治疗无关。因为真性红细胞增多症、骨髓纤维化和白血病同属骨髓增生性疾病,是疾病演变过程中的不同阶段。临床上常见三种疾病同时存在或相继出现,是由于32P治疗后,并发症出现几率减少,患者寿命延长,增加了真性红细胞增多症转化为白血病和骨髓纤维化的机会。

 

第二节   32P治疗原发性血小板增多症

 

血小板增多症可分为原发性血小板增多症(primarythrombcythemia)与继发性血小板增多症(secondary thrombcythemia)两种。原发性血小板增多症是一种少见的、原因不明的慢性骨髓增生性疾病。其特点是血小板持久性增多,常伴有反复自发性皮肤黏膜出血、血管内血栓形成和脾脏肿大,但红细胞计数正常,骨髓图显示巨核细胞明显增生。1955年Woodrow首先报道用32P治疗本病。

 

一、治疗方法

原发性血小板增多症的发病年龄、病程经过以及转归等和真性红细胞增多症相似,因而临床上用32P治疗原发性血小板增多症的方法和真性红细胞增多症的方法大致相同。

1.病人准备 参见本章第一节。

2.治疗剂量及给药方式  可以采用口服或静脉注射32P的方法。首次32P治疗用量为111~148MBq(3~4mCi),并根据病人的一般情况酌情增减剂量。治疗后观察2~4周,如无明显好转,可再次给予74~111MBq(2~3mCi)。32P治疗后应每隔两周查血小板计数,以观察疗效和防止血小板下降过快。当血小板控制到治疗前的50%时,要多观察一段时间,并慎用32P。若需重复治疗,32P用量应较前一次增加25%,但需控制总量不能超过259MBq。治疗中应注意出血和血栓形成,如遇急性出血应立即输血。如治疗后6个月疗效较差,应改用其他方法治疗。

 

二、适应证与禁忌证

(一)适应证  有出血及血栓病史,血小板计数大于10×1011/L,白细胞计数小于5×1010/L,红细胞计数基本正常,符合原发性血小板增多症诊断标准者。

(二)禁忌证  各种原因引起的继发性血小板增多症患者;伴有严重脑、肺、肾栓塞的患者。

 

三、疗效评价与预后

通常在32P治疗后4周左右血小板计数开始下降,出血症状减轻,乏力缓解,6周后下降到正常水平。一般经过一次治疗即可控制出血达到暂时性完全缓解。32P治疗后的缓解期平均1年左右,一般在1~18个月之间,有的患者缓解期可达数年之久。与真性红细胞增多症一样,32P治疗后白血病发病率增高问题,目前仍存在争议,尚无定论。

 

第三节  32P治疗慢性白血病

 

白血病(leukemia)是一种原因不明的恶性疾病,以造血细胞组织呈现异常弥漫性增生、周围循环血液中白细胞总数显著增加并有幼稚细胞出现为本病的主要特征。Lawrence首先发现白血病组织能较正常造血组织聚集更多的磷,并于1939年成功的应用32P治疗了慢性淋巴细胞性白血病。

 

一、治疗方法

1.病人准备  32P治疗前和治疗期间应低磷饮食,有利于对投药量的估算并确保32P的充分吸收。一般在治疗前先服用示踪量的32P,连续3天测定24小时大小便中32P的排出百分率,预测32P的吸收排泄情况,供确定治疗时32P用量参考。进入体内的32P绝大部分经肾脏排泄,且在肝脏内的浓度较高,故在给病人服药前应常规检查其肝肾功能。

2.治疗剂量及给药方式  一般宜采用分次给药法,给药途径分为口服给药和静脉注射给药两种。由于用32P治疗白血病时,患者的个体敏感性及对治疗的反应存在差异,故给药方式要视病人的具体情况区别对待。由于口服32P后在胃肠道的吸收无明显规律可循,一般认为以静脉注射途径给药为好。

Low-Beert等主张首次服用32P剂量按296~370KBq(8~10μCi)/Kg体重计算,以后根据病人对治疗的反应情况增加到按550~1110KBq(15~30μCi)/Kg体重计算,每周服用两次,以确保逐步增加机体的辐照剂量,维持达到治疗水平的32P药物浓度2~3周以上,使白细胞计数缓慢下降至(10~20)×109/L,并根据治疗期间患者白细胞计数的变化情况,适时增减32P的用量及作为判断是否继续治疗的依据。另外,也有人主张依据白细胞计数多少来确定32P的用量。如对慢性淋巴细胞性白血病患者而言若白细胞计数少于40×109/L者,静脉注射剂量为55.5MBq(1.5mCi);白细胞计数为(40~100)×109/L者,静脉注射剂量为74MBq(2mCi);白细胞计数大于100×109/L者,静脉注射剂量为92.5MBq(2.5mCi)。如果采用口服法则适当增加剂量。

如第一次治疗效果不佳,第二个疗程至少应间隔4~6个月进行,第二个疗程的32P用量可酌情增加74~148MBq(2~4mCi)。实际治疗中可根据病情与病程增减用药量及给药次数,密切观察白细胞计数的变化和并发症的情况,及时采用对症治疗。

 

二、适应证与禁忌证

(一)适应证   凡慢性粒细胞性白血病或淋巴细胞性白血病,症状明显,特别是迟缓型和中等型,伴有白细胞增多,白细胞计数大于30×109/L,血小板计数大于80×109/L,血红蛋白量大于50g/L,无急性期临床表现,不能用X射线治疗或化疗有反应或无效者。

(二)禁忌证

1.急性和亚急性白血病;

2.慢性白血病急性发作并伴有中毒、高热或脾栓塞;

3.血红蛋白、血小板显著下降(血红蛋白量小于60g/L)的重度白血病患者;

4.合并严重肝肾功能不全或活动性肺结核患者。

 

三、治疗反应与疗效评价

32P治疗时一般无特殊反应,部分患者可出现食欲下降、胃痛、喉痛和轻度心悸等;少数患者在服药一周后出现轻微流泪、手足发麻以及微血管暂时性扩张等反应。一般无需特殊处理,可自行消失。

 32P的疗效常于给药后2~4周出现,病人自觉症状好转,表现为全身症状的改善,肝脾肿大显著缩小,体重增加。周围血象明显好转,以白细胞计数变化最明显。骨髓象可见中幼粒细胞和晚幼粒细胞明显减少,成熟粒细胞增多,周围白细胞计数下降,贫血情况得到纠正。

 

慢性粒细胞性白血病患者经32P治疗后,其寿命较未治疗可延长数月;慢性淋巴细胞性白血病患者可以延长一年左右,32P治疗与化学疗法和X射线治疗的疗效近似。虽然32P也不能治愈慢性白血病,但能控制症状和并发症,且与其他治疗方法相比治疗反应较小,能在一定程度上延长患者的寿命,提高患者的生活质量。

在治疗中需注意以下问题:

1.凡出现白细胞计数降至30×109/L或给药已达预计总量时应立即停药观察;

2.慢性淋巴细胞性白血病对32P较敏感,首次用药应控制在74~111MBq(2~3mCi)范围内;

3.脾脏过大者,应先行X射线照射治疗;

4.病情严重并伴有贫血者应配合输血和维生素治疗。

  (何建军)

 

中英文索引:

polycythaemia vera,PV  真性红细胞增多症

primarythrombcythemia  原发性血小板增多症

secondarythrombcythemia  继发性血小板增多症

leukemia  白血病

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第二十一章  放射性核素介入治疗

 

放射性核素介入治疗是介入核医学(interrentional nuclear medicine)的重要组成部分。它是利用穿刺、插管、植入等手段,经血管、体腔、囊腔、组织间质或淋巴收集区,以适当的载体(carrier)将放射性核素引入靶病变部位,对病变组织、细胞进行近距离照射治疗的一系列方法。根据介入途径的不同,可将各种各样的方法归纳为腔内介入治疗、组织间质介入治疗和动脉介入治疗等三类。介入治疗显著提高了放射性核素治疗效果,避免或减少了射线对全身及局部正常组织的照射,从而也就有效地减少了治疗并发症或副作用的发生,同时也大幅度地拓宽了放射性核素治疗的应用范围。近几年来一些新疗法在大量临床试验的基础上,正逐渐为临床所用,并在实践中证实这些治疗方法的独特价值,在很大程度上丰富了临床治疗学的内容。

 

第一节  腔内介入治疗癌性胸腹水

一、 原  理

将发射β射线的放射性胶体通过穿刺手段注入到有癌性积液的胸、腹腔内,待其分布均匀后,大部分胶体颗粒会粘附在体腔的浆膜、弥漫性米粒样种植癌和胸、腹水中的游离癌细胞表面。通过β射线的辐射作用杀死、杀伤癌细胞,并导致浆膜的纤维化及其小血管和淋巴管的闭塞。起到抑制癌细胞生长、缩小病灶、减缓或暂停积液的作用,达到姑息治疗的目的。

 

二、治疗方法

1. 放射性胶体  目前常用32P-胶体磷酸铬(32P-colloidchromic phospate),其颗粒大小0.05~1.0μm。32P系纯β发射体,物理半衰期为14.3d, β射线最大能量1.71MeV,平均能量0.69MeV,最大组织射程8mm,平均射程2~4mm,勿需外照射防护。腔内治疗用量应根据病人体重、浆膜腔渗出液的多少及病情确定。胸腔注入一般可用370~555MBq,腹腔注入可用555~925MBq。

2.病人准备

⑴血常规和肝肾功能检查;

⑵经X线摄片或将小量99mTcS胶体注入体腔进行显像,明确无腔内粘连,方可注入32P-胶体磷酸铬;

⑶大量积液者应多次抽液,尽量减少积液量,以免因注入胶体后短期内停止抽液造成病人难以耐受的胀痛和气急。

3. 腔内介入方法

⑴胸腔注入  穿刺部位常选在肩胛下角第7、8肋间。常规消毒,铺上洞巾并作局部麻醉,用14~16号针头连接三通开关,沿第8肋上缘进针入胸腔后接上注射器,先抽去胸腔积液,之后转动开关,抽取经50ml生理盐水稀释并充分摇匀的32P-胶体磷酸铬,直接或经导管注入胸腔。穿刺部位以消毒棉垫和弹性绷带覆盖,防止胶体伴胸水漏出。术后嘱患者每10分钟变换体位一次,持续至少2小时,以利胶体的均匀分布。

⑵腹腔注入  无脾脏肿大者,穿刺点常选在脐与左髂前上嵴连线的中、外1/3交界处;有脾脏肿大者可在脐与耻骨联合连线之中点穿刺。穿刺前需排空尿液,避免误穿入膀胱。穿刺入腹腔后,先放腹水500ml以上,再注入用生理盐水稀释并摇匀之32P-胶体磷酸铬,其操作与胸腔注入法相同。术后嘱患者每10分钟起、卧交替,同时左、右变换卧姿1次,持续至少2~3小时。

 

三、适应证和禁忌证

1.适应证

⑴确诊为癌性胸、腹水,有胸、腹膜转移或积液中查出癌细胞,而又无大块肿瘤存在;

⑵胸、腹水为渗出液,经反复穿刺放液仍发生积液;

⑶经积极化疗、抗炎治疗无效;

⑷预计生存期大于3个月的患者。

2.禁忌证

⑴小体积的包裹性积液;

⑵病情严重,有明显恶病质、贫血、白细胞或血小板减少;

⑶体壁有伤口与体腔相通或有支气管胸膜瘘

⑷其它疾病如炎症、结核、心脏病、肝硬化等所致的胸、腹腔积液。

 

四、疗效评价

本法为姑息疗法。奏效缓慢,明显疗效一般出现在治疗后3个月左右。此前可有咳嗽、胸痛、腹胀等症状的缓解。

1.癌性胸腔积液  仅有某些症状的减轻而无客观体征之改善应视为治疗失败。治疗成功的标志是积液停止或积液形成减少。32P-胶体磷酸铬控制癌性胸腔积液的有效率介于50%~78%之间。

2.癌性腹腔积液  疗效可分优、良、中、差四级予以评价:

⑴首次治疗后3个月无积液为优;

⑵积液形成明显缓解,半年后需再次治疗为良;

⑶治疗后积液形成率较治疗前减少50%或近于50%为中;

⑷治疗后积液形成无变化或变化不大为差。

32P胶体磷酸铬治疗癌性腹腔积液疗效属优、良级者介于63%~86%之间。

 

第二节 放射性种子组织间质植入治疗

一、原  理

放射性种子组织间质植入治疗是一种介入性近距离治疗(brachy therapy)方法。把一定活度的放射性核素标记在胶体、微球或金属丝上,再密封于用特殊材料制作的外壳中制成体积很小的针状或颗粒状放射源,这种放射源被形象地称为种子(seeds)。以手术或经皮穿刺等方式将一定数量的种子植入肿瘤实体内,利用种子发射的β射线或/和γ射线辐射作用,杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长,以消除、控制肿瘤的发展,达到治疗或缓解症状的目的。由于种子置于病变组织内,故既可使病变组织受到集中的大剂量照射,同时正常组织不受损伤或仅受微小损伤。因此,植入疗法具有疗效可靠、副作用少的优点。

 

二、治疗方法

1.放射性种子 用于制作种子的放射性核素主要根据半衰期、射线类型、射线能量、核素丰度以及原子序数等条件进行选择。目前所用放射性种子主要有以下几种:

125I种子  125I的物理半衰期为59.4d,EC衰变,γ射线能量35.5keV。将吸附有125I的阴离子交换树脂或靶丝、银柱装在钛管中,两端焊接密封即制成种子。125I种子呈长4.5~5mm,直径0.8mm的小圆柱体。表观活度小于37MBq的种子适于永久性植入,而表观活度大于37MBq的种子则多用于暂时性植入。

198Au种子  198Au的物理半衰期为2.7d,既发射γ射线(0.412MeV,占95.45%),也发射β射线(0.961MeV,占98.66%)。在长2.5mm、直径0.8mm的铂金管内密封放射性活度为222~370MBq、重约5mg的198Au丝制成种子。

103Pd种子  103Pd的物理半衰期为16.9d,EC衰变伴能量为21~23keV的特征X射线和内转换电子,射线类型为0.357、0.040及0.497MeV。种子以长4.5mm,直径0.8mm的钛管密封103Pd制成。由于103Pd的半衰期合适,且近乎是纯X射线发射体,在体内稳定,即使偶然发生源壳泄漏,对人体亦无损伤,尤其适于永久性植入。

2.种子植入方法  放射性核素种子之植入有两种方式:一种是直视手术植入,即在手术切除肿瘤后,在手术部位及可能有转移又无法切除或可能发生转移的部位将种子植入组织间;另一种是以X线、超声导向经皮穿刺,或通过内窥镜穿刺将种子植入肿瘤实体内。

种子的放置有永久性植入和暂时性植入之分。永久性植入是按治疗计划系统(treatment planning system,TPS)设计的计划,将种子通过导管(针)植入预定位置,然后移去导管(针),种子则永久留在组织内,不断释放能量,直到活性消失而剩下金属外壳。暂时性植入是先将导管(针)插入组织内,种子通过后装技术(afterloading)放入,在组织存留一定时间实施照射后,将导管(针)和种子一道取出。根据需要,暂时性植入可高剂量率多次间隔施行,亦可低剂量率一次长时间使用。

种子植入前,首先应通过擦拭法或水测试法检查确认无放射性泄漏,随即要进行严格消毒。125I种子可用高压干蒸消毒(121℃,15Pa,历时15~30min,要防止种子从装置的引出孔丢失)或用2%戊二醛浸泡20min。

植入种子的总活度及其排布应根据肿瘤的体积、密度、部位、转移情况、是否侵犯周围组织、术前放疗史、患者年龄及一般情况决定。目前文献报告所用活度差异较大,部分作者主张植入125I种子总活度以740~1110MBq为宜,每个种子活度14.8~29.6MBq,种子排列间距0.5~1.5cm,植入种子总数约20~40粒。

 

三、适应证与禁忌证

1.适应证

⑴多种原发性恶性肿瘤,如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌、胰腺癌、胃肠道癌及颅脑实质性肿瘤等,尤其适用于无法用其它方法治疗、已广泛转移而又不能手术或暂不能手术者。

⑵肿瘤范围广泛而入侵周围组织不能完全切除。

⑶局部或区域性癌的延伸扩散部分,特别是侵入重要组织难以手术切除。

⑷经外放射治疗,但由于剂量或耐受等因素仍残留局部病灶。

⑸孤立或较孤立的转移或复发癌灶。

2.禁忌证

⑴侵犯大血管以及靠近大血管并有感染的肿瘤;

⑵处于溃疡性恶化的肿瘤;

⑶质脆、血管丰富而又多源供血的肿瘤及某些肉瘤;

⑷有广泛转移或蛛网膜下腔种植以及颅内压偏高的颅脑肿瘤;

⑸估计不能存活至疗效出现的肿瘤患者。

 

四、疗效评价

现有资料表明,放射性种子植入治疗前列腺癌、脑胶质瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、胸壁肿瘤等,疗效肯定。表现为症状改善,肿瘤缩小甚至基本消失,转移和复发减少,生存率提高。尤其是对前列腺癌的治疗,其临床疗效和5年生存率均高于根治术和外照射治疗。有报道,对449例分期为T1~T2N0M0的前列腺癌,125I种子植入术后观察35个月,根据局部病变和生化指标PSA值判断疗效,结果显示局部肿瘤控制率可达85%。

本疗法副作用较少。部分患者有一过性乏力、白细胞减少、胃肠不适。前列腺癌患者种子植入后,可有骨盆和大腿不适感;少数出现尿道阻塞或尿道刺激症状加重,但持续时间短暂;部分患者发生性功能障碍;偶尔可见严重并发症,如尿道坏死、直肠溃疡等,但其发生率低于外科手术。

 

第三节  动脉介入治疗肝癌

一、原  理

动脉介入治疗肝癌是由肝动脉注入放射性标记的微球、碘油、抗体等,对癌灶实施照射治疗。其中以介入放射性微球最为常用,本节即以此为例进行叙述。众所周知,肝脏由肝动脉和门静脉双重供血,门静脉供血约占肝输入血量的70%~80%,肝动脉仅占20%~30%。与生理状态不同,原发性肝癌和继发性肝癌的血供几乎全部来自肝动脉。故采用选择性动脉灌注手段,向给肿瘤供血的动脉注入标记有β发射体的、大小合适的放射性微球之后,大多数的微球即随血流到达并栓塞在肿瘤组织的前毛细血管或小动脉内,肿瘤组织与非肿瘤组织放射性活度比(T/N)平均可达4左右。既保证了对肿瘤组织的足够剂量的照射,又避免了对病灶邻近组织的不可逆性损伤。滞留于肿瘤组织中的微球不断发射β射线,在其有效射程内通过直接和间接效应,杀死、杀伤癌细胞。同时,肿瘤的毛细血管为微球所栓塞,其营养血供被阻断或明显减少,肿瘤组织随即发生坏死、吸收等变化。加之,肿瘤周围血管受射线作用,亦会发生闭塞。上述三种机制协同发挥作用,从而达到治疗目的。

 

二、治疗方法

1.放射性微球

⑴微球  作为放射性核素的载体,微球可用玻璃、陶瓷、树脂等制成。制成的微球其化学性质必须稳定、不溶解、不破碎、颗粒均匀、便于标记,标记后的核素不易脱落。

⑵放射性核素  供标记微球使用的放射性核素主要为β发射体,有90Y、32P、160Ho和188Re等数种。目前常用90Y和32P。

90Y-玻璃微球  是目前肝癌栓塞治疗最常选用的放射性微球。

1)性能  90Y系纯β发射体,物理半衰期64.2h,平均能量0.93MeV,组织内平均射程2.5mm。微球直径15~30μm,2.2~7.3万粒/mg,密度3.29g/cm3,放射性比活度为30~35MBq/mg.

2)用量  治疗肝癌所需用量活度,既要充分考虑不能超过非瘤肝组织的耐受剂量,又要满足对肿瘤的大剂量照射要求。为此,应分别计算出微球注入肝动脉后肿瘤和非瘤肝吸收剂量的基础上方能确定。但准确计算十分困难,对如何进行计算的问题,尚无统一认识。目前一般是按下式进行计算:

 

所需活度(GBq)=所需辐射吸收剂量(Gy)×肝质量(kg)/50

 

式中癌瘤治疗所需辐射吸收剂量以80~150Gy(平均100Gy)计,肝脏质量用X线CT影像测量所获数据,以此计算所需活度多在1.55~6.29GBq范围。例如:所需辐射吸收剂量为100Gy,肝质量为2kg,则所需用量活度即为4GBq。

2.灌注方法  在X线间歇透视下,行右股动脉上行或左肱动脉下行插管。导管进入肝动脉后,从导管注入50u/ml肝素溶液,以防止凝血或血管阻塞,随之从导管注入99mTc-MAA(直径10~35μm)370MBq,用γ相机或SPECT进行肝、肺、胃区显像,观察有无肝-心、肝-肺分流和动静脉瘘等情况。若见胃显影,说明导管误入胃十二指肠动脉;若肺显像,说明有肝-肺分流存在。这两种情况下均不能注入90Y-玻璃微球,否则会导致胃十二指肠出血或肺栓塞、肺纤维化或心肌损害。确认导管位置无误并尽可能使其放入到最接近肿瘤的动脉,将玻璃微球从导管推注入内。术后拔除导管,包扎创口,压迫止血。

 

三、适应证和禁忌证

1.适应证

⑴原发性肝癌或继发性肝癌,因发生部位特殊、转移范围广泛等原因不适合手术切除;

⑵拒绝手术治疗、手术后复发及预期经本法治疗后有可能实施手术治疗;

⑶常规化疗、外照射治疗等无效或禁忌者(若近期接受化疗或外照射治疗需待副反应消除后方能使用本法治疗)。

2.禁忌证

⑴有明显肝-心、肝-肺分流及严重动静脉瘘;

⑵恶病质、严重肝肾功能不全、骨髓造血功能严重抑制及凝血功能障碍;

⑶肿瘤巨大且血供差或有广泛坏死;

⑷临终期患者。

 

四、治疗反应及疗效

术后1~2天主要观察有无胃十二指肠损伤和出血。治疗后1~2周可有中度发热、恶心、呕吐、肝区疼痛等症状,一般可在短期内恢复。

总体而言,本疗法安全有效,是治疗中晚期肝癌,缓解症状,延长生命的较好方法。美国和加拿大已用本法治疗数百例肝癌患者,平均延长寿命19.5个月,有存活4年的病例。也有人经本法治疗后肝癌缩小,转行手术切除。

 

第四节  冠状动脉再狭窄的预防与治疗

一、原  理

经皮穿刺冠状动脉内成形术(percutaneous transluminalcoronary angioplasty,PTCA)是目前治疗冠状动脉狭窄的有效方法。然而,治疗后血管弹性回缩、血管新生内膜过度增生及动脉血管重塑等原因,导致再狭窄的发生也是人们关注和研究的重要课题。资料报道,术后6个月内再狭窄率为30%,最高可达70%。支架植入术的应用尽管能消除弹性回缩、抑制血管重塑而使再狭窄率有一定程度的下降,但因不能解决血管新生内膜过度增生的问题,再狭窄率仍在20%左右,最高可达60%。对于再狭窄的防治,目前认为冠状动脉内放射性核素内照射是最有效的方法。该法是利用β射线或γ射线的辐射作用,一方面使平滑肌增殖功能受损,抑制血管新生内膜的形成;另一方面则是使肌纤维的有丝分裂及其向内膜的迁移减少,加上辐射引起血管正性重塑,增大血管腔面积,达到预防及治疗冠状动脉再狭窄的目的。

 

二、治疗方法

冠状动脉内照射用源常用γ射线发射体和β射线发射体两类。前一类多用192Ir;后一类常用32P和90Y。此外还可用γ和β射线混合发射体,如198Au、186Re、188Re等。照射方式有高剂量率短时间照射和低剂量率放射性支架持续照射两种。施照操作可凭借以下两种基本技术平台进行。

1.导管介导系统  通过后装技术将放射源送至病变血管靶区,按计划照射一定时间后取出放射源。具体方法有三种:

⑴介入导管上辅以导丝,放射性线状源(长约26~30mm)附在导丝远端,随导丝沿导管送抵靶血管部位。

⑵单一或成串颗粒样放射源沿导丝移动至靶血管部位。

⑶先将球囊定位于靶区血管,然后用注射器将放射性液体或气体注入球囊使其充盈。

2.放射性支架植入  用原子包埋在金属支架内通过反应堆处理,或将支架置回旋加速器中用特定粒子轰击,或用电子沉积法等制得放射性支架,将其永久性植入靶血管区。

根据目前积累的资料,冠状动脉内照射剂量在8~25Gy是可行的,而15~20Gy的疗效比较肯定。有作者研究发现,18Gy的剂量不但能防止管腔再狭窄,而且实际上能引起管腔增大。

 

三、疗效评价

γ射线或β射线冠状动脉内照射均能有效降低PTCA术后临床和造影再狭窄率,减少靶病变血管重建率(target lesion vascularization,TLV)。冠脉内放射治疗抑制支架术后内膜增生的对比研究结果表明,192Ir放疗组与安慰剂组的支架术后再狭窄率,6个月时放疗组为16.7%,而安慰剂组为53.6%;2年后,放疗组的死亡率、心肌梗塞发生率和靶病变血管重建率是23.1%,而安慰剂组为51.7%。在应用β射线放疗抑制支架内再狭窄复发的多中心随机双盲研究中,通过临床和造影方法比较了32P放疗组与安慰剂组9个月时的疗效,结果显示:32P放疗可降低66%支架段和50%分析段再狭窄率,心脏事件的发生率下降33%;对支架内弥漫性再狭窄的患者,32P治疗可减少56%的心脏事件发生。

 

四、副作用

1.血栓形成  术中可发生急性血栓,术后1个月内可发生亚急性血栓,一个月后发生者为晚期血栓。尤以晚期血栓发生率较高。

2.边缘效应(edge effect) 又被形象地称为“糖果纸”(candy wrapper)现象。是指血管受照区边缘部管腔内径减少,出现再狭窄。目前认为可能与支架边缘受照剂量低、植入操作引起的血管损伤有关。

3.内皮化延迟和动脉瘤形成 照射可使血管内皮化延迟而导致血管内皮细胞密度降低。动脉瘤的形成则与照射引起的动脉壁内细胞亚致死性或致死性损伤、动脉壁变薄、动脉夹层延迟愈合等因素有关。

针对上述副作用,目前正在积极探索各种可行的防治措施。

 (唐培兰)

 

索   引

interrentional nuclear medicine   介入核医学

carrier 载体

brachy therapy 近距离治疗

seeds   种子

treatment planning system,TPS   治疗计划系统

after loading   后装技术

percutaneous transluminal coronaryangioplasty,PTCA  经皮穿刺冠状动脉内成形术

target lesion vascularization,TLV   靶病变血管重建率

major daverse coronary events,MACE  冠脉不利事件

edge effect  边缘效应

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第二十二章  其它治疗

 

第一节  β射线敷贴治疗

 

一、原  理

β射线有较强的电离能力,较弱的穿透能力,在组织内的射程仅几毫米。利用半衰期足够长并且有足够能量的纯β发射体核素作为一种外照射源紧贴于病变部位,某些病变对β粒子照射较敏感(如毛细血管瘤),通过β射线对病变部位产生电离辐射生物效应,微血管发生萎缩、闭塞等退行性改变,可获得治疗疾病的目的。某些炎症经β射线照射后引起局部血管渗透性改变,白细胞增加和吞噬作用增强而获得治疗效果。增生性病变经照射后,细胞分裂速度减低而得到控制。β射线敷贴器敷贴器(applicator)就是根据这些基本理论设计的。

 

二、治疗方法

(一)敷贴器  临床常用32P和90Sr-90Y两种敷贴器。

1.32P敷贴器  化学形式是Na2 H32P0432P半衰期为14.3天,纯β发射体,β粒子最大能量1.71MeV,在组织内最大射程可达8mm,一般是将32P溶液吸附在滤纸上自制成的不同形状和大小的公用敷贴器,或按病变形态大小制成专用的敷贴器。

2.90Sr-90Y敷贴器  多为商品供应,在出厂时已密封于塑料或银片内。90Sr半衰期为28.5年,其衰变时放出能量为0.55MeV的β射线产生治疗作用。由于其半衰期长,使用过程中只需每年进行一次衰减校正。

(二)治疗方法  有分次小剂量疗法和一次大剂量疗法,一般采用分次小剂量疗法。皮肤疾病总剂量为5~10Gy,每周1~2次,分4次敷贴。血管瘤总剂量15~25Gy,每周1~2次。眼科疾病总剂量为15~50Gy,每周1~2次。治疗后照射部位出现干性皮炎,如色素沉着,皮肤粗糙,有细微的鳞屑样改变及脱屑等。局限性神经性皮质、局限性慢性湿疹、局限性牛皮癣一次大剂量治疗的总剂量为5~10Gy;分次小剂量治疗每次敷贴给予1~3Gy,总剂量6~15Gy为一疗程。如一个疗程未愈,3个月后可再行第二疗程治疗。一次大剂量疗法方法简便,病人易于接受,但采用本法时,要准时取下敷贴器,否则可能会发生过量照射损伤皮肤。

三、适应证与禁忌证

(一)适应证

1.病变较局限的慢性湿疹、牛皮癣和神经性皮炎;

2.毛细血管瘤和瘢痕疙瘩等皮肤疾病;

3.口腔黏膜白斑和妇女外阴白斑;

4.角膜和结膜非特异性炎症、溃疡、胬肉、角膜移植后新生血管等眼部疾病。

(二)禁忌证

1.日光性皮炎、复合性湿疹等过敏性皮肤病;

2.泛发性神经性皮炎、泛发性湿疹和泛发性牛皮癣。

 

四、疗效评价

(一)局限性神经性皮质、局限性慢性湿疹、局限性牛皮癣   敷贴期间部分患者的局部痒感可能加剧,但撤除敷贴后2~5天可减轻,一周后明显好转或消失,病变皮肤开始软化、变平,近期治愈率可达70%~80%,有效率98%~100%。

(二)毛细血管瘤  可分为毛细血管型和海绵状血管瘤型。从组织学看,前者多居于皮内,主要为充血的幼稚血管构成,对射线敏感;后一类面积大,由疏松的基质和较成熟的内皮细胞构成的毛细血管共同组成,对射线不敏感。特别是幼儿面积不大的粟粒状、点状或面积不大的略高出皮肤1~2mm的皮内型毛细血管瘤较适宜,成人及其它类型的毛细血管瘤疗效稍差,海绵状毛细血管瘤或皮下型毛细血管瘤则不适合敷贴治疗。

疗效与年龄及病变类型有关,通常年龄小,皮内的毛细血管瘤疗效较好,因为血管瘤组织的血管内皮细胞对射线的敏感性随年龄的增长而降低。早期治疗不仅疗效好,一般仅需一疗程就可治愈,且发生色素沉着等现象消失亦早。故对儿童毛细血管瘤应积极治疗。一岁以下儿童毛细血管瘤治愈率达70%~80%。

大部分患者于照射后2~3天出现血管颜色加深(充血)、局部发热、刺痛或蚁行感,几天后可减轻。疗程结束后数月可出现薄片状脱屑(持续1~3月),血管瘤颜色变淡,即干性皮炎。最佳者3~6月后血管瘤消失,且不留下痕迹。若治疗后出现充血、水肿、灼痛、渗出和水泡形成则提示产生湿性皮炎,应及时处理,使其不发生感染或扩大,治疗后除保持较长时期的色素沉着外也可不留痕迹。

 

五、注意事项

1.治疗时需注意对病变周围的正常组织加以严格的屏蔽和保护。

2.治疗眼病前,必须用1%可卡因进行角膜麻醉,用开眼器充分暴露病变,然后放置眼敷贴器并保持眼球位置不变。治疗后除局部痒感加重外,还可能出现病灶渗出液增加,轻度充血,水肿、红斑,脱屑,色素沉着以及轻微烧灼感,个别敏感者还可能出现湿性皮炎,治疗结束后3~10天可能发生干性皮炎。反应消退约需1~4周,色素沉着消退需数月。

3. 多数患者经1~2次照射后痒感加剧,再经1~2次后痒感减轻或消失,以后皮肤变平变软,最后恢复正常或留下暂时性色素沉着。部份病人可出现局部水肿充血、轻灼感,色素沉着和红斑反应等,部分病人还可出现干性皮炎。

第二节  前列腺增生90Sr-90Y治疗

良性前列腺增生是老年男性常见病、多发病。由于多种因素使老年人性腺激素代谢障碍,导致尿道黏膜及黏膜下腺体增生或腺体基质组织(纤维和平滑肌)增生,压迫后尿道,使管经变细,从而增加排尿阻力,出现了以排尿困难为主的一系列临床症状,如尿急、尿频、尿等待、尿淋漓、尿潴留等排尿困难或尿路刺激等症状,严重者排尿不畅,残余尿越积越多,膀胱内压逐渐升高,尿液向输尿管及肾脏返流,引起肾功能不全。近年来使用经尿道或经直肠90Sr-90Y治疗仪治疗良性前列腺增生获得较满意的治疗效果。

 

一、原  理

90Sr-90Y前列腺增生治疗器(prostatichyperplasia applicator)是借助90Sr(锶)及其子体90Y(钇)发射的β射线,经尿道壁或直肠壁照射增生的前列腺组织,依靠β射线的电离辐射生物效应,使增殖旺盛的细胞受到抑制、破坏、进而使前列腺腺体萎缩或产生其它退行性改变,减轻其对尿道的压迫和阻塞作用,从而使排尿困难得以缓解和尿路顺畅。

由于90Sr的β粒子能量为0.55MeV,在组织内的射程仅为2~3mm,因而起主要治疗作用的是其子体90Y的β粒子,其能量达2.27MeV,在组织内的最大射程接近11mm。β粒子的穿透力较γ射线小得多,因而β射线的治疗仅限于浅表部位,不会对其它脏器或邻近组织造成辐射损伤,治疗过程比较安全。

 

二、治疗方法

(一)仪器类型  90Sr-90Y前列腺增生治疗仪有两种类型,一是经尿道90Sr-90Y治疗器,二是经直肠90Sr-90Y治疗器。

1.尿道90Sr-90Y治疗器  类似金属导尿管或乳胶导尿管,其头部有导尿孔,对定位起决定作用,头部之后安置有环状90Sr-90Y放射源,360°方位,是治疗器的主要部分。治疗器直径控制在4~5mm之间。

2.经直肠90Sr-90Y治疗器  由常人的肛管尺寸确定其大小,治疗器头部呈半圆球状,整个治疗器呈圆柱状,离头端不远处安置90Sr-90Y放射源,后端有显示长度的定位装置,β射线从一侧经直肠壁照射前列腺增生组织,以达到治疗目的。

(二)治疗前准备

1.作前列腺超声影像检查,明确增生肿大程度,检测雄激素(睾酮)水平和尿动力学指标。

2.使用经直肠治疗器者,需指诊或B超测定前列腺距离。

3.经尿道治疗器需使用福尔马林熏蒸消毒。

4.排空二便,清洗外阴部及肛门周围。

(三)治疗方法及剂量  使用经尿道90Sr-90Y治疗器时,先将润滑止痛胶或2%利多卡因凝胶注入尿道,然后将治疗器缓慢向内插入,待观察到有尿液从管道中流出时,示导尿孔已进入膀胱,再将治疗器向前推进14~15mm,此时,放射源正好位于前列腺位置,即可实施β射线照射(360°方位)。治疗剂量遵守有效治疗剂量原则,每次30Gy~40Gy(约需20min左右)。治疗总剂量60Gy~80Gy,分两次给予,在第一次治疗之后30~35天,如果需要再给予第二次治疗,使受照射的组织保持组织萎缩。

使用经直肠90Sr-90Y治疗器时,插入深度依据直肠指诊或B超数据或直肠镜确定,一般60~75mm,治疗窗口对准前列腺位置。每次治疗控制吸收剂量为4~5Gy(吸收剂量率控制在1.5~3.5CGy/s),每天一次,治疗10次为一疔程,治疗总吸收剂量为50~56Gy。部分患者一个疗程后效果不明显,可休息1~1.5个月后,再实施第二个疗程(5次或10次)。

 

三、适应证与禁忌证

(一)适应证

1.高龄及高危前列腺增生病人;

2.经临床确诊Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度前列腺增生患者;

3.前列腺增生重量≥40g,伴有尿道刺激症状者;

4.前列腺增生重量≤40g,但合并尿道梗阻,膀胱尿残留量>60ml者;

5.最大尿流率≤10ml/秒,合并夜尿增多者。

(二)、禁忌证

1.有严重心、肝、肾、肺、脑疾病,实施治疗有危险者;

2.传染病活动期或急性期患者(肝炎、结核等);

3.尿道或肛管狭窄不能置入治疗器者。

 

四、疗效评价

90Sr-90Y治疗良性前列腺增生,只要总吸收剂量控制合适,绝大部分患者可以解除排尿困难,而对深部组织和邻近组织脏器不会产生辐射损伤,是一种安全、有效、经济、简便和无创伤的疗法。尤其适用于高龄患者。前列腺增生Ⅰ、Ⅱ度患者,使用经尿道治疗器效果较好,尤其是侧叶增生患者。因为侧叶增生的前列腺是左右两侧压迫尿道侧壁,使此段的尿道前后经增长,左右经变小,尿道成延长之扁形裂缝,增生组织完全处于放射源的照射之下。单次照射治疗,总吸收剂量在30Gy~40Gy时,其有效率可达95%左右。部分患者会出现不同程度的无菌性炎性水肿现象,数日后即可清除,无其它副作用。另外,早期治疗较晚期治疗剂量小,疗效亦好。因此,经尿道90Sr-90Y治疗早期前列腺增生是一种非常有效的治疗方法。

前列腺增生肿大常使腺体中间沟变浅、消失或肿大突出压迫直肠,增生或肥大较严重患者(Ⅲ度或Ⅲ度以上),使用直肠型治疗器进行照射治疗,疗效较好。一个疗程的总吸收剂量控制在40~50Gy,每天治疗一次,7~10次为一疗程,有效率为80~90%。研究发现,前列腺增生肿大愈明显,疗效愈好。疗效不佳者多属增生肿大不明显患者。可能因为增生旺盛的前列腺组织对射线尤为敏感,抑或腺体过度增大挤压直肠与腺体之间的软组织,使腺体与直肠的距离相对缩短,射线易于穿透直肠壁达到前列腺体之故。通过治疗,排尿无力,尿线细等症状改善率最高,说明增生肥大的前列腺受到射线作用而产生萎缩,腺体体积变小,从而解除对尿道的压迫与阻塞,使排尿畅通。如果一个疗程后尚未痊愈的患者,应考虑给予第二个疗程治疗,但间隔时间至少一个月以上。

 

三、注意事项

1.无论经尿道或经直肠治疗,治疗器表面应光滑,以免损伤尿道或直肠,使用前使用润滑剂;

2.使用尿道型治疗器时,不可将放射源部分伸入到膀胱内,以免引起放射性膀胱炎

3.严格控制治疗剂量,以免剂量不足或剂量过大;

4.由于前列腺过度增生,尿道的前列腺段受压严重,治疗器前进中,该尿道易受到创伤而致出血,尤其是膜部和膀胱颈狭窄部,是出血的多发部位,应予以充分注意。

 

第三节  类风湿性关节炎的99Tc-MDP治疗

 类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis, RA)是一种慢性、反复发作性、非特异性和周围对称性多发性关节炎。目前尚无有效的治疗手段。

 

一、原  理

99Tc-MDP[锝-亚甲基二膦酸盐]俗称“云克”是新研制的治疗药物,用于治疗类风湿病的确切机理尚不清楚,可能与调节人体免疫功能有关。亚甲基二膦酸盐能抑制前列腺素的产生,并通过螯合金属离子而降低基质金属蛋白酶(包括胶原酶)的活性,从而具有消炎镇痛作用,并防止胶原酶对软骨组织的分解破坏作用。亚甲基二膦酸盐能抑制磷酸钙结晶形成,防止磷灰石结晶聚集成大块颗粒,同时能抑制破骨细胞活性,防止羟基磷灰石结晶溶解,抑制骨吸收,修复破骨。

 

二、治疗方法

(一)治疗前准备

1.检测类风湿因子(RF),c反应蛋白,关节X线片或ECT片等检查以明确诊断;

2.检测肝、肾功能和血压。

(二)方法与疗程  99Tc-MDP静注液由A剂(高锝酸钠注射液)和B剂(注射用亚锡亚甲基二磷酸盐冻干品)组成,在临用前混合。99Tc-MDP静滴液为冻干粉剂,使用时用250ml~300ml生理盐水溶解稀释,静脉滴注3小时以上。如果静脉滴注速度太快,可能影响肾功能。

一般患者使用99Tc-MDP静注液即可,疗程可根据个体差异,先静脉注射1~2个疗程,即20~40次,每天1次,每次5.5mg/支,含锝(99Tc)仅为0.05μg。然后再根据疗效情况决定是否继续治疗。对于病情严重患者或病程较长的患者,宜采用静滴液和静注液联合应用的方法,即先用静滴液2~5天,每天200mg,每次静滴3小时以上,然后用静脉注射法,每天注射一支,也可两支合并隔天注射一次。当疗效比较好后,可酌情延长注射间隙时间,一周注射两次,每次一支,逐步停药,可达到理想疗效,并且停药后不易反复。

 

三、适应证及禁忌证

(一)适应证  已确诊类风湿性关节炎患者。

(二)禁忌证  严重过敏性体质、血压过低、严重肝、肾功能不良患者禁用。

 

四、疗效评价

99Tc-MDP治疗类风湿性关节炎,不仅具有抗炎药的消炎镇痛作用,还具有激素和慢作用抗风湿药的免疫抑制作用,且没有常规抗风湿药物的严重毒副作用。与常规抗风湿药比较,99Tc-MDP治疗类风湿关节炎疗效快,有效率高,一个疗程有效率在80%以上,两个疗程,有效率可达90%左右。

99Tc-MDP是低毒抗类风湿关节炎新药,总体有效率可达80~90%,但也有部分患者使用后疗效不佳。可能与个别患者对99Tc-MDP吸收差、敏感性差、患有多种疾病等有关。

 

五、注意事项

1.个别患者注射99Tc-MDP后,发生一过性皮疹,常较轻微,不需停药,不影响治疗进行。

2.其注射液剂量小,对肝、肾功能没有什么不良影响。但静滴液剂量大,静滴时速度不宜太快,应静滴3小时以上,否则对肝、肾功能有一定可恢复性影响。

3.个别患者在使用99Tc-MDP后,骨关节疼痛有暂时加重的现象,这是由于血钙浓度降低过多引起,此时,应配合静滴葡萄糖酸钙,可以减轻疼痛症状。

 (龙洪清) 

 

第四节 131I治疗脊髓空洞症

一、原  理

 脊髓空洞症,也叫空洞性脊髓炎(syringomyelitis),其基本病理改变是脊髓炎,临床主要表现为感觉和运动障碍。临床上分为交通性与非交通性两种,交通性者临床多见,其髓内空洞由中央管扩大引起,与第四脑室相通,主要位于高位颈段,也可累及脑干及胸腰段等;非交通性的空洞与髓内病变一致,多由髓内肿瘤、血管病变、坏死性脊髓炎、蛛网膜炎、严重外伤等引起。使用131I治疗脊髓空洞症的确切机制尚不清楚,可能与射线照射后所产生的生物效应,使得炎性浸润减轻、空洞缩小、神经元受压减轻有关。

 

二、治疗方法

 1.治疗前3天口服复方碘溶液,每日三次,每次5滴,持续服用3天,以封闭甲状腺。

 2.空腹口服Na131I 200µCi(7.4MBq)每周两次,131I总剂量800µCi(29.6MBq)为一个疗程。

 3.治疗三个疗程,每个疗程间隔三个月。

 4.治疗过程中,同时口服维生素B1和维生素C。

 

三、适应证

 临床确诊为脊髓空洞症、内科治疗效果不佳,无严重心、肝、肾疾病者,均可考虑采用131I治疗。

 

四、疗效评价

  多数脊髓空洞症患者经131I治疗后,症状不同程度的明显改善。秦明秀报道了两例脊髓空洞症患者在131I治疗后均获得实质性的改善。华中科技大学协和医院在曾先后用131I治疗9例脊髓空洞症患者,除一例疗效不明显外,其余病人均有不同程度的改善,起到了良好的治疗效果。

 

五、注意事项

 1.在行131I治疗前必须提前三天用复方碘溶液封闭甲状腺,以保护甲状腺功能。

 2.合并严重心、肝、肾疾病,妊娠的患者不宜进行本治疗。  

(黄代娟)

 

汉英索引:

applicator  敷贴器

prostatic hyperplasia applicator  前列腺增生治疗器

rheumatoid arthritis, RA  类风湿性关节炎

 

 

 

第二十三章  核医学的放射卫生防护

 

放射性工作包含放射性核素与射线装置的使用两个方面,它们在工业、农业、能源、医学、科学研究等领域内的应用越来越广泛,这是社会发展和科技进步的表现,在一定程度上促进了国民经济的发展,并造福于人类。在医学科学实践中,放射诊断技术越来越普及、临床核医学诊疗应用范围日益扩大、放射治疗及介入放射治疗也逐渐受到重视。但是,在这些工作中,若不注意放射防护与安全,对工作人员与公众的健康及环境安全将会产生影响,甚至造成严重后果。这就自然而然的给放射性工作提出了一个必须首先回答的问题:如何既能有利于人类的健康事业和其他各项事业,又能避免和防止放射危害?机体接受照射的剂量应该控制到什么水平才是合理的?对这些问题的研究导致了放射防护及其标准的产生和发展。放射防护在此显现出了它的重要性,基于此,国家还专门颁布了放射性药物和辐射装置的安全使用、管理及放射防护的多项法律法规。

放射性工作是一项十分特殊的工作,凡是从事放射性核素与射线装置工作的人员,都必须在工作实践中自觉执行有关法律、法规和标准,严格遵循相应的行为规范,熟悉和掌握相关的防护知识与技术,增强自我防护、社会公众防护和环境防护意识,以确保放射工作的安全。需要指出的是,放射卫生防护在临床放射学工作实践中也极为重要,无论是普通放射学、CT、肿瘤放射治疗等都与放射防护关系密切。但由于核医学历来较为重视放射防护,尤其是核医学从事的是开放型放射性核素工作,相关知识一直作为核医学的内容之一讲授,故放射卫生防护仍作为本教材的内容之一。本章主要作为卫生专业选用课程,各校可以结合自身实际进行讲授。

 

第一节  辐射量及其单位

辐射量及其单位主要是用来描述辐射场的性质、射线与物质相互作用时能量的转移关系以及反映与辐射生物效应相关的一些量和单位。

 

一、照射量及其单位

照射量(exposuredose,X)是度量χ射线、γ射线对空气电离能力的量,可间接反映χ、γ辐射场的强弱,其定义是:χ或γ射线的光子在质量为dm的空气中释放出来的全部电子完全被空气所阻止时,在空气中产生任一种符号的离子总电荷的绝对值dQ与空气质量dm之比,即:

X=dQ/dm

照射量的单位是库仑·千克-1(C·Kg-1)。

单位时间内的照射量称为照射量率,单位为库仑·千克-1·秒-1(C·Kg-1·S-1)。

照射量和照射量率只对空气而言,仅适用于χ线或γ射线。

 

二、吸收剂量及其单位

吸收剂量(absorbeddose,D)是指单位质量的被照射物质dm在受到照射后吸收任何电离辐射的平均能量dE,是用来说明物质接受照射后吸收能量多少的一个物理量。

D=dE/dm

吸收剂量的单位是戈瑞(Gy),1Gy等于1千克(Kg)的受照物质吸收1焦耳(J)的辐射能量,即:

1Gy=1J·Kg-1

单位时间内的吸收剂量称为吸收剂量率,单位为戈瑞·秒-1(Gy·S-1)。

 

三、剂量当量

当照射达到一定吸收剂量后,受照者发生的生物效应不仅与吸收剂量有关,还取决于辐射的种类和照射条件。对于不同种类的射线及不同的照射条件,在相同的吸收剂量下所产生的生物效应其严重程度或发生率是不同的,为统一各种射线所致生物效应的剂量以便比较,国际辐射防护委员会(International commission of radiation protection,ICRP)提出了剂量当量(dose equivalent)的概念。其定义是:组织中某点处的剂量当量是吸收剂量D、品质因素(quality factor,Q)以及其他修正因素N的乘积,即:

H = D·Q·N

式中,D为吸收剂量,Q是与射线种类有关的修正因素即品质因素,可反映不同类型辐射诱发损伤的发生几率和严重程度,不同种类的射线其品质因素见表23-1,N是其他任何修正因子的乘积,ICRP建议N=1。

剂量当量的单位是希沃特(Sv)。由于品质因素Q和其他修正因素N均为不带单位的无量纲量,所以希沃特(Sv)的度量与吸收剂量相同,即焦耳·千克-1(J·Kg-1)。

单位时间内的剂量当量称为剂量当量率,单位为希沃特·秒-1(Sv·S-1)。

表23-1 不同种类射线的品质因素

射线种类

Q

χ、γ射线及β粒子

热中子

质子、快中子

α粒子

1

3

10

20

 

进入体内的放射性核素对组织的照射不是很快就完成的,即它在时间上是分散开的,能量的沉积随放射性核素的衰变而逐渐给出,因此,射线能量转移在时间上的分布随放射性核素的衰变以及其后的生物动力学行为而变化,为了度量这种随时间分布的剂量当量,引入待积剂量当量的概念。待积剂量当量是指个人在单次摄入放射性核素以后,某一特定组织中所接受的剂量当量率在一定时间内的积分。当没有给出具体的时间期限时,对于成年人隐含50年时间期限,对儿童隐含70年时间期限。在放射防护剂量限值所要求的放射工作人员剂量限值中,是以一年为时间期限即年剂量当量。

剂量当量用来描述人体受电离辐射的危害程度可以反映不同种类、不同能量的射线以及不同照射条件下产生生物效应的差异,但它是以组织或器官中某一点的吸收剂量乘以品质因素、修正因素而求得的,而实际人体受照时不可能只在组织或器官的某一点上受到照射,因此,还应该有描述人体受电离辐射危害程度以及反映不同种类、不同能量射线产生不同生物效应的更佳物理量,为此ICRP建议使用当量剂量(equivalent dose)来取代剂量当量,其主要不同点是以器官或组织的平均吸收剂量(而不是某一点)乘以辐射权重因子,而权重因子又是以入射到人体的射线种类和能量来选取的。

 

第二节  放射防护的目的及基本原则

 

一、放射防护目的和基本原则

(一)目的  核医学工作最主要的任务是利用放射性核素的核射线来诊断和治疗疾病及开展医学研究,在其过程中需直接应用放射性核素及其标记物进行开放型操作,工作中存在着射线危害的条件,工作人员自身或病人的过量照射,都可能损害机体,造成不良后果。因此,在工作中必须重视放射防护(radiation protection),在充分利用核技术的同时,有效地控制其潜在的辐射危害。

放射卫生防护的目的是:

1.防止放射生物效应中一切有害的确定性效应(determinate effects,原称为非随机效应)的发生;

2.降低放射生物效应随机效应(stochastic effects)的发生率,使其达到被认为可以接受的水平。

对于第一个防护目的防止一切有害的确定性效应即非随机效应,是考虑到这一效应的严重程度与辐射剂量大小成正比,只要辐射量达到一定水平(阈值),就肯定有损伤,故为达到这一防护目的,应该避免一切不必要的照射;对于第二个防护目的,考虑到随机效应发生的机率与剂量有关,故对于即使具有正当理由、不得不进行的辐射活动,也必须合理限制在最低水平。

为了实现放射防护的最终目的,除了各项技术措施和手段的研究外,国家专门制定了放射防护有关法律、法规与条例和放射防护标准,使放射防护有法可依,同时也可作为防护监督的依据。国际放射防护委员会(ICRP)作为国际上负责放射性使用防护与安全的专门委员会,定期出版年报、公开发表论文或建议书,推广放射防护领域的研究进展,确定防护措施,制订放射防护标准建议供各国采用,指导放射源的广泛应用。

(二)基本原则  一切使用放射源或产生辐射的实践活动以及放射性工作设施的选址、设计、监督、管理等,都必须遵守放射防护的三条基本原则:

1.放射实践正当化  为了避免不必要的照射,在实施带有电离辐射的任何工作实践之前,都必须进行正当化的论证,通过效益-代价分析,确认这种实践具有正当的理由,个人和社会从中所获得的利益远大于该实践项目可能对人体健康或环境产生的危害,否则不应当采取这种实践。

2.放射防护最优化  避免一切不必要的照射,以最优化原则、用最微小的代价获得最大的净利益,从而使一切必要的照射保持在可以合理达到的最低水平。

3.个人剂量限制化  个人所接受照射的剂量当量不应超过规定的限值,即用个人剂量限值标准来对个人所接受的辐射剂量加以限制。

 

二、放射卫生防护标准

(一)放射防护标准分类  标准是对重复性工作项目和概念所做的统一规定,是一定领域内相同工作的共同技术依据,也是管理监督的重要组成部分,放射防护标准是人类为了防止和限制电离辐射危害而制订的科学规范,我国对放射防护实行国家标准和强制性标准,分别以标准形式发布有《放射卫生防护基本标准》(GB4972-1984)、《辐射防护规定》(GB8703-1988)、《临床核医学放射卫生防护标准》(GB16030-1996)、《临床核医学中患者的放射卫生防护标准》(GB16361-1996)等,是放射卫生防护领域内重要的综合性基础标准。

1.基本标准  基本标准包括剂量当量、约定剂量当量和摄入量极限等,是放射防护中最基础的限量值,使放射损伤具有了基本的定量评价和互相比较的量度。在确定基本标准时,按随机效应和确定性效应分别给出剂量当量限值。

2.推定标准  包括工作场所的剂量当量率、空气污染、表面污染等标准,推定标准是针对某一些量、以基本标准为依据,按一定模式进行推导而制定的。

3.特准标准或管理标准 由政府主管部门专门为某一项目制定的标准,如放射性废物的排放标准、饮水和食品的放射性标准、核战争的战时标准等等。这类标准要比推定标准更为严格。

4.控制限量(参考水平) 是作为决定采取某一行动的一种控制限量或水平。对于在放射防护中测定的任一种量,都可以建立参考水平或控制限量。一旦某一种量的数值超过或预计会超过参考水平时,就可以采取行动。

随着人类对辐射效应及危害认识的不断深化,放射防护标准也在不断的变化、发展和修订,但始终是围绕着前述放射防护基本原则和下列剂量限值两大内容。

(二)剂量限值

1.放射工作人员的剂量限值 剂量限值是经过一次照射或在长期积累照射后,对机体损害最小和遗传效应机率最低的剂量。年剂量当量限值是在一年工作期间内所受外照射的剂量当量和摄入放射性核素到体内所产生的待积剂量当量两者之总和的限值。在制订剂量限值时,要同时考虑有害的确定性效应和随机效应。

(1)为了防止确定性效应,任一器官或组织所受的年剂量当量不得超过下列限值:

眼晶体:150 mSv

其他单个器官或组织:500 mSv

(2)为了限制随机效应,全身均匀照射的年剂量当量不应超过50 mSv,非均匀性照射则按有效剂量当量计算,年有效剂量当量(He)应当满足下列等式:

He =ΣT W THT ≤50mSv

式中HT为组织或器官(T)的年剂量当量值(mSv);WT为组织或器官(T)相对危险度的权重因子,即组织T的随机危险度与全身均匀照射的总危险度之比值。

(3)年摄入量限值,对由于摄入放射性核素而产生的内照射的防护标准,是采用年摄入量限值进行控制的。年摄入量限值是根据许多参数进行推导而确定的,其原则是保证在年摄入量限值以下,其产生的内照射剂量,不会超过年剂量当量限值(50mSv)。

2.公众个人剂量限值  对公众中个人照射的年剂量当量限值,是采用放射工作人员职业照射年剂量当量限值的十分之一来控制的,故年剂量当量应低于下列限值:

全身:5 mSv

任何单个组织或器官:50 mSv

 

三、核医学工作场所分类分级

核医学的工作场所多使用开放型放射性核素药物及少量封闭型放射源,从放射防护管理的实践及要求出发,首先要对放射工作场所进行确定,因为各项放射防护法规和标准只适用于放射工作场所。同时,还要根据工作量的大小对放射工作场所进行分级,以便分别采取不同的防护标准及措施。例如,两种不同的放射性工作量,其年照射量分别为有可能超过剂量当量限值的30%或很少可能超过,前者的工作人员就需要进行个人剂量监测,以了解受照射情况,而后者可不必进行个人剂量监测。

1.放射性工作单位与场所的分类与分级 在我国的放射防护规定之中,对开放型放射性工作单位和场所按照放射性核素的年用量、日操作量大小进行分类、分级。

开放型放射性工作单位分类是根据等效年用量进行分类的。等效年用量是所用的各种放射性核素的年用量分别乘以不同放射性核素各自的毒性组别系数,所得乘积之和为等效年用量。不同放射性核素毒性分组可分为极毒组、高毒组、中毒组和低毒组,毒性系数分别为10、1、0.1、0.01。根据等效年用量,放射工作单位分为三类,见表23-2。

 

表23-2放射性工作单位分类

类别

等效年用量(Bq)

第一类

第二类

第三类

>1.85×1012

1.85×1011~1.85×1012

<1.85×1011

 

开放型放射性工作场所分级是以最大等效日操作量来划分的,最大等效日操作量的计算原理与等效年用量的计算基本相同。我国标准中,按照放射性核素的最大等效日操作量,将放射工作场所分为甲、乙、丙三级,见表23-3。

 

表23-3 开放型放射性工作场所分级

级别

最大等效日操作量(Bq)  

甲级

乙级

丙级

>1.85×1010

1.85×107~1.85×1010

3.7×104~1.85×107

 

2.放射性工作场所分类分级的应用 对放射性工作单位及工作场所进行分类、分级后,根据不同类别和级别,分别适用于不同的放射卫生防护标准和要求。

(1)选址与建筑  第一、二类放射性工作单位不应设在市区内,第二类中的医疗单位及第三类可以设在市区,但应注意严格控制放射性废弃物对周围空气、水源及地面的污染。

放射工作场所的建筑要求能减少和防止污染或在万一受到污染后易于清洁和去除。对于工作中生成有放射性气体、气溶胶的场所,室内通风是重要的卫生防护措施,局部通风可采用通风橱、操作柜等,操作口的截面风速大于1米/秒,室内换气甲级工作场所可采取每小时6~10次,乙级工作场所每小时4~6次,丙级工作场所每小时3~4次。通风管排气口需超过周围50米内所有建筑最高高度的3米以上。

(2)分区与监测  核医学工作场所在工作室配置时要按照工作中有无接触放射性核素来设计和配置并按照三区配置法将各工作场所划分为有放射性核素操作的活性区、可能接触放射性核素的中间区以及无放射性核素的清洁区,活性区还应根据放射性操作量的大小分为高活性区、中活性区和低活性区,以防止和减少放射性污染的交叉扩散,病人候诊区也应划分为高活性候诊区和一般候诊区。活性区包括放射源的储存室、分装室、标记室、注射室、洗涤室、废物间等与使用放射性药物直接有关的房间;中间区包括测量室、复诊室、仪器室、卫生通过间等;清洁区则包括办公室、预约室以及其他与放射源无关的工作室。

为了确保安全,对放射工作单位周围还必须建立监测区,主要是防止日常工作或发生事故时监测放射性物质对大气环境的污染,第一类放射工作单位的监测区范围大于150米,第二类30~150米,第三类小于30米。

(3)个人防护用品配备 配备个人防护用品在于弥补固定防护设施的不足点,防止工作人员体表污染和防止放射性物质经进入体内以及监测个人所受到的辐射剂量,可根据放射工作场所的分级和操作情况分别选用。外照射的个人防护用品有铅眼镜、铅防护衣等,内照射的个人防护用品有口罩、手套、袖套等。

 

第三节  外照射防护

在核医学工作实践中,若放射源位于体外或放射源虽置于体内但不被组织吸收,不参与代谢过程(如某些放射治疗),利用其释放出的射线作用于机体称为外照射(external irradiation)。外照射的放射源既有封闭型、也有开放型。用外壳封闭、一般不向周围扩散、不污染环境的放射源称为封闭源;在使用和操作过程中,能向周围扩散、污染环境并可能进入机体组织的放射源称为开放源。外照射防护既要针对开放源,又要针对封闭源,防护目的在于将辐射损害控制到可以合理做到的最低水平。外照射的特点是受照射的剂量与放射性核素的活度及照射时间成正比,与照射距离的平方成反比。因此,外照射主要采取以下三种方法进行防护,称为外照射防护三要素。

 

一、时间防护

在相同的辐照场下,照射时间越长,接受的剂量就越大,因此,在保证顺利完成工作任务的前提下,应尽可能缩短操作或接触放射源的时间、减少在辐射场不必要的停留,以达到减少受照剂量的目的。时间防护的具体措施有:加强专业基础训练,严格采取岗前培训和岗位职务学习等方法来熟练掌握操作技术和规程,操作熟练,动作迅速,必要时作空白试验;严格限制无关人员在放射源附近作不必要的停留;对难以在短时间内由单人独立完成的技术工作,可采取按工作顺序分工、接力的方式进行。

 

二、距离防护

增大与放射源之间的距离可以降低受照射剂量。对于一个点状源,按照受照射剂量与距离的平方成反比的规律,距离增加一倍,剂量率将降低至原来的四分之一。因此,在保证完成工作任务的前提下,应尽可能采取加大工作人员和放射源之间的距离、以减少受照剂量的方法。具体技术措施有:根据工作特点选用远距离操作器械如镊子、长柄钳、机械手直至远距离自动控制装置等,以加大放射源和工作人员之间的距离,达到防护目的。

 

三、屏蔽防护

屏蔽防护是根据射线在通过物质与物质相互作用时由于电离、激发和其他类型作用导致射线能量被物质吸收而减弱或产生散射后而被减弱的原理,在工作人员和辐射源之间加上一层具有一定厚度的屏蔽物以减少外照射剂量的方法。具体技术措施有:在放射性核素发生器前面使用铅防护屏,对病人给药或摆位时使用防护屏或注射器屏蔽套,个人使用铅眼镜、穿铅防护衣等。

屏蔽防护是十分有效的防护方法,屏蔽材料种类和厚度的选择取决于辐射的类型、放射源活度以及经屏蔽材料屏蔽后可以接受的剂量率。一般要求根据不同射线来选择不同密度的物质作为屏蔽材料,屏蔽厚度要以工作中可能使用的最大活度放射源加上安全系数来计算,同时屏蔽形式要适合工作环境、便于操作并且不产生散射。

α射线质量较大,在空气中的射程短,穿透力弱,很容易被物质吸收,一张普通的纸就能完全阻挡其穿透,因此,α粒子不存在屏蔽问题。β射线的穿透能力比α射线强,在射线与物质相互作用时还可能产生轫致辐射,而且常用的β辐射源能量不高,因而,β射线的屏蔽材料可以选择轻质屏蔽材料即低原子序数物质(low atomic number material),如有机玻璃、塑料等,厚度1cm左右就可阻挡β射线的穿透,若以高密度物质作屏蔽反而容易产生较强的轫致辐射。γ射线具有很强的穿透能力,它在与物质的相互作用中,通过光电效应、康普顿效应和电子对生成效应而使自身能量不断减弱,因此对γ射线的屏蔽多采用高原子序数物质(high atomic number material),材料越厚效果越好,但γ射线在屏蔽材料中的衰减是服从指数规律的,即意味着不论用多厚的材料、密度多大的物质来屏蔽,总不可能将γ射线完全阻挡和吸收,只是将其屏蔽到被认为可以接受的安全剂量水平之下。最常用的γ射线和χ线的屏蔽材料是铅、混凝土、水和钢铁,屏蔽材料的厚度通过计算来确定。

 

第四节  内照射防护

在临床核医学工作中,使用放射性药物作诊断、治疗或基础研究,若放射源需进入体内,然后分布在组织或器官中,形成的照射称为内照射(internal irradiation)。对于医疗用途而言,放射性核素引入体内是为了实现诊断和治疗目的的需要,如各种放射性核素显像、甲亢131I内照射治疗等。而对于工作人员,应严格防止放射性核素进入体内,因为一旦放射性核素无论何种原因进入体内,如吸入放射性物质污染的空气、饮用放射性核素污染过的水、食用放射性物质污染过的食物、放射性核素透过皮肤吸收和伤口进入等,都不可避免的会对机体形成内照射而造成一定危害。因此,内照射防护重在控制放射性核素进入体内的各种预防性措施和各种去污染技术措施,即重在危险因素的控制。

内照射的危险在一定程度上比外照射更为严重,特别是半衰期长、体内蓄积期长、排除速度慢、毒性大、可导致多器官受损的放射性核素,所引起的电离辐射损害更严重。内照射防护的基本原则是防止或减少放射性物质进入体内,对放射性核素可能进入体内的途径予以防范,对必要的诊断和治疗中放射性核素的使用正确选择剂量和用药途径。

 

一、预防性措施

1.核医学工作规范化  严格按照国家各项法律、法规和条例从事放射性工作,遵守操作规程和各种诊疗常规及各项放射工作制度,执行放射防护标准。放射性工作严格控制在限定的区域内进行,避免放射性物质向周围污染扩散;操作挥发性放射性核素应在通风橱内进行,工作场所保持通风,风向从低活性区向高活性区流动;严格放射性工作场所的三区配置,减少在活性区不必要的停留。

2.放射性污染控制水平 放射性污染的控制在本质上是对内照射危险度的控制。防止放射性污染可减少经呼吸道吸入和经皮肤接触吸收放射性核素,因此,对开放型工作场所需建立良好的工作环境(通风柜、手套箱等)及严格控制和减少放射性污染。国家辐射防护规定专门给出了放射性工作场所的工作台面、设备表面、墙面和地面等物体表面的放射性污染的控制水平及衣物甚至皮肤的污染控制水平(表23-4)。对工作环境、周围环境中空气、水源和食品以及衣物与仪器设备等表面的污染情况应定期监测。

 

表23-4 放射性物质表面污染控制水平(Bq/cm2)

表面类型

α放射性物质

β放射性物质

工作台、设备、墙壁、地面

工作服、手套、工作鞋

手、皮肤、内衣

3.7×100

3.7×10-1

3.7×10-2

3.7×101

3.7×100

3.7×10-1

 

二、安全操作

1.安全操作要求  熟练掌握操作技术和严格遵守实验室规章,工作前认真细致的做好各项前期准备;熟悉各种放射性核素或制剂的技术数据及相关资料以便安全使用,同时严格掌握放射性药物在临床各种疾病诊断与治疗的适应症与禁忌症,工作中严格按照操作规程进行操作,使用过的放射性用品按防护规定进行处理。

2.个人防护  重视使用相应的个人防护用具,如口罩和手套。对于工作人员防止放射性核素进入体内的最有效和最常用的个人防护用品是口罩,目前已发展多种结构不同的口罩,从普通纱布口罩、有机塑料口罩、工业口罩到高效防护口罩、活性炭防护面具、滤过面具等等。对口罩的要求应当是滤过效率高而阻力小,能比较好的解决鼻翼处的侧漏而又简单方便;大多数的核医学工作场所,只要不产生气体和粉尘,采用纱布口罩就可以了。手套有医用手套、工业用橡皮手套及铅橡皮手套等,除了开瓶分装、搬运重物可用较厚的橡皮手套外,大多数情况下做较精细的操作,采用医用手套即可,但要注意不要有裂隙。其他还有工作服、工作鞋、工作帽、袖套等个人防护用品,可根据工作场所的操作情况分别选用。

工作完毕后应及时清理各种用具,用活性炭肥皂洗手,清除污物并对工作面和环境做有无放射性污染的检查,工作中应佩带个人剂量仪,定期体检,建立健康档案。

 

三、放射性污染去污及废物处理

(一)放射性污染清除方法

1.一般原则  在开放型放射性工作操作中,一些器皿不可避免地会受到放射性核素的污染,操作不小心时,实验台面、墙面、地面甚至于体表也可能会受到放射性核素污染。一旦发生放射性污染,应立即采取相应措施控制和清除,防止污染的扩大和蔓延,基本原则如下:

(1)尽快去污;

(2)配制合适的去污剂;

(3)合理选择去污方法(浸泡、冲刷、淋洗和擦拭等);

(4)去污过程中防止交叉和扩大污染;

(5)去污过程所产生的废液或废物要作为放射性废物处理;

(6)去污时同样要做好放射防护。

2.具体方法

(1)一般性去污:在放射性核素操作一般日常工作中所使用过的各种容器或工具,除一次性用品按放射性废物集中处理外,可用肥皂或合成洗涤剂反复进行冲刷,去污效果即可达到规定要求,对于光洁度较高的玻璃器皿,反复用流动水冲洗即可。仪器与设备若用常规清洁方法去污达不到标准要求时,可用特殊方法去污。防护服装、个人衣物、床上用品有污染时应放入储存器,待衰变达到可接受水平以下时予以清洗,测量合格后作为干净衣物对待。

(2)事故性去污:若有放射性溶液溅洒到工作台面或地面,应立即用吸水材料将其吸干,再用湿布或湿棉球等反复由外向内擦洗,直到表面污染程度降至规定的控制水平以下,必要时作出污染区域标记,切忌冲洗或拖洗以免使污染区范围扩大;工作台面长半衰期放射性核素(T1/2>30d)污染时,应剥离表面或长期覆盖。

(3)体表去污:皮肤污染立即用水冲洗,可用软毛刷轻柔刷洗,防止损伤皮肤;头发污染可用洗发液、3%柠檬酸溶液或EDTA溶液冲洗头发;眼睛污染时可用洗涤水反复冲洗;伤口污染时应根据情况先予止血,再用0.9%氯化钠或3%双氧水冲洗伤口。

常用的皮肤去污剂有:①EDTA溶液:乙二胺四乙酸四钠(EDTA-Na4)10g溶于100ml蒸馏水配制而成;②高锰酸钾溶液:高锰酸钾6.5g溶于100ml蒸馏水配制而成;③亚硫氢酸钠溶液:亚硫氢酸钠4.5g溶于100ml蒸馏水配制而成;④复合络合剂:5gEDTA-Na4、5g十二烷基磺酸钠、35g无水碳酸钠、5g淀粉混合溶于蒸馏水1000ml配制而成;⑤EDPA溶液:二乙撑三胺五乙酸(EDPA)7.5g溶于蒸馏水100ml配制而成。

(二)放射性废弃物处理

1.固体废弃物可采用放置衰变法进行处理,即在专用设备中存放至大约10个半衰期或剂量检查达到允许水平后,作为非放射性一般废弃物处理。

2.低浓度放射性气体和气溶胶应经排风净化系统处理,通过实验室内的通风柜排气管排入大气,利用大气使其稀释和扩散,对排气管道要求高于50m内建筑物3m以上。

3.工作中的低放射性污染废水用稀释、净化等措施处理,符合要求后排放并对排放水定期进行监测,修建或改建实验室时要修建专用的放射性废水下水系统。长半衰期放射性溶液以及核素分装后废用的放射性溶液采取缩小体积、收集后封闭贮存的方法处理,待其放射性衰变到规定要求以下时即可作为非污染液排放,或可按规定送到放射性废液处理场所。

 

第五节  放射防护监测和工作人员健康管理

一、放射防护监测

对放射性工作进行监测是放射防护评价和采取防护措施的主要依据,是放射防护工作中不可缺少的重要环节。

(一)工作场所监测

1.室内本底水平监测  放射性工作场所在正式使用前应对室内天然放射本底(natural background exposure)水平进行检测,了解有无因建筑材料中的放射性而增加的辐射,同时作为基础值便于以后的对照比较,在日常工作中,应定期进行室内本底水平和工作场所辐射水平的监测,若有异常提示一定有污染,必须进一步查明原因。

2.空气中放射性浓度的监测 工作场所空气中的放射性物质监测除氚、氡及其衰变产物外,可根据工作场所使用的具体放射性核素进行总β射线放射性测定、空气中131I的测定等,测定结果用单位容积中的放射活性作为放射性浓度与标准值进行比较。

3.表面污染的监测  在操作放射性核素的过程中难免发生工作场所内的工作台面、地面、墙面、设备表面等受到放射污染,应当定期进行监测,查明有无污染及污染水平与范围。

(二)个人剂量检测  个人剂量监测是为了了解受照射人员全身或某个器官可能受到的有效剂量当量。

1.外照射剂量监测  佩带各种个人剂量仪,可佩带在胸前了解全身受照射的剂量,也可以佩带在甲状腺、生殖腺等部位表面,了解该组织所受照射剂量。凡属在甲、乙级工作场所的活性区工作或处理事故等都应该佩带个人剂量仪。

2.体内放射性测定  对进入人体内的放射性核素,可以用两类方法测定它们在体内的含量。第一类方法是直接测定或全身整体计数,直接测定人体内的总放射性;第二类方法是间接测定或生物样品测定,测定生物样品放射性,籍以推算其进入人体的初始含量。

3.生物个人剂量  在一定的剂量范围内,人体内的某些生理、生化指标随剂量而变化,如人体内染色体畸变和剂量的关系很大。通过生物个人剂量监测,将有助于较为准确地估算人体受照射后的吸收剂量。

(三)环境剂量监测  放射工作单位的环境防护监测,包括对废物排放、运输、是否发生事故等可能污染周围环境的监测。

1.环境自然放射性本底监测 测定项目包括地区天然γ辐射水平、土地中总α、总β放射活性、邻近水源中总放射活性等。必要时还应做放射性核素分析,以作为放射防护的重要参考资料。

2.地面γ辐射水平监测 地面γ辐射水平是比较稳定的,当受到γ放射性核素污染时,地面γ辐射水平会增高。在监测区,可用网状式布点进行普测,再选重点进行经常性监测。

3.土地中放射性核素测定 除本底监测中应分析和测定天然放射性核素铀、镭、钍外,在常规监测中,重点是分析所使用的放射性核素,发现污染程度及放射性核素在土壤中积聚情况。

4.环境中放射性气溶胶的监测 放射性气溶胶常常随着通风系统向周围环境中扩散,需定期监测有无超标。

 

二、放射工作人员健康管理

放射性工作属于有职业危害的工种之一,对从事放射工作的人员,必须进行健康管理和医学监护,以评价放射性工作人员的健康状况,确保其健康状况在开始就业前和在工作以后都能适应他们的工作,同时提供就业前原始健康状况的资料,便于发生事故或职业病时作比较。

(一)就业前的体格检查  就业前进行体检一方面是检查并记录原始健康状况,另一方面是了解有无不适应从事放射性工作的禁忌证。

检查内容包括一般体检项目和重点注意的项目,如:拟从事以外照射为主的放射工作人员,尤其是低能量χ线和β射线的人员,要注意眼晶体、皮肤、毛发、指甲及微循环等的检查,男性的精液常规检查;对拟从事以开放型放射工作为主的,则应注意所使用的放射性核素的毒理学特点,重点注意不同脏器的检查;对拟参加产生放射性气溶胶、气体及放射性粉尘作业的工作人员,应注意呼吸系统的检查等。

凡就业前检查发现以下情况之一者,不宜参加放射工作:①血红蛋白低于110g/L(男)或100g/L(女);②红细胞数低于4×1012/L(男)或3.5×1012/L(女);③白细胞总数持续低于4.5×109/L者;④血小板持续低于100×109/者L;⑤严重的心血管、肝、肾、呼吸系统疾患、内分泌疾患、血液病、皮肤疾患和严重的晶体混浊或高度近视者;⑥神经、精神病患者等等。对新参加工作者,体格检查要求更严格些。

(二)定期体检  在定期体检的项目中,可根据从事放射性工作的不同特点选择重点检查项目。对疑有放射性核素已进入体内的人员,应当进行体内放射性核素积存量的检测,在这方面可做小便、大便或呼出气的测定或人体整体计数。全面定期检查和重点定期检查的时间间隔和频率,则以有关工作条件和职工健康等具体情况来决定。一般而言,可根据放射性工作场所的级别或个人平均剂量水平而决定常规检查的频率,如甲级工作场所、乙级工作场所和丙级工作场所,常规检查的时间间隔可依次延长。

(三)受特殊照射人员的医学观察  在事故照射和应急照射的情况下,受照人员有可能受到超过剂量限值的照射,对这类特殊照射的人员就需要及时进行医学观察。受照剂量接近100mSv时,应及时进行医学检查,作血细胞染色体畸变分析。对由于事故而发生皮肤或伤口受到污染,或者放射性物质被吸入和食入者,应立即采取治疗措施,如清除伤口或创面的污染、手术、服用加速排泄药和催吐剂等。治疗效果在很大程度上取决于是否及时。

 

第六节  放射防护法规简介

由于辐射作用同时兼有既能造福于人类、也有可能给人类健康带来危害的双重特点,国家也十分重视对其危害的控制,以保障放射工作人员和公众的健康与安全,保护环境。随着我国法制建设的日益完善和健全,卫生监督领域内的法制建设也逐步加强,各项放射卫生防护的法律法规相继制定和颁布实施,使放射防护管理工作进入法制管理轨道,放射卫生防护及监督有法可依、有章可循。对这些法律法规的了解,是每一个从事放射性核素与射线装置的工作人员都必须做到的。

 

一、我国放射防护法规的建立与发展回顾

新中国成立后,随着原子能事业的发展和各项放射性工作的开展,国家即把控制放射性损害的有关内容纳入法制管理体系,早在1960年,国务院批准发布了《放射性工作卫生防护暂行规定》,它是我国第一部指导放射卫生防护工作的行政法规,它的实施为制定相应配套的有关规章与实施办法提供了依据,为我国放射防护工作进行法制化管理开创了新起点,奠定了基础。从二十世纪60年代起,特别是进入80年代后,卫生部单独或会同有关部门组织制定发布了一系列有关放射防护的行政法规,同时,为强化放射防护法规的权威性,1989年又由国务院以第44号令颁布了《放射性同位素与射线装置放射防护条例》,这一条例的发布,标志着我国放射防护法制建设发展到一个新阶段,为我国放射卫生防护工作的法制化管理开创了新纪元。

在放射性药品的管理方面,我国自行研制医用同位素产品始于二十世纪60年代。1962年,在卫生部所属药品生物制品检定所成立的“医用同位素专业检验组”开始了对放射性药品质量检验监督工作,1977年版《中国药典》首次收载放射性药品,1985年《中华人民共和国药品管理法》和1989年《放射性药品管理办法》的颁布实施使我国放射性药品的管理进入了法制化、规范化的轨道,1992年至1995年,卫生部药政管理局会同国家原子能机构同位素管理办公室组织对国产放射性药品进行了全面清理,在此基础上,为规范放射性药品研究、生产、进口和使用等方面的管理,卫生部会同国家原子能机构制定了一系列与国家有关法律、法规相配套的行政规章,对进一步加强放射性药品的管理、提高药品质量、保障人民群众用药的安全起到了积极的作用。

 

二、我国现行放射防护法规体系

国务院发布实施的《放射性同位素与射线装置放射防护条例》是目前国家最高行政机关发布的规范性法规文件,是当今所有放射性防护管理领域内法律权威性最高的专门行政法规,目前以此条例为龙头的放射防护法规体系已初具规模,表23-5列出了近30年卫生部或卫生部会同有关部门所发布的现行规章,形成了我国比较完整的放射防护法规系列。

在放射性药品管理方面,1984年由中华人民共和国主席令第18号对由人大常委会正式立法的《中华人民共和国药品管理法》予以公布,并于1985年正式实施,2001年又由人大常委会对这一法律进行了重新修订。1989年经国务院批准,卫生部发布了《中华人民共和国药品管理法实施办法》,国务院发布了《放射性药品管理办法》,上述法律法规成为指导放射性药品使用、管理及防护的纲领性文件。

与放射卫生防护相关的国家法律法规还有:计量法、标准化法、环境保护法、海洋环境保护法、水污染防治法、大气污染防治法、民用核设施安全监督管理条例以及治安管理处罚条例等等。

 

表23-5  有关放射防护法规目录

编号

名  称

发布机关

发布时间

 

1.

2.

3.

4.

5.

 

6.

7.

8.

9.

10.

 

11.

12

13.

 

14.

放射性同位素与射线装置放射防护条例

医用诊断X线卫生防护规定

放射免疫测定盒邮寄办法(试行)

关于肿瘤放射治疗剂量学的若干规定

核电站环境放射卫生监测及公众健康状

况调查规范

射线防护器材防护质量管理规定

放射防护监督员管理规定

非医用加速器放射卫生管理办法

γ辐照加工装置卫生防护管理规定

核设施正常运行和事故期间公众受照剂

量检测与评价规范

核事故医学应急准备和响应安全守则

核设施放射卫生防护管理规定

医用X射线诊断放射卫生防护及影像质量

保证管理规定

核事故医学应急管理规定

国务院

卫生部

卫生部、邮电部

国家计量局、卫生部

卫生部

 

卫生部

卫生部

卫生部

卫生部

卫生部

 

卫生部、国家核安全局

卫生部

卫生部

 

卫生部

1989.10.24

1978.3.27

1983.3.30

1985.5.25

1985.12.27

 

1988.11.28

1990.4.3

1991.1.10

1991.4.26

1992.3.15

 

1992.6.24

1992.10.13

1993.10.13

 

1994.10.8

 

(陈辉霖)

 

中英对照索引

exposure dose 照射量

absorbed dose 吸收剂量

dose equivalent 剂量当量

quality factor 品质因素

equivalent dose 当量剂量

radiation protection 放射防护

determinate effects 确定性效应

stochastic effects 随机效应

external irradiation 外照射

low atomic number material 低原子序数物质

high atomic number material 重元素物质

internal irradiation 内照射

natural background exposure 天然放射本底

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

主要参考文献

1.张永学主编.实验核医学.北京:人民卫生出版社,2002

2.李少林主编.核医学.北京:人民卫生出版社,2002

3.王世真主编.分子核医学.北京:中国协和医科大学出版社,2001

4.蒋宁一主编.肿瘤核医学.北京:人民卫生出版社,2002

5.Early PJ. Principles andpractice of nuclear medicine. New York, Mosby-Year Book, Second Edition,1995。

6.刘长征,王浩丹,胡雅儿主编. 实验核医学与核药学. 北京:人民卫生出版社,1999

7.吴华主编. 核医学临床指南. 北京:科学出版社,2000

8.张永学主编. 医学影象技术丛书•核医学分册. 武汉:湖北科学技术出版社,2000

9.杨军,张永学主编. 治疗核医学. 武汉:武汉出版社,2002

10.陶义训. 免疫测定进展. 上海免疫学杂志. 1999,19(2):65

11.仝文斌,陶其敏. 快速灵敏的电化学发光免疫分析.中华医学检验杂志.1996;19(1):52

12.赵荣庆,陈惠玲主编. 放射免疫分析与肿瘤临床. 郑州:河南科学技术出版社,1995

13.林景辉主编. 核医学. 北京: 北京医科大学出版社,2002

14.王荣福主编. 核医学. 北京: 北京大学医学出版社,2003

15.王荣福主编. 核医学要点与自测. 北京: 北京大学医学出版社, 2003

16.丁虹,贾少微主编. 神经核医学进展. 吉林:吉林科技出版社, 1999

17.Paul JE and Sodee DB.Principles and practice of nuclear medicine. 2nd edition. New York. Mosby-YearBook Inc, 1995.

18.利波紀久,久保敦司. 最新临床核医学.第三版.东京:金原出版株式会社,1999

19.FransJ TH,et al. Nuclear Cardiology. In:Braunwald E. Heart disease.5thed.Philadelphia.W B Saunders Company,1997,273-308

20.MichaelA.Wilson.Textbook of Nuclear Medicine,Lippincott-RavenPublishers,PHiladelphia.1998

21.孙达主编.放射性核素骨显像.杭州:浙江大学出版社,2000

22.中华人民共和国卫生部医政司主编. 核医学诊断与治疗规范.北京:科学出版社1997

23.Henkin RE, Boles MA, DillehayGL, et al. Nuclear Medicine. St. Louis: Mosby-Year Book, Inc, 1996

24.Taylor A, Schuster DM,Alazraki N. A clinician’s guide to nuclear medicine. Virginia: Society ofNuclear  Medicine,Inc, 2000

25.Thrall JH, Ziessman HA. Naclear Medicine The Requisites 2nd ed. StLouis. Mosby

26.田嘉禾主编.正电子发射体层显像(PET)图谱.北京:中国协和医科大学出版社,2002

27.马寄晓,刘秀杰主编.实用临床核医学.北京:原子能出版社,2002

28.谭天秩主编.临床核医学,北京:人民卫生出版社,1993

29.卢倜章,秦明秀主编.放射性核素治疗学,天津:天津科学技术出版社,1994

30.周申主编.核医学.第四版,北京:人民卫生临床出版社,1996

31.候祖洪主编.放射性防护与管理.武汉:武汉测绘科技大学出版社,1991

 

 

附录一 常用体外分析项目和临床意义

测定物质

参考正常值

临床意义

总甲状腺素(TT4)

57.87~154.32nmol/L (4.5~12mg/dl)  

↑甲亢;↓甲减,受TGB影响呈正相关

总三碘甲状腺原氨酸 (TT3)  

1.078~3.08ng/dl  (70~220ng/dl)

同TT4

游离甲状腺素(FT4

10.3~25.12 pmol/L ( 1.4~4.4pg/dl)

↑甲亢;↓甲减,不受TGB影响

游离T3(FT3)

0.078~0.244 pmol/L

同FT4,更敏感

促甲状腺素(TSH)

0.3~5.6μIU/ml

↑原发性甲减;↓垂体性、下丘脑性甲减、甲亢

促甲状腺素释放激素(TRH)

19~137pg/ml

↑原发性、垂体性甲减;↓下丘脑性甲减

反T3(rT3)

25~75ng/dl  

↑甲亢,低T3综合症;↓甲减, 诊断价值不如TT3、TT4

甲状腺结合球蛋白(TBG)

11.4~33.9μg/ml  

↑甲减,妊娠,服用避孕药、雌激素等;↓甲亢,肾病综合症,营养不良,服用雌激素等

甲状腺球蛋白抗体 (Tg- Ab)  

< 30%

↑乔本氏病,甲亢,其他自身免疫性疾病

甲状腺微粒体抗体(Tm- Ab)

< 20%

同Tg-ab

甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)

20~2000 IU/ml

反映甲状腺自身免疫状态

甲状旁腺素(PTH1-84)

10~70pg/ml 

↑原发性、继发性甲旁亢; ↓甲旁减、高血钙

降钙素(CT)

<50pg/ml

↑甲状腺髓样癌、肾功能衰竭、小细胞肺癌复发、前列腺癌早期诊断、判断预后,任何原因引起骨质疏松,包括甲状腺、甲状旁腺、老年病等

血清骨钙素(BGP)     

4.75±1.33 μg/L

研究骨疾病和骨代谢性疾病

生长激素(GH) 

儿童:<20 ng/ml

成人:男<20 ng/ml 

女<10 ng/ml

↑垂体GH瘤、异位GH分泌综合症、GH不敏感性侏儒;↓垂体功能低下、垂体性侏儒、肾上腺皮质功能亢进

胃泌素(Gastrin)

<140pg/ml  

↑胃泌素瘤,萎缩性胃炎A型

胃动素(Motilin) 

326.0±58.0 pg/ml 

胃动力性疾病研究

胰岛素(INS)  

 

空腹:14.7±8.7μU/ ml

馒头餐后(释放试验):

1h:75.8±43.8μU/ ml

2h:58.2±38.1μU/ ml

3h:22.4±20.6μU/ ml 

↑胰岛细胞瘤;糖尿病分型:低平:Ⅰ型;高峰后移:Ⅱ型

胰岛素抗体(A-INS)

< 3.5% 

↑糖尿病用胰岛素治疗产生抗体

C-肽 (C-P)  

 

空腹:0.4±0.20pmol/ml

馒头餐后:1h:1.68±0.98pmol/ml  2h:1.22±0.83pmol/ml

3h:0.65±0.42pmol/ml

↑胰岛细胞瘤;测定胰岛素治疗病人的B细胞功能;胰岛移植中判断移植物是否存活;糖尿病分型:低反应或延迟低反应 Ⅰ型延迟型或延迟高反应 Ⅱ型

胰高血糖素(Glucagons) 

0~60.27pmol/L (30~210pg/ml)

↑胰高血糖素瘤

皮质醇(Cortisol)

8am: 160~632.5nmol/L

4pm: 82.77~303.5nmol/L 

 (3~11μg/dl)

↑垂体前叶,肾上腺皮质功能亢进,异位ACTH瘤;↓垂体前叶,肾上腺皮质功能减退

促肾上腺皮质激素  (ACTH)  

6~68pg/ml 

↑垂体性肾上腺皮质功能亢进、异位ACTH瘤、原发性肾上腺皮质功能减退;↓垂体前叶功能减退、原发性肾上腺皮质功能亢进

醛固酮 (ALD)

卧位:60~170pg/ml

立位:65~300 pg/ml  

↑原发性醛固酮增多症,肾性、肾血管高血压

肾素活性(PRA)

卧位:0.42±0.37 ng/ml.h 

立位:2.97±1.02ng/ml.h 

↑肾性、肾血管性高血压;↓原发性醛固酮增多症;原发性高血压分型  

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)

卧位:0.42±0.12 pg/ml

立位:85.3±30.0 pg/ml  

同于PRA

心钠素(ANP)

100~250 pg/ml 

↑心衰、甲亢、肾功衰、高血压、失代偿性肝硬化(伴腹水)、糖尿病患者胰岛素不足、小儿重症肺炎、新生儿窒息;↓甲减、Ⅳ度心功能不全病毒性脑炎及化脓性脑炎

内皮素(ET)

50.8±7.58 pg/ml  

最强的收缩血管物质,用于心血管、呼吸、消化系统疾病,妇产科疾病的诊断

肿瘤坏死因子(TNF) 

1.14±0.40 ng/ml

测定血清和体液中TNF浓度,用于基础医学和临床多种疾病的诊断和研究

血栓素B2、前列环素(TXB2、PGI2)

TXB2:74.03±17.42 pg/ml

PGI2:89.63±22.60 pg/ml

TXB2是强力促进血管收缩和血小板聚集的生物活性物质;PGI2为血管内皮细胞合成和释放的另一种抗血小板聚集和舒张血管的生物活性物质,对临床血栓形成发病预测、疗效判断有重要意义

肌红蛋白(Mb)

<80 ng/ml

↑急性心肌梗塞,骨骼肌损伤

降钙素基因相关肽 (CGRP)

50.6±26.5 pg/ml

用于心肌缺血、脑卒中、高血压、体外循环、血管再通、移植

神经肽Y(NPY)

145.1±44.1 pg/ml

与应急反应有关,心脑血管疾病

神经降压素(NT)

血浆直接测定:67.43±30.55 pg/ml血浆提取测定:66.19±28.68 pg/ml

用于研究心血管、消化道及神经系统疾病;例如:↑肝癌、胰腺癌、小肠癌

瘦素(Lep) 

5.60±1.30 ng/ml 

研究心脑血管性疾病

白细胞介素1β(IL-1β)

0.190±0.060 ng/ml

研究血液病,风湿病,结核

白细胞介素2(IL-2)

5.0±1.5 ng/ml

研究肿瘤、心血管病、肝病、红斑狼仓、麻风病、爱滋病等

白细胞介素4(IL-4)

0.78±0.33 ng/ml 

研究过敏性疾病

白细胞介素6(IL-6)

108.85±41.48 pg/ml

研究机体损伤,免疫,炎症等

白细胞介素8(IL-8)

 

0.323±0.06 ng/ml  

炎症细胞因子,研究炎症、创伤和免疫疾病

粒细胞-巨噬细胞集落  

  0.44±0.14 ng/ml 

急性粒细胞白血病,严重创伤

红细胞生长素(EPO)

1.17±0.20 ng/ml

↑肾、肾上腺、肝、平滑肌肿瘤,发育不全性贫血、缺铁、地中海、巨细胞贫血等;↓肾病、慢性感染、代谢紊乱、甲减、营养不良性贫血等

转化生长因子-α(TGFα)

5.9±1.6 pg/ml

↑肿瘤,促进和诱发肿瘤转化

胰岛素样生长因子Ⅱ(IGFⅡ)

0.44±0.14 ng/ml  

研究心血管、内分泌、神经系统疾病,肿瘤、肾功衰、创伤、骨折、骨质疏松等

类淀粉样蛋白β(β-AP)

39.0±5.5 pg/ml 

参与脑内老年斑形成,诊断AD病

人表皮生长因子(EGF)

2.8~80 μg/ml

肿瘤诊断和炎症修复

泌乳素(PRL)

男:0.04~0.48 nmol/L(1~12ng/ml)

女:0.16~0.84 nmol/L(4~21ng/ml)

↑妊娠,垂体瘤,闭经泌乳综合征

促卵泡激素(FSH)

男:3~31 mIU/ml

女:3~40 mIU/ml

↑原发性卵巢、睾丸功能减退,月经周期中峰值,预报排卵;↓垂体—下丘脑性卵巢、睾丸功能减退

促黄体生成素(LH)

男:5~23 mIU/ml 

女:6~217 mIU/ml

同上

雌二醇(E2)  

 

男:0~257 pmol/L(0~70 pg/ml)

女:88.1~1156.3 pmol/L

(24~315 pg/ml)  

↑妊娠、肝硬化、卵巢癌、月经周期中峰值,预报排卵;↓垂体、卵巢性闭经、不孕

雌三醇(E3)

35~1387 ng/ml

妊娠监测胎儿发育

孕酮(P)

0~25 ng/ml

↑妊娠、月经周期中排卵后出现峰值;  ↓无排卵闭经、功能性子宫出血、黄体功能不全

睾酮(T)

 

男:260~1250 ng/dl

女:2~94 ng/dl 

↑睾丸间质细胞瘤、女性男性化肿瘤、多囊卵巢综合征;↓睾丸发育不全,垂体、甲状腺功能减退

绒毛膜促性腺激素(HCG)

<120 IU/L 

↑绒癌>葡萄胎>妊娠、死胎和睾丸胚胎癌动态观察、提示预后;与LH有交叉反应

特异绒毛膜促性腺激素  (β-HCG ) 

<20 IU/ml

同HCG,但与LH无交叉反应

铁蛋白(Ferritin)  

8~138 ng/ml

↑再生障碍性贫血,肿瘤,尿毒症;

缺铁性贫血

叶酸(FA)

3.5~8.6 ng/ml

↓营养性巨幼细胞贫血

维生素B12(VitB12

145~970 pg/ml

↑白血病;↓营养性巨幼细胞贫血

癌胚抗原(CEA) 

  <15 ng/ml

↑消化道肿瘤,胰腺癌,胆囊癌, 乳腺癌,肺癌

糖类抗原CA- 50

<20 U/ml  

↑胰腺癌、胆囊癌、肝癌、卵巢癌、子宫癌

糖类抗原CA- 125

<37.2 U/ml

↑卵巢癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌

糖类抗原CA- 199

<40 U/ml

www.med126.com/kuaiji/

↑胰腺癌、胃、肝胆癌、结肠癌

糖类抗原CA- 153  

10~200 U/ml

↑乳腺癌、肺癌、卵巢癌

糖类抗原CA- 242

10~200 U/ml 

↑胰腺癌、与良性肝胆疾病鉴别诊断

糖类抗原CA- 724

1~2 U/ml

↑胃癌最明显,其次其他胃肠道肿瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌

铜蓝蛋白(CP)

394±72 mg/ml

↑肝癌、胃癌、肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、恶性葡萄胎、绒癌、肠道梗阻、胆汁淤积及白血病;↓肝豆状核变性、肾病综合症、营养不良、溃疡性结肠炎等

鳞状上皮癌抗原(SCC)

>1.5 ng/ml

宫颈鳞癌、皮肤癌、肺癌、食道鳞癌诊断、疗效观察和预后

组织多肽抗原(TPA)

<120 U/L

↑肺癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、膀胱癌;对肺癌病程分期、监测和预后估计更有价值

甲胎蛋白(AFP)

<20 ng/ml  

↑原发性肝癌、妊娠、胎儿畸形

超氧化物歧化酶(SOD)

  164~575 ng/ml

↓老年病、糖尿病、类风湿关节炎、溶血性贫血、脑血管意外、恶性肿瘤等

β2- 微球蛋白(β2- MG)

 

血清:0.6~2.8 μg/ml

尿:32~360μg/dl

↑肾小球滤过功能降低、肿瘤

↑肾小管重吸收功能降低

尿白蛋白(ALB)

1.5~12 ng/dl

↑肾小球滤过功能受损

尿糖蛋白(THP)

29~44 mg/dl  

↓肾脏病变使远曲小管细胞减少

尿免疫球蛋白(IgG)

  0~9μg/ml

↑肾小球严重受损

脱氧核糖核酸抗体(A-DNA)

<20%  

系统性红斑狼疮

甲型肝炎IgM抗体 

(-)

(+)急性HAV感染

乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)

(-)

(+)急、慢性HBV感染,HBsAg携带者

乙型肝炎表面抗体(A-HBs)  

(-)

(+)乙肝恢复期,注射乙肝疫苗

乙型肝炎e抗原(HbeAg)

(-)

(+)急性HBV感染,HBV在肝细胞内复制

乙型肝炎e抗体 (A-Hbe)

(-)

(+)慢性HBV感染

乙型肝炎核心抗原(HbcAg)

(-) 

(+)同HbeAg

乙型肝炎核心抗体 (A-HBc)  

(-)

IgM(+):急性HBV感染;IgG(+):既往感染过HBV

丙型肝炎抗体(A-HCV)

(-)

(+)急慢性HCV感染

地高辛(DIG)

1~2 ng/ml

>2 ng/ml易中毒

苯妥英钠(DPH) 

10~20μg/ml  

>20μg/ml 易中毒

苯巴比妥(luminal)  

10~25μg/ml

>30μg/ml 易中毒

胆酸(CG)

<260μg/dl 

↑肝炎、肝硬化、肝癌、胆囊炎、胰头癌、胆石症

透明质酸(HA)

  57±27 ng/ml

↑肝肾功能受损、慢活肝、肝硬化

层粘连蛋白(LN)

115.7±17.3 ng/ml

↑肝硬化等

人Ⅲ型前胶原(h pcⅢ)

<120μg/L  

↑急性肝炎、慢活肝、代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化、肝硬化合并肝癌

TV型胶原(IV•c)

47.7±15.0 

↑慢性肝炎、肝硬化、肝硬化合并肝癌

神经元烯醇化酶(NSE) 

<15 ng/ml

↑小细胞肺癌

细胞角蛋白(Cyfra21-1)  

<3.3 ng/ml  

↑非小细胞肺癌

环磷酸腺苷(cAMP)

 

23.1±7.7 pmol/ml

↑甲亢、甲旁亢、急性心梗、肝硬化、尿毒症等;↓甲减、甲旁减

环磷酸鸟苷(cGMP)

4.6±0.7 pmol/ml

↑恶性肿瘤、尿毒症、肝硬化、甲亢、甲旁亢、妊娠等

前列腺特异抗原(PSA)  

0.9~100 ng/ml

↑前列腺增生或前列腺癌

前列腺酸性磷酸酶(PAP)  

2.5~160 ng/ml 

↑提示前列腺癌

胆囊收缩素 

<1.12 pmol/L

促胆囊收缩

P物质(SP)

42.91 ±7.7 pg/ml

刺激胃肠蠕动

注:本表所列参考正常值随地区不同,试剂和方法不同存在差异,仅供参考。

  (杨  军)

 

 

 

附录二  核医学常用词中英文对照索引(按英文字母顺序排列)

内容在每章之后,最后集中编排。

 

 

 

 

 

 

附录三  核医学常用放射性核素主要参数表

 

核素名称

常用核素符号

半衰期

衰变方式

主要射线和能量(MeV)

碳(Carbon)

11C

20.3min

E.C. , β+

γ0.511(200%)

氮(Nitrogen)

13N

10min

β+

γ0.511(200%)

氧(Oxygen)

15O

122s

E.C. , β+

γ0.511(200%)

氟(Fluorine)

18F

109.8min

E.C. , β+

γ0.511(200%)

磷(Phosphorus)

32P

14.3d

β-

β1.71(100%)

钴(Cobalt)

57Co

270d

E.C.

γ0.122(86%)

 

58Co

71.3d

E.C. , β+

γ0.811(99%)

 

 

 

 

γ0.511(31%)

 

60Co

5.27y

β-

γ1.173(100%)

 

 

 

 

γ1.332(100%)

钆(Cadolinium)

153Gd

240d

E.C.

γ0.100(55%)

 

 

 

 

γ0.040

 

 

 

 

γ0.1048

镓(Gallium)

67Ga

78.1h

E.C.

γ0.093(38%)

 

 

 

 

γ0.184(24%)

 

 

 

 

γ0.296(16%)

 

 

 

 

γ0.388(4%)

 

68Ga

68.3min

E.C. , β+

γ0.511(178%)

 

 

 

 

γ1.077(3%)

铟(Indium)

111In

67h

E.C.

γ0.172(90%)

 

 

 

 

γ0.247(94%)

 

113mIn

99.5min

IT

γ0.392(65%)

碘(Iodine)

123I

13h

E.C.

γ0.159(83%)

 

125I

60.2d

E.C.

γ0.027(76%)

 

131I

8.04d

β-

γ0.284(6%)

 

 

 

 

γ0.364(82%)

 

 

 

 

γ0.637(7%)

 

 

 

 

β0.606(89%)

铁(Iron)

52Fe

8.3h

E.C. , β+

γ0.511(116%)

 

 

 

 

γ0.169(99%)

 

59Fe

45d

β-

γ0.192(3%)

 

 

 

 

γ1.099(55%)

 

 

 

 

γ1.292(44%)

氪(Krypton)

81mKr

13s

I.T.

γ0.191(67%)

钼(Molybdenum)

99Mo

66.02h

β-

γ0.181(6.1%)

 

 

 

 

γ0.740(12%)

 

 

 

 

γ0.778(4.3%)

铷(Rubidium)

82Rb

1.3min

E.C. , β+

γ0.511(189%)

 

 

 

 

γ0.776(13%)

锶(Strontium)

87mSr

2.8h

I.T., E.C.

γ0.388(82%)

 

89Sr

50.5d

β-

β1.49(100%)

锝(Technetium)

99mTc

6.02h

I.T.

γ0.141(89%)

铊(Thallium)

201Tl

73h

E.C.

γ0.135(2.7%)

 

 

 

 

γ0.167(10%)

氙(Xenon)

127Xe

36.4d

E.C.

γ0.145(4%)

 

 

 

 

γ0.172(25%)

 

 

 

 

γ0.203(68%)

 

 

 

 

γ0.375(18%)

 

 

 

 

X0.069~0.081

 

133Xe

5.3d

β-

γ0.081(37%)

 

 

 

 

β0.346(99%)

铯(Cesium)

137Cs

30y

β-

γ0.660(85%)

 

 

 

 

β0.512(95%)

钇(Yttrium)

90Y

64.1h

β-

 β2.280(100%)

 

 

 

附录四  常用剂量单位换算

辐射量

国际制单位

专用单位

单位换算

放射性活度

(Activity, A)

贝可

(Bq)

居里

(Ci)

1Bq = 2.7×10-11Ci

1Ci = 3.7×1010 Bq

照射量

(Exposure, X)

库仑/千克

(C/Kg)

伦琴

(R)

1C/Kg = 3.88×103 R

1 R = 2.58×10-4 C/Kg

吸收剂量

(absorbed dose, D)

戈瑞

(Gy)

拉德

(rad)

1Gy = 100rad

1rad = 0.01Gy

剂量当量

(dose equivalent, H)

希沃特

(Sv)

雷姆

(rem)

1Sv = 100rem

1rem = 0.01Sv

 

 

附录五 国际单位制(SI)词头

缩写

拉丁文名称

中文名称

10的数量级

a

Atto

阿(托)

-18

f

Femto

飞(母托)

-15

p

Pico

皮(可)

-12

n

Nato

纳(诺)

-9

μ

Micro

-6

m

Milli

-3

c

Centi

-2

d

Deci

-1

da

Daka

1

h

Hecto

2

K

Kilo

3

M

Mega

6

G

Giga

吉(咖)

9

T

Tera

太(拉)

12

P

Peta

拍(它)

15

E

Exa

艾(可萨)

18

 

 

 

 

 

...
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