药物化学-电子教材:第三章

第三章 外周神经系统药物

相对中枢神经系统而言，外周神经系统由传入神经系统和传出神经系统组成，后者又包括自主神经系统和运动神经系统。目前临床上使用的外周神经系统药物大部分作用于传出神经系统。自主神经自中枢发出，经神经节更换神经元，再抵达效应器，故其纤维有节前节后之分。运动神经自中枢发出，直接达到骨骼肌终板，无节前节后之分。

神经递质是指神经末梢释放的、作用于突触后膜受体、导致离子通道开放并形成兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位的化学物质，其特点是传递信息快、作用强、选择性高。神经递质是由神经元释放，与G蛋白偶联的受体结合后诱发缓慢的突触前或突触后电位，不直接引起突触后生物学效应，但能调制神经递质在突触前的释放及释放后细胞的兴奋性，调制突触后细胞对递质的反应。神经调质的作用慢而持久，但范围广。神经递质包括乙酰胆碱、肾上腺素、多巴胺、组胺等。本章以此为脉络进行阐述。

自主神经系统可分为交感神经系统和副交感神经系统。交感神经节前纤维，副交感神经节前、节后纤维，运动神经纤维都是以乙酰胆碱为神经递质，属于胆碱能神经。交感神经节后纤维主要以去甲肾上腺素为神经递质，是肾上腺素能神经。因此影响传出神经系统功能的药物，依其药理作用的不同，传统上被分为四大类：拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。

组胺作为一种重要的“神经化学递质”，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理作用。目前已发现三种组胺受体，临执业医师床上使用的抗变态反应主要为组胺H₁受体，抗溃疡药主要是组胺H₂受体，至今还没有作用于组胺H₃受体的药物。

绝大多数药物的作用方式是影响突触化学传递的某一环节，引起相应的功能变化，如影响递质的生成、贮存、释放和灭活过程，激动或阻断受体等。尚有少数药物只一般的影响神经细胞的能量代谢或膜稳定性，药物的效应除随剂量增加作用加强外，还表现为作用范围的扩大。这类药物无竞争性拮抗药或特效解毒药，此类药物亦称非特异性作用的药物，如局麻药。局部麻醉药是可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉，是一类重要的外周神经系统药物。

第一节 拟胆碱药

交感神经节前纤维，副交感神经节前节后纤维，运动神经纤维都是以乙酰胆碱为神经递质，笼统的讲，拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱产生相似作用的药物。根据作用环节和机制的不同，可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两种类型。

一、胆碱受体激动剂

与乙酰胆碱结合的受体，称为胆碱受体。位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，这部分受体称为毒蕈碱型受体（M受体)；位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱比较敏感，这部分受体称为烟碱型胆碱受体（N

受体)。乙酰胆碱作用于M受体和N受体，分别产生M样作用和N样作用。

毒蕈碱 烟碱

临床上拟胆碱药主要用于手术后腹气胀，尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛；具有N样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森病。

胆碱受体激动剂包括M受体激动剂和N受体激动剂，但后者只用于实验室工具药，临床上使用的是M受体激动剂。

按化学结构分类，M受体激动剂可分为胆碱酯类和生物碱类。前者主要是乙酰胆碱的合成类似物，后者是植物来源的生物碱及合成类似物。

（一)氯贝胆碱(bethanechol chloride)

1.结构与名称

（±)氯化-N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵

2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanminium chloride

2.理化性质

本品为无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末，有轻微氨样气味。极易溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于氯仿和乙醚。0.5%水溶液的pH值为5.5～6.5。mp.218～219℃(分解)。其溶液在120℃消毒20分钟不会发生变色或失效。

3.拟胆碱药物的构效关系

乙酰胆碱具有十分重要的生理作用，但在胃部极易被酸水解，在血液也极易经化学水解或胆碱酯酶水解。并且乙酰胆碱的作用选择性不高，无临床应用价值。为了寻求性质稳定，同时具有较高选择性的拟胆碱药物，以乙酰胆碱作为结构改造的先导物。

乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基、乙酰氧基三部分，通过对各部分的结构改造，总结出以下的构效关系，如图3.1所示：

图3.1 拟胆碱药物的构效关系

1)季铵基部分：季铵部分的[-N⁺(CH₃)₃]被[-P⁺(CH₃)₃]、[-As⁺(CH₃)₃]、[-S⁺(CH₃)₂]、[-Se⁺(CH₃)₂]取代时，所得化合物活性均较乙酰胆碱低；用[-C(CH₃)₃]取代时无活性。因此带有正电荷的季铵氮原子是活性必需的。

季铵氮上的取代基以甲基为最好，当3个甲基逐次用氢取代的得到的叔胺、仲胺、伯胺，活性逐次减小；用较大的烃基取代后均无激动活性；1个甲基用乙基或丙基取代时活性很低，3个甲基均被乙基取代时，则转为抗胆碱活性；将氮原子整合于杂环内，其活性较乙酰胆碱大为降低。

2)亚乙基部分：当改变主链长度时，活性随链长度增加而迅速下降。有人提出“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H-C-C-O-C-C-N)，才能获得最大的拟胆碱活性。亚乙基桥上的氢原子若被乙基或碳更多的烷基取代活性下降。若为一个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏，因而作用时间可延长。若甲基取代在α位，则其N样作用大于M样作用；若甲基在β位，则M样作用与乙酰胆碱相当，但N样作用大大减弱，成为选择性的M受体激动剂。由此得到的拟胆碱药物氯醋甲胆碱，其S异构体对M受体的亲和力是R异构体的240倍，因为前者与毒蕈碱的活性构象较为吻合。临床上主要用于口腔黏膜干燥症或偶用于支气管过敏性的诊断；也可用于防治心动过速，但疗效不确定；还可用于外周血管痉挛性疾病。

3)乙酰氧部分：当乙酰基被丙酰基或丁酰基等高等同系物取代时，活性下降，这与“五原子规则”符合。当乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代时，则转为抗胆碱作用。乙酰胆碱中的酯基易水解是其作用短暂和不稳定的原因。氨甲酰基由于氮上孤对电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基低，因此不易被化学或酶水解。以氨甲酰代替乙酰基的卡巴胆碱，可以口服，作用强而较持久，但兼有M样作用和N样作用，因而毒性反应较大，仅限用于青光眼的治疗。

由此可见，氯贝胆碱是三个结构部分的最佳组合，能选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。

  氯醋甲胆碱卡巴胆碱  （S)-氯贝胆碱   (R)- 氯贝胆碱

4.氯贝胆碱的临床应用

临床上主要用于手术后腹气涨、尿潴留以及其他与原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

5.制备

  由氯代异丙醇与光气反应，再经酰胺化和氨解，即得氯贝胆碱。

（二)毛果芸香碱(pilocarpine)

1.结构与名称

（3S-cis)-3-乙基-二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2(3H)-呋喃酮

（3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1(3H)-furanone

2.理化性质

本品是芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物碱。为粘稠的油状液体或结晶，具有吸湿性。其盐酸盐是无色、无嗅、半透明的晶体，易溶于水、乙醇，可溶于氯仿，可高压灭菌消毒。

3.结构特征及稳定性

化学结构与乙酰胆碱明显不一样，属于叔胺类化合物。但在体内仍然以质子化的季铵正离子为活性形式。

本品化学结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成物药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，毛果芸香碱的C-3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。

4.临床应用

毛果芸香碱对M胆碱受体机动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小。降低眼内压。

5.前药及类似物

AB

 A是毛果芸香碱的前药。由于毛果芸香碱在眼部的生物利用度较低，将其内酯环水解开环，并将生成的羧酸和醇分别成酯，制得脂溶性强的前药A，更易透过细胞膜，增加生物利用度，而后A在眼组织酯酶的作用下，可定量的转化回原药毛果芸香碱。

氨甲酸酯类似物B与毛果芸香碱的作用强度相当，但因在体内水解失效较慢，故作用时间较长。

6.M受体激动剂的研究新展

M受体存在五种亚型，分别存在不同组织中，其选择性激动剂有不同的临床治疗作用。2000年已经上市的M₁/M₃受体激动剂西维美林，起初用于治疗阿尔茨海默病（AD症)，后被中止，转向用于斯耶格伦综合症，即口腔干燥症的临床治疗。

西维美林呫诺美林

目前，M受体激动剂（特别是M₁受体选择激动剂)的设计和合成研究集中在开发治疗阿尔茨海默病（AD症)和其他认知障碍疾病的药物。呫诺美林，M₁受体激动剂，是第一个进入临床研究的噻二唑类衍生物。用于治疗阿尔茨海默病（AD症)

三、乙酰胆碱酯酶抑制剂

胆碱能神经兴奋时释放出进入神经突触间隙，但未与受体结合的游离的乙酰胆碱，会经乙酰胆碱酯酶催化水解，终结神经冲动的传递。

乙酰胆碱酯酶抑制剂作用是抑制酶水解乙酰胆碱，导致乙酰胆碱在突触间隙的量增多，从而增强乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶药，因不能与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂主要在临床上用于治疗重症肌无力和青光眼。新开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，主要用于抗老年痴呆。

不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，即乙酰胆碱酯酶被一些特殊的酰化基团酰化，如氨基甲酰化或磷酰化，酰化酶水解过程相当缓慢，在相当长的时间内乙酰胆碱酯酶将全部抑制，体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩、继之惊厥，最后导致死亡。所以不可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂除个别用于眼科以外，其他多用作杀虫剂和战争毒剂。

  图3.2胆碱酯酶水解乙酰胆碱的反应过程

（一)  溴新斯的明(neostigmine bromide)

1.结构与名称

溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺

3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminium.bromide

2.理化性质

 本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦；mp.171～176℃(Dec);极易溶于水，在水中呈中性，易溶于乙醇和氯仿；几乎不溶于乙醚。

3.鉴别

溴新斯的明加氢氧化钠溶液，加热即水解生成间二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液，偶合成偶氮化合物而显红色。

4.作用机制及临床用途

溴新斯的明在体内与AchE结合与乙酰胆碱类似，都是采用图3.2所示的过程，但和乙酰胆碱形成中间物B不同，其结合后形成C （二甲氨基甲酰化酶)，由于氮原子上的孤对电子的参与，最后一步水解释放原酶的速度很慢，需要几分钟，而乙酰胆碱该步只需要几十毫秒。由于AchE处于结合非激活状态，因此导致体内乙酰胆碱的积聚，延长了乙酰胆碱的作用。又因为C一定时间内可以水解，属于AchE可逆抑制剂。

临床常用口服制剂，用于重症肌无力和手术服气涨及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪等。可用阿托品对抗。

5.结构特点及类似物

溴新斯的明化学结构由三部分组成，由三部分组成：季铵碱阳离子，芳香环部分和氨基甲酸酯。

溴新斯的明来自对毒扁豆碱的结构简化。毒扁豆碱是临床上第一个抗胆碱酯酶药。但因其作用选择性低，毒性较大，现已少用。毒扁豆碱分子中没有季铵部分，脂溶性大，易透过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用。

 毒扁豆碱

对毒扁豆碱的结构改造中发现，用芳香胺代替三环结构，引入季铵离子既可增强与胆碱酯酶的结合（推断其受体中有与阳离子静电作用的富电部位)，又可降低中枢作用；N-甲基氨基甲酸酯不稳定，改为N,N-二甲基氨基甲酸酯后不易水解（位阻效应)。因此找到了疗效更好的溴新斯的明及其类似物溴吡斯的明、苄吡溴铵，这两种类似物也是临床用来治疗重症肌无力的最主要药物。

溴吡斯的明苄吡溴铵

6.抗胆碱酯酶药的研究新况

溴新斯的明代表了经典的抗胆碱酯酶药。近年来，相继有新型抗胆碱酯酶药开发出来，这些药物比乙酰胆碱对乙酰胆碱酯酶具有更高的亲和力，但药物本身不是乙酰胆碱酯酶催化反应的底物，他们只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解，这些抗胆碱酯酶药称为非经典的抗胆碱酯酶药。

目前在增强胆碱能传递，治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状的不同治疗方法中，抑制乙酰胆碱酶是最成功的方法。由此开发新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，寻找抗老年痴呆药成为重要的研究领域。

7.制备

以间氨基苯酚为原料，经甲基化，成盐后与二甲氨基苯酰氯成酯，再经季铵化即可得目标物。

（二)盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)

非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药，成为继他克林之后第二个上市的治疗AD症的药物。多奈哌齐为六氢哌啶衍生物，为强效可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，对轻中度阿尔茨海默病患者的临床症状有较好的改善，对血管性痴呆患者也有明显的疗效。因对中枢乙酰胆碱酯酶具有高度专一性，对外周神经系统产生的副作用较轻，有恶心、呕吐，腹泻等。

盐酸多奈哌齐

（三)其他药物

他克林是1993年成为美国FDA批准用于治疗轻，中度AD症的第一个药物。

卡巴拉汀是被批准用于治疗AD症的第三种乙酰胆碱酯酶抑制剂。

 (-)石杉碱甲是我国科学家从中草药千层塔中提取分离的一种高效、可逆和高选择性

的乙酰胆碱酯酶抑制剂。其与胆碱酯酶具有近乎完美的嵌合作用，治疗指数高于同类药物，毒性则低于同类药物，但由于受到资源限制，其合成品及类似物正处于研发之中。

  他克林 卡巴拉汀  （-)石杉碱甲

第二节 抗胆碱药

对于因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态，可用抗胆碱药物治疗。目前临床上使用的抗胆碱药主要有阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂。按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药通常可分为两类：M受体拮抗剂；N受体拮抗剂。

一、M受体拮抗剂

M受体拮抗剂：可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。

包括天然茄科生物碱类及其半合成类似物和合成M受体拮抗剂。

（一)硫酸阿托品(atropinesulphate)

1.结构与名称

α-(羟乙基)-苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物

α-（hydroxymethyl)benzeneacetic (3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester sulfate monohydrate

  2.结构特点

  阿托品是由莨菪醇与莨菪酸形成的酯。莨菪醇具有莨菪烷骨架。莨菪烷3α位带有羟基即莨菪醇（也称托品)，羟基位于3β位则为伪莨菪醇。莨菪醇结构中有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。莨菪烷及莨菪醇都有两种稳定的构象，分别为椅式和船式，两者互为平衡。由于船式能量稍高于椅式，故通常写成椅式。

α-羟甲基苯乙酸简称为莨菪酸（也称托品酸)。天然的(-)莨菪酸为左旋S-构型。由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故阿托品为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大，所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。

莨菪烷 莨菪醇（椅式) 莨菪醇（船式)

3.理化性质

本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦。mp.190～194℃(dec)。极易溶于水，水溶液呈中性，能在100℃消毒30min，遇碱性药物（如硼砂)可引起分解。易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。

阿托品碱性较强，在水溶液中能使酚酞呈红色。阿托品结构中的酯基在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH3.5～4.0最稳定，碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。

4.鉴别

1)阿托品用发烟硝酸加热处理时，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。此反应为Vitali反应，是莨菪酸的特异反应。

2)阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应

5.体内代谢物

阿托品在肝脏内代谢，产生几种代谢物，其中包括托品和托品酸。

6.茄科生物碱类及半合成类似物

阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的化学结构，他们的区别只是6,7位氧桥和6位获莨菪酸α位羟基的有无。比较这些药物的药理作用时发现，氧桥和羟基的存在或有无，对药物的中枢作用影响很大。氧桥的存在使中枢抑制作用增强，羟基使分子的极性增强，中枢作用减弱。东莨菪碱有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层有明显的抑制作用，临床作为镇静药，是中药麻醉的主要成分，并且对呼吸中枢有兴奋作用。阿托品无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用。樟柳碱虽有氧桥，但莨菪酸α位有羟基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托品。山莨菪碱有6位羟基，中枢作用最弱。

溴甲阿托品和异丙托溴铵均为阿托品的季铵盐，因不能进入中枢神经系统，分别用于消化系统和呼吸系统。后马托品是由托品与羟基苯乙酸成酯得到的衍生物，属短时作用药，用于眼科散瞳。

东莨菪碱  山莨菪碱    樟柳碱

（二)溴丙胺太林(propanthelinebromide)

1.结构与名称

溴化-N-甲基-N-(1-甲基乙基)-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙胺，又名普鲁本辛

N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanaminium bromide

2.理化性质

本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味极苦，微有引湿性。在水、乙醇或氯仿中极易溶解，在乙醚中不溶。mp.157～164℃,熔融同时分解。

3.临床作用

有较强的外周抗M胆碱作用，特别是对胃肠道平滑肌有选择性。

（三)合成M胆碱受体拮抗剂的构效关系

合成M胆碱受体拮抗剂的基本药效结构为氨基乙醇酯，如下：

1.在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R₁,R₂可通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。同时R₁,R₂为较大基团时，其与受体结合力也增加。当R_1,R₂为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。如格隆溴铵（胃长宁)和奥芬溴铵（安胃宁)，用于胃及十二指肠溃疡等症。

格隆溴铵   奥芬溴铵

2.R₃可以是H，OH，CH₂OH，CONH₂，大多为OH

3.大多数强效拮抗剂结构中X为酯键，但酯键并不是抗胆碱活性所必需的。如：

盐酸苯海索丙环定

4.大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分为季铵盐或叔胺。M受体激动剂与拮抗剂在结构上有相似之处，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合或者通过氢键等作用相互结合，而激动剂和拮抗剂在竞争M受体时，则因为位阻的效应（主要是R₁,R₂)而产生结合力的差异，导致了拮抗与激动的差异。此处为N正离子，可以增加与受体负离子部位结合，对形成药物-受体复合物有重要作用。如：

 盐酸贝那替嗪 甲溴贝那替嗪

  5)环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2-4个碳原子之间，再延长活性降低或消失。

（四)M受体亚型选择性拮抗剂

阿托品及合成的抗胆碱药物对M受体有高选择性，但对受体亚型无选择性，副作用较多。近年来合成抗胆碱药的发展方向：是寻找对M受体亚型具有选择性作用的药物，如：选择性作用于胃肠道的M₁受体哌仑西平，能减少胃酸的分泌；选择性作用于心脏的M₂受体奥腾折帕，可用于窦性心动过缓，心传导阻滞的治疗；索非那新选择性的作用于M₃受体，用于尿频、尿失禁。

哌仑西平  奥腾折帕   索非那新

二、N受体拮抗剂

N胆碱受体拮抗剂按照对受体亚型的选择性不同，可分为：神经节N₁受体阻断剂，用做降压药；神经肌肉接头处N₂受体阻断剂，用作肌松药，用于辅助麻醉。

神经肌肉阻断剂按照作用机制可分为：非去极化型、去极化型以及双重型。

非去极化型（nondepolarizing)肌松药和乙酰胆碱竞争，与N₂受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N₂受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。如：右旋氯筒箭毒箭。

去极化型（depolarizing)肌松药与N₂受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。如：氯琥珀胆碱。

双重型即有的药物具有非去极化和去极化双重作用。如：溴己氨胆碱。

右旋氯筒箭毒箭

右旋氯筒箭毒箭是临床第一个非去极化型机松药，作用较强。但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。

化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。有两个手性中心（a和b)，有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔10~12个碳原子是活性必需的。

泮库溴铵

泮库溴铵是1，1¢-[3a，17b-双-(乙酰氧基)-5a-雄甾烷-2b，16b-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物，5a雄甾烷双季铵衍生物。无雄性激素作用，雄性激素作用，大手术辅助药首选药物。属于长效的非去极化型神经肌肉阻断剂。

第三节 拟肾上腺素药

肾上腺素能药物是一大类作用于肾上腺素能受体的药物，主要包括肾上腺素能激动剂（拟肾上腺素药)和肾上腺素能拮抗剂（抗肾上腺素药)二类。药物与肾上腺素受体结合后，如果产生与去甲肾上腺素（NE)相似的作用，就称为拟肾上腺素药；如果结合后不产生或较少产生拟NE的作用，反而阻断NE与受体的结合，产生与NE相反的作用，就称为抗肾上腺素药。本章主要介绍拟肾上腺素药物。

肾上腺素(epinephrine,adrenaline)是肾上腺髓质分泌的主要神经递质，为最早发现的肾上腺素能激动剂,是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称拟交感胺。进一步研究发现，交感神经兴奋时，神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素(noradrenaline)。去甲肾上腺素在酶的作用下，转变为肾上腺素。以后又发现了多巴胺(dopamine), 多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。三者都是内源性物质，对传出神经系统的功能起着主要的介导作用。他们的结构中都含有儿茶酚的结构（1,2-苯二酚)，因此又称为儿茶酚胺。

去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺均在突触前神经细胞内生物合成，途径见下图：

图3.3 去甲肾上腺素、多巴胺和肾上腺素的生物合成

去甲肾上腺素和肾上腺素在机体应激时，由神经末梢释放，作用于肾上腺素能受体而产

表3.1 肾上腺素各受体激动后的主要作用

生效应。根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为α受体和β受体，其在调节血压、心率、心力、胃肠运动和支气管平滑肌张力方面起着重要的作用。主要作用见表3.1。

按化学结构分类可分为苯乙胺类肾上腺素能激动剂和苯异丙胺类肾上腺素能激动剂。

一、苯乙胺类肾上腺素能激动剂

（一)肾上腺素(epinephrine, adrenaline)

1.结构与命名

(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚

4-[(1R)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]-1,2-benzenediol

2.理化性质

1)白色或类白色结晶性粉末,无臭，味苦。mp.206～212℃，熔融同时分解。在水中极微溶解，在乙醇、氯仿中不溶，溶于矿酸和氢氧化钠溶液。

2)β-苯乙胺为基本骨架结构，其中β-碳上的醇羟基可以与受体形成氢键起激动效应，因此，其绝对构型对活性有显著影响。天然的肾上腺素受体激动剂均为R构型，具左旋光性。R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体。肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。pH4以下消旋化反应速度较快。

3)稳定性：分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚)结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。碱性条件下加速氧化，中性及酸性条件下，也易发生氧化，但相对碱性条件下较稳定。在相同条件下，温度越高，氧化速度越快。金属离子催化此反应。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。 

3.鉴别

1)溶于稀盐酸后，与过氧化氢试液反应被氧化，显血红色。

2)在pH3-3.5时与碘试液反应，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液呈红色。

3)与三氯化铁试液反应，即显翠绿色（酚羟基与铁离子络合呈色)；再加氨试液后变为紫色，最后变为紫红色。

4.临床用途

肾上腺素对α和β受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。

5.体内代谢

图3.4 肾上腺素体内代谢过程

6.类似或改进药物

1)去甲肾上腺素主要激动α受体，有很强的收缩血管作用，临床主要用于治疗各种休克。

2)体内的去甲肾上腺素是由多巴胺β羟化酶将多巴胺转化而成，所以多巴胺是去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体，也是临床上广泛使用的拟肾上腺素药物之一，可以兴奋α和β受体，特别对心脏β₁受体有较强作用，用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克。同时多巴胺还可以扩张肾脏血流，有利尿作用，因此对肾功能不全、周围血管阻力增高的病人更有意义。一般不易透过血脑屏障，只能发挥外周作用，需要发挥中枢作用，如治疗震颤麻痹症时，就需要其前药左旋多巴。

3)将肾上腺素苯环上的两个酚羟基酯化，可以改善其透膜吸收，延长作用时间。如地匹福林，临床可能于治疗开角型青光眼。

（二)沙丁胺醇（salbutamol)

1.结构与命名

1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇

1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylamino)ethanol

2.理化性质

白色结晶性粉末，无臭，无味。mp.154～158℃，熔融同时分解。在水中略溶，不溶于氯仿和乙醚，溶于乙醇。

3.鉴别

1)与三氯化铁试液反应显紫色；

2)在弱碱性的硼砂溶液中，可被铁氰化钾氧化，氧化产物与4-氨基安替比林生成橙红色缩合物。

4.结构（N上取代基)对效应的影响

沙丁胺醇结构中的叔丁胺基对作用选择性至关重要。拟肾上腺素药物N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响。具体影响见下表：

表3.2 R₃取代对α和β受体效应强弱的影响

其影响可以解释为在β受体的结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁有一个亲脂性的口袋，可以容纳较大烷基。而α受体结合部位没有这样的口袋。取代基的增大有助于和β受体的疏水键合，并可使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢键。

使β效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。

不同的β受体亚型之间也有选择性作用，如N-异丙基则对β受体有普遍的激动作用，而N-叔丁基只对β₂受体有选择作用。而这种选择性加以利用，可以使得药物起到特定的作用，减少副作用。作为支气管扩张剂的专一β₂受体激动剂在用于平喘时，则不会出现普遍β受体激动的副作用（β₁受体兴奋会产生一系列心脏毒性)。

5.代谢

在狗、兔和大鼠体内形成4-O-葡萄糖醛酸被代谢，而在人体内则化成4-O-硫酸酯被代谢。

6.临床作用

用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管和肺气肿患者的支气管痉挛等。

7.同类药物

沙丁胺醇作为选择性β₂受体激动药，扩张支气管作用明显，较异丙肾上腺素强10倍以上，且作用持久，而增强心率的作用仅为1/7.

沙美特罗结构中氨基上连上了长而无极性的侧链，使得作用增强且持久，为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物。

 沙美特罗

二、苯异丙胺类肾上腺素能激动剂

临床常用的药物有麻黄碱(ephedrine)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、间羟胺(metaraminol)、甲氧明(methoxamine)等。以盐酸麻黄碱为典型药物介绍。

盐酸麻黄碱(ephedrine hydrochloride)

1.结构与命名

(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐

(1R,2S)-2-methylamino-1-phenylpropan-1-olhydrochloride

2.性质

1)白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，无味。mp.154～158℃。在水中易溶，在乙醇中

溶解，在氯仿和乙醚中不溶。水溶液呈左旋性，较稳定，遇光、空气、热不易破坏。

2)结构中有两个手性碳原子，有四个光学异构体，手性碳原子的构型分别为(1R,2S)、(1R,2R)、(1S,2R)、(1S,2S)。 四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性。(+)-伪麻黄碱(1S,2S)的作用比麻黄碱弱，常用于复方感冒药中用于减轻鼻出血等。对于麻黄碱和伪麻黄碱可利用两者在草酸盐溶解度的不同加以分离。

3.鉴别

1)结构中呈现出α-氨基-β-羟基的特征反应，如被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化成苯甲醛（特殊气味)和甲胺（石蕊试纸变蓝)。

2)麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜试液反应，生成蓝紫色的配位化合物，加乙醚振摇，醚层显紫红色，水层呈蓝色。

4.结构特征

1)苯环上不带有酚羟基（一般苯环上羟基的存在使作用增强，尤以3′,4′-二羟基化合物活性最强)，虽然作用强度较肾上腺素低，但是因为没有酚羟基，不受COMT的影响，作用时间比后者大大延长；同时，同于没有酚羟基，化合物极性大为降低，易通过血脑屏障进入中枢神经系统，所以麻黄碱具有较强的中枢兴奋作用，用量过大或长期使用会出现震颤、焦虑、失眠等反应。

2)α-碳上含有一个甲基，因空间位阻不易被MAO代谢脱胺，故也使稳定性增加，作用时间延长。但α-碳上烷基亦使得活性降低，中枢毒性增大。若用更大的烷基代替甲基，此作用更强。

5.临床用途

麻黄碱对α和β受体都有激动作用，具有松弛支气管平滑肌，收缩血管、兴奋心脏等作用。临床主要用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。

6.制备

1)天然来源：从草麻黄和木贼麻黄等植物中分离提取。（主要生产方法)

2)发酵法：由苯甲醛和蔗糖在啤酒酵母存在下缩合，生成左旋中间体，再与甲胺缩合，经催化氢化即得。

三、肾上腺素激动剂的构效关系

肾上腺素能激动剂通过与肾上腺素受体结合形成药物-受体复合物发挥药效，药物的化学结构必须与受体的活性部位相适应。此类药物构效关系简述如下：

1．该类激动剂基本母核为苯乙胺，任何碳链的延长和缩短都会使活性降低。

 2．苯乙胺类侧链氨基的β位有羟基取代，有一个手性碳原子(多巴胺除外)，存在旋光异构体，以R-构型异构体具有较大的活性。例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27倍。

3．苯环3,4-二羟基(儿茶酚结构)的存在可显著增强α, β活性，但是此类药物口服后，3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)甲基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服。如改变为3,5-二羟基(例如特布他林)，或将3-羟基用氯取代(例如克仑特罗，其盐酸盐为瘦肉精)口服均有效。

  特布他林克仑特罗

4．侧链氨基上的烷基大小与此类药物的受体选择性有密切关系。在一定范围内，N-取代基越大，例如为异丙基或叔丁基时，对β受体的亲和力越强，且对β₂受体的选择性也提高。

5．侧链氨基α位碳原子上引入甲基，为苯异丙胺类，由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶(MAO)脱氨氧化的失活作用，使药物作用时间延长。 同时，外周作用减弱，中枢作用增强。

第四节 组胺H1受体拮抗剂

组胺(histamine)广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内。它是在组氨酸脱羧酶催化下，由组氨酸脱羧形成的。在动物体内，组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与复杂的生理过程。通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，当机体受到毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞的细胞膜改变，使组胺释放进入细胞间液体中。

组胺与组胺受体作用而产生效应。临床发现过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与体内的医学考研网活性物质组胺有重要联系，目前已发现组胺受体有H₁受体、H₂受体、H₃受体三种亚型。

组胺作用于H₁受体，引起肠道、子宫、支气管的平猾肌收缩，严重导致呼吸困难，还引起毛细管扩张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。一般用拮抗剂作为药物，临床上用作抗过敏药。

组胺作于H₂受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌过多与消化性溃疡的形成关系密切，一般临床上用其拮抗剂作抗溃疡药。

组胺作于H₃受体，可反馈抑制组胺的合成和释放，还抑制另外一些神经递质的释放，从而调节各个器官及系统的活动。另2000年，还报道了一种新的H₄受体，可能具有免疫调节功能。

本节只限于讨论H₁受体拮抗剂。H₁受体拮抗从1933年哌罗克生的发现就开如了，至今从未间断过。传统的H₁受体拮抗剂（80年代以前上市的，又称第一代抗组胺药)由于脂溶性较高，易于穿过血脑屏障进入中枢，有中枢抑制及镇静的副作用；另外，由于其选择性不够强，会不同程度呈现出抗肾上腺素、抗5-HT、抗ACH、镇痛、局麻等副作用，所以限制药物产生中枢作用，增强药物对H₁受体的选择性就成为该类药物设计的指导思想，并由此发展出非镇静性H₁受体拮抗剂（1981年以后上市，称为第二代抗组胺药)。

目前，临床应用的H1受体较多，按化学结构可大致分为：乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌啶类和其它类。

一、乙二胺类和哌嗪类

乙二胺类的结构通式为Ar′，Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2,第一个用于临床的药物是安体根(antergen)。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂，例如曲吡那敏（tripelenamine)等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪(cetirizine)等，作用强而持久，且无镇静作用。

  曲吡那敏 西替利嗪

盐酸西替利嗪（cetirizine hydrochloride)

1.结构与命名

2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐

[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]aceticacid dihydrochloride

2.性质

白色或类白色粉末，mp.225℃。水中溶解，丙酮和二氯甲烷中几乎不溶，应于密闭容器

中避光保存。

3.临床作用

西替利嗪是安定药羟嗪的体内主要代谢物。选择性作用于H₁受体，作用强而持久，对

M胆碱受体和5-HT受体的作用极小。易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。临床用作抗过敏药，服药后，吸收快，作用时间长，未见心脏毒副作用的报道。其光学纯异构体左西替利嗪也已于2001年上市。

4.同类药物

去氯羟嗪有平喘效果；氯环力嗪、美克洛嗪、布克力嗪还具有抗晕动作用；奥米沙特还具有抗胆碱作用和抗5-HT作用；桂利嗪和氟桂利嗪具有钙离子通道阻断作用，可显著改善脑缺血和缺氧。

二、氨基醚类

 用Ar′Ar-CH-O-置换乙二胺类药物结构中的Ar′Ar-N-，得氨基醚类药物，例如苯海拉明(diphenhydramine)。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明（dimenhydriate, 乘晕宁)是常用的抗晕动病药物。

  苯海拉明

三、丙胺类

用Ar′Ar-CH置换乙二胺药物结构中的Ar′Ar-N-得到丙胺类H₁受体拮抗剂。例如氯苯那敏(chlorpheniramine)等。此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因此抗组胺作用强，作用时间长。

马来酸氯苯那敏(chlorpheniraminemaleate)

1.结构与命名

N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。

γ-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanaminemaleate

2.性质

1) 白色结晶性粉末，有升华性。mp.131～135℃。在水、乙醇和氯仿中易溶。其水溶液

PH为4.0-5.0。

2) 氯苯那敏分子结构中有一个手性碳原子，有一对旋光异构体，S构型右旋体的活性

强于R构性左旋体,且急性毒性也较小。药用的扑尔敏为其消旋体。

3.鉴定

   1)氯苯那敏结构中有叔胺结构，当与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，呈红紫色。

   2)马来酸结构中有不饱和双键，在稀硫酸中，加高锰酸钾试液，红色褪去。

3) 其中的吡啶结构在PH3-4的缓冲溶液中与溴化氰试剂反应，开环，与苯胺生成橙黄

色缩合物。

4.临床应用

抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的

过敏，荨麻疹，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用为嗜睡，口渴，多尿等。

与乙二胺、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类H₁受体拮抗剂的抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。

5.类似药物

阿伐斯汀具有选择性的阻断组胺H₁受体的作用，结构中丙烯酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用，也无抗M胆碱作用。临床适用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹、皮肤划痕症。且反式异构体的活性大大高于顺式体。

  阿伐斯汀

四、三环类

将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得的化合物，也具有抗H₁受体活性，从而得到三环类H₁受体拮抗剂。三环类抗H₁受体拮抗剂是在吩噻嗪类结构基础上衍生出来的，传统的吩噻嗪类抗组胺药，如异丙嗪（promethazine)往往还有其它药理作用。异丙嗪结构与抗精神病药氯丙嗪类似，有明显的镇静副作用，同时可以引起光致敏性。

异丙嗪  氯丙嗪 

氯雷他定（loratadine)

1.结构与命名

 4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯

 4-8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridine-11-ylidene-1-carboxylic

acid ethylester

2.性质

白色或微黄色的粉末，mp.154～157℃。不溶于水，易溶于丙酮、乙醇和氯仿。

3.临床应用

氯雷他定与其它三环类抗组胺药的主要区别在于用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此结构的改变被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。本品对外周H₁受体有很高的亲和力，而对中枢受体的作用很低，为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。适用于减轻过敏性鼻炎的症状。但已有报道其可致心动过速。

4.代谢

代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定)，仍有抗H₁受体拮抗作用，已于2001年上市。

酮替芬具有H₁受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。

5.同类药物

通式中的X变为碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基转换，即成赛庚啶。抗组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。由于还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一段时间可见体重增加。

将赛庚啶的-CH=CH-换成-CH₂CO-，并用噻吩环代替靠近羰基的苯环，得到酮替芬，既具有强大的H₁受体拮抗作用，还可抑制过敏介质的释放，临床可治疗和预防各类哮喘和支气管痉挛。

将赛庚啶的-CH=CH-换成-CH₂CH₂-，并用吡啶环代替一个苯环，就成为阿扎他定，而在此基础上，可以改造成前面所学的氯雷他定。

五、哌啶类

哌啶类是无嗜睡作用H₁受体拮抗剂的主要类型。例如特非那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)抗组胺作用强，选择性阻断H₁受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。

 特非那定  阿司咪唑

咪唑斯汀(mizolastine)

1.结构和命名

2-((1-(1-((4-氟苯基)甲基)-1H苯并咪唑-2-基)哌啶基-4-基)甲基氨基)嘧啶-4(3H)-酮

2-[1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-4-piperidinyl]methylamino]-4(1H)-pyrimidinone

2.性质

白色结晶，mp.217℃。

其结构实际上是同一个芳环、三个含氮杂环以碳-氮键的方式连接起来。分子中有两个胍基掺入杂环中。由于氮原子都处于季胺、酰胺及芳香环中，只具有很弱的碱性，整体分子相对稳定。

3.作用特点

1)双重作用。第二代组胺H₁受体拮抗剂具有H₁受体高度特异性和选择性，起效快、强效长效的作用；同时，相对其它第二代组胺H₁受体拮抗剂，哌啶还能够有效抑制其它炎性介质的释放，起到双重作用，用于炎症反应。

2)副作用更小。与第二代组胺H₁受体拮抗剂相同的是不具中枢镇静作用，且哌啶类具有更小的不良反应，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达达荐剂量4倍也未发现明显的心脏副作用。

3)哌啶类不经P450代谢，且代谢物无活性。

4.发展概况

哌啶类H₁受体拮抗剂中第一个上市的是特非那定，它是在合成抗精神病药丁酰苯酮时合成出来的，发现其具有选择性外周H₁受体拮抗活性，而无中枢神经抑制作用，且对胆碱、5-HT等选择性小，安全性好，虽然后来由于其可致严重的心脏疾病被撤销，但是作为该类中首次发现的药物，其作用十分积极重要。在此基础上，1983年阿司咪唑（国内商品名为息斯敏)的上市是该类药物中另一个较重要的药物，它是在研究安定药物是雪现的，强效长效，选择性强，不良反应少，曾是此类中广泛使用的抗过敏药。但是同样由于心脏毒性被FDA撤出。由于可见，咪唑斯汀在心脏毒性方面的优势。

现代的新型抗组胺药的指导思想是通入引入亲水性基团或寻找新型骨架来减少药物进入血脑屏障的机率，从而克服中枢的作用。同时，提高药物对H₁受体的选择性。而减少心脏毒性也从为一个值得关注的方面。

六、其它抗过敏机制

过敏介质释放抑制剂具有稳定肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作用。色甘酸钠（cromolynSodium)、酮替芬（ketotifen)都属于这类药物，酮替芬还具有H₁受体拮抗作用。

白三烯(peptidoleukotriene)是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药。

缓激肽（bradykinin)等可引发出广泛病理反应：包括炎症，过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。缓激肽是一个直链状的九肽，如果把某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型就可以得到激肽受体拮抗剂，为一类正在发展中的抗组胺，抗炎症，治疗哮喘的药物。

第五节 局部麻醉药

全身麻醉药(generalanaesthetics)简称全麻药，是一类作用于中枢神经系统、能可逆性的引起意识、感觉（特别是痛觉)和反射消失的药物。临床用于消除疼痛和松弛骨骼肌，辅助进行外科手术。全麻药脂溶性较高，能溶入神经细胞膜脂质层，引起细胞物理化学性质改变。全麻药也易进入细胞内，与细胞的类脂质结合产生物理化学反应，干扰整个神经细胞的功能，抑制神经细胞除极或影响其递质的释放，导致神经冲动传递的抑制，从而引起全身麻醉。全麻药在中枢神经系统中与GABA-Cl^-通道相结合，产生中枢抑制作用。全身麻醉药分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药。吸入性麻醉药是一类发挥性的液体或气体类药物。前者如乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷等，后者如氧化亚氮。常用的静脉麻醉药有硫喷妥钠、氯胺酮等。

局部麻醉药(localanaesthetics)简称局麻药，是一类以适当的浓度应用于局部神经末梢或神经干周围的药物，本类药物能暂时、完全和可逆性的阻断神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下可使局部痛觉等感觉暂时消失，同时对各类组织无损伤性影响。

神经受刺激后可以产生动作电位，进而可以引起膜通透性的改变，引起神经细胞兴奋。局麻药可以直接作用于细胞膜上的Na+通道,阻断Na+内流，从而降低或防止神经细胞膜去极化，使膜稳定，产生局麻作用。本类药物以非解离型（B)进入神经细胞内，以解离型（BH+)作用在神经细胞膜的内表面，与Na+通道的一种或多种特异性结合位点结合产生Na+通道阻断作用。因此，目前认为，局麻药具亲脂性、非解离型是透入细胞的必要条件，但其亲脂性又不能太大，否则将易于透过血管壁被血流带走。而透入神经后必须转变为解离型带正电的阳离子，通过范德华力、偶极-偶极吸引和电性作用与Na+通道结合，从而发挥作用。

局麻药的化学结构通常包括三个部分：a.亲脂性芳香环；b.中间连接功能基；c.亲水性胺基。中间连接芳环和胺基的功能基时酯键时即为酯类，是酰胺键时则是酰胺类，也可以是其他结构如氨基醚、氨基酮、氨基甲酸酯、脒，就归于其他类。

局麻效用的影响因素：a.局麻药的解离速率、解离常数（PKa)及体液pH与局麻作用密切相关。不同局麻药的解离型/非解离型的比例各不相同，例如盐酸普鲁卡因只有2.5%转化为非解离型，而利多卡因则为25%，利多卡因的作用时间较普鲁卡因为强。b.亲脂性芳环上给电子基可增强活性，吸电子取代基则相反。这是由于吸电子取代基降低连接的羰基的极化程度，不易形成两性离子，减弱了其与受体之间的偶极-偶极吸引。如丁卡因的活性较普鲁卡因强。

一、酯类

盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride)

1.结构和命名

  4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐

  2-(diethylamio)ethyl paminobenzoatemonohydrochloride

  2.性质

1)白色结晶，无臭，味苦有麻痹感。mp.154～157℃。。易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿。水溶液加碱液，析出油状procaine，放置后形成结晶。

2)空气中稳定，但光线敏感。

3)化学结构中含有酯基，酸、碱、体内酶均能促使其水解，PH3-3.5最稳定。温度升高，水解加速。因为其易水解失效，不仅给贮存带来问题，而且也是造成其短效的主要原因。体内水解成对氨基苯甲酸还可引起过敏反应。

4)分子中芳伯胺基易被氧化变色，其注射剂中常加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂EDTA等稳定剂。

3.鉴别

显示芳伯胺的反应，在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，再加碱性β-萘酚试液，生成

猩红色偶氮颜料。

4.发现

  普鲁卡因的发现过程，提供了一个从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。

1532年人们知道秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来止痛；1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为cocaine；1884年作为局部麻醉药正式应用于临床，但是其毒副作用严重，如成瘾性、致变态反应、组织刺激性等，使得其使用受到限制。为了寻找更好的局部麻醉药，科学家们对其进行了结构改造。

首先将可卡因水解成爱康宁、苯甲酸及甲醇，发现三者都不具有麻醉作用。用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯后，麻醉作用降低或完全消失，说明苯甲酸酯在可卡因的局部麻醉中的重要地位。而将莨菪酮还原再酯化成的托哌可卡因具有局麻活性，说明可卡因的甲氧羰基并非活性所必需的。

结构改造的第二方面是简化爱康宁的结构，主要是将将爱康宁的四氢吡咯环打开，并保留了可卡因的苯甲酸酯结构，由此合成了优卡因，具有麻醉作用，说明莨菪烷双环并不是必需结构。

认识到可卡因分子中苯甲酸酯的重要性后，便开始了苯甲酸酯类化合物的研究。1890年证实了对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因)具有麻醉作用。此发现启示人们苯佐卡因和可卡因在结构上有某种联系。之后，又发现氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用，如奥索卡因和新奥索仿，但这两种化合物的溶解度较小，不能注射应用，若制成盐酸盐酸性太强，不能应用。为了克服这些缺点，并考虑到可卡因分子中醇胺的存在，人们合成了一系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，终于在1904年合成了普鲁卡因，此药物的成功，使氨代烷基侧链的重要性得到了进一步的认识。人们认识到可卡因分子中复杂的莨菪烷结构不过相当于氨代烷基侧链的作用。至此，带氨基侧链的苯甲酸酯作为局麻药的基本结构得到了确认。

5.临床作用

至今仍为广泛使用的局部麻醉药，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性。是一种弱效、短时效但较安全的常用局麻药。它的麻醉效能较弱，粘膜穿透力很差，故不用于表面麻醉和硬膜外阻滞。由于它毒性较小，适用于局部浸润麻醉。成人一次限量为1 g 。其代谢产物对氨苯甲酸有对抗磺胺类药物的作用，使用时应注意。

6.制备

7. 同类药物

氯普鲁卡因，因为其氯原子的综合电性效应，使得酯基水解减慢，因而使局部麻醉作用增强，是普鲁卡因2倍，毒性小1/3，作用迅速持久。

苯环上氨基引入取代烷基，可以增强局部麻醉作用，如丁卡因是一种强效、长时效的局麻药。比普鲁卡因强约10倍，但毒性也较大，但因剂量比普鲁卡因低，故综合毒性要低。 此药的粘膜穿透力强，适用于表面麻醉、神经阻滞、腰麻及硬膜外阻滞，弥补了普鲁卡因的不足。一般不用于局部浸润麻醉。成人一次限量表面麻醉40 mg、神经阻滞为80 mg 。

将普鲁卡因酯基的O用电子等排体S取代得硫卡因，作用比普鲁卡因大2倍，因脂溶性大，起效快，但毒性也较大。

而用N代替O则得到普鲁卡因胺，局麻作用仅为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐。

二、酰胺类

盐酸利多卡因(lidocainehydrochloride)

1.结构和命名

  N-(2，6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物

 2-diethylamino-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate

  2.性质

  白色结晶性粉末，味苦，继有麻木感。mp.75～79℃，无水物mp.127～129℃。易溶于水和乙醇，在氯仿中溶解，在乙醚中不溶。其0.5%水溶液PH为4.0-5.5。

3.结构特征

 利多卡因以其结构中的酰胺键代替了普鲁卡因的酯键，同时氨基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成酰胺类局麻药的基本结构。

 4.特点

酰胺键较酯键稳定，不易水解。另外利多卡因的两个邻位均有甲基，具空间位阻，使得利多卡因的酸或碱性溶液均不易水解，体内酶解速度也较慢。从临床应用看，利多卡因较普鲁卡因作用强，维持时间长，毒性大。

 5.临床应用

局部麻醉作用比procaine强2~9倍，维持时间延长一倍，毒性也相应较大。后发现利多

卡因还有抗心律失常作用，被应用作心血管系统药物，为钠离子通道阻滞剂，作用时间短暂，无蓄积性，不抑制心肌收缩力，治疗剂量下血压不降低等特点，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。

6.发展史

人们在研究生物碱芦竹碱的化学结构时，1936年全合成了其异构体异芦竹碱，发现了

其可使舌头产生麻痹感，并进一步发现其开环的前体也具有局麻作用，于是1943年开始合成其衍生物，从57个类似化合物，筛选出利多卡因。1948年上市后，以其作用快速、非刺激性和较高安全性成为最重要的局麻药之一。

7.代谢

  8.制备

9.同类药物

用环叔胺代替利多卡因的链状叔胺，合成出甲哌卡因和布比卡因。前者药效与利多卡因相似，穿透性能差，不宜作表面麻醉，但起效快，作用时间长，可用于浸润麻醉、硬膜外麻醉；而后者为长效局麻药。布比卡因是左旋体和右旋体混合的消旋体，其中中枢神经系统和心脏毒性主要来源于右旋体。而其S异构体左布比卡因于2000年上市，疗效与布比卡因无明显差异，但中枢神经系统和心脏毒性明显小很多。因此，纯手性药物的开发也是局部麻醉药今后发展的重要方向。

三、其它类

盐酸达克罗宁(dycloninehydrochloride)

1.结构和命名

   1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌啶基)-1-丙酮盐酸盐

   1-(4-butoxyphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanonehydrochloride

  2.性质

  白色结晶或结晶性粉末，略有气味，味苦，有麻痹感。mp.172～176℃。易溶于氯仿，乙醇，略溶于水，微溶于丙酮，几乎不溶于乙醚。水溶液PH为4-7，需避光保存。

3.结构特征

本品属于氨基酮类局部麻醉药物，用电子等排体-CH₂-代替普鲁卡因酯基中的-O-酮类化

合物。

4.临床作用

具有很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快。同时达克罗宁结构中的羰基比普鲁卡因的酯基及利多卡因中的酰胺基都稳定，所以麻醉作用更持久。另外，毒性较procaine低。但由于刺激性较大，只作表面麻醉药，不宜作静脉注射和肌肉注射。一般制成1%软膏，用于火伤、痒症、虫咬伤及喉镜、气管镜等内窥镜检查前的准备。

5.制备

6.其它药物

氨基醚类的奎尼卡因为表面麻醉药。其表面麻醉作用是可卡因的一千倍，而毒性仅为可卡因的2倍。

氨基甲酸酯类的卡比佐卡因表面麻醉作用、浸润麻醉作用、对神经冲动的阻滞作用均很强。对于PH由7.2降至6时，作用更强数倍，对于有炎症组织的麻醉非常有效。

脒类的非那卡因用于眼科的表面麻醉，起效快，渗透作用强，不扩张瞳孔。