三、细胞凋亡相关因素
细胞的生存和死亡是对立统一的两个方面。在进化过程中控制细胞生死的程序已经以基因的形式存储于细胞中，当细胞受到凋亡诱导因素的作用后，经有关信号转导系统的传递而激活凋亡相关基因，细胞即按死亡程序自动走向死亡。在细胞中同样也存在着抑制凋亡的基因，对促进凋亡的基因起对抗作用。正常情况下这两类基因处于协调的对立统一状态，以确保细胞生死有序。目前，已知细胞凋亡相关基因多达数十种，根据功能的不同可将其分为三类：抑制凋亡基因、促进凋亡基因和双向调控基因。
1. bcl-2家族 bcl-2家族由抑制凋亡基因bcl-2、bcl-XL、bcl--W、A1／Bfl-1、Nr13、mcl-1等，及促进凋亡基因bax、Bik、Bad、bid、Hrk、bcl-Xs、bim、mtd等组成。bcl-2是第一个被确认有抑制凋亡作用的基因。人的Bcl-2蛋白是由229个氨基酸组成的膜蛋白，主要分布在线粒体膜、内质网膜、核膜等处。广泛存在于造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、神经细胞及多种癌细胞。bcl-2的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素(如糖皮质激素、7射线照射、fo波酯等)所引发的细胞凋亡。
Bel—2抗凋亡机制与线粒体功能有关。Bcl-2的其中一个功能为形成离子通道，它的高表达维持了线粒体内钙稳态，阻止了线粒体膜电位的下降和线粒体膜通透性转换孔的开放，抑制线粒体促凋亡的蛋白质如细胞色素C、凋亡诱导因子(AIF)等的释放，从而防止细胞凋亡发生。此外，Bcl-2能结合Apaf-1和caspase9，并维持其非活化状态，阻止caspase级联反应，防止细胞凋亡。
Bcl—2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)首先因与bcl-2形成异源二聚体而被发现。Bax具有孔形成能力，并能诱导细胞色素C的释放，激活caspase-9，启动凋亡级联反应。Bcl-2能抑制Bax诱导的细胞色素C的释放，从而阻止细胞凋亡。现在普遍认为，Bcl-2家族中抑制凋亡因子与促进凋亡因子的比例决定细胞的命运。
2．Fas Fas属肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员，Fas配体(Fas ligand，FasL)属TNF家族成员。FasL与其受体Fas结合导医学三基致细胞凋亡。天然表达或转染表达的fas基因，对细胞凋亡有促进作用。Fas抗体亦能诱导细胞发生凋亡。
3．p53基因 野生型p53(wtp53)基因编码的P53蛋白对细胞凋亡有促进作用。突变型p53(mwww.med126.com/sanji/tp53)基因编码的P53蛋白对细胞凋亡有抑制作用。人类肿瘤一半以上具有p53基因突变和缺失。野生型P53蛋白是一种DNA结合蛋白，具有转录激活作用。bax基因首先被发现可由1)53诱导，其他被P53诱导参与细胞凋亡的基因有：fas、DR5(Killer／Death Receptor5)、PAG608(p53—activated gene 608)、p21、mdm2及Apaf—1等。P53蛋白的N端也可不通过转录激活作用直接参与肿瘤的生长抑制。总之，P53在不同的细胞中诱导凋亡的机制可以不同，但P53依赖的细胞凋亡最终可能都是通过导致细胞色素C释放，aspases
的激活而完成。
4．c—myc基因 原癌基因c—myc家族被认为与人类多种恶性疾病的发生有关。Myc蛋白作为重要的转录调节因子，既可激活介导细胞增殖的基因，也可激活介导细胞凋亡的基因，具有双向调节作用。决定细胞增殖或凋亡，取决于细胞接受何种信号以及细胞所处的生长环境。例如，在c—myc基因表达后，如果没有足够的生长因子持续作用，细胞就发生凋亡；反之，细胞就处于增殖状态。
5．IAP家族 凋亡抑制蛋白lAP家族是一组具有BIR(baculoviral lAPrepeat)结构域和抑制细胞凋亡的蛋白。很多真核细胞中均发现有1AP家族成员。1AP家族蛋白的BIR结构域是其抑制细胞凋亡的结构基础，只要具有BIR结构域，1AP家族蛋白就具有抑制细胞凋亡的作用。在人类已确认有6种lAP相关蛋白，这些蛋白的过度表达，都可以不同程度地抑制多种因素引起的细胞凋亡。在酵母和哺乳动物细胞中，lAP家族蛋白能通过抑制caspase—3，7，9等的活性抑制细胞凋亡。 ’
6．其他基因 jun、fos、myb、asy、Rb等基因都与细胞凋亡有关。
细胞凋亡是一个重要的生物学过程，对多细胞生物的完整性，体内平衡以及肿瘤的发生均有重要的生物学意义。许多基因相互协调，共同参与了细胞凋亡精细调控(图8—4)。
