病理学理论与实验教学-电子教材:免疫性疾病

第十章 免疫性疾病

自身免疫性疾病 免疫缺陷病

 自身免疫性疾病的发病机制 原发性免疫缺陷病

 自身免疫性疾病的类型 继发性免疫缺陷病

系统性红斑狼疮 获得性免疫缺陷综合征

类风湿性关节炎器官和骨髓移植

干燥综合征移植排斥反应及机制

多发性肌炎实体器官移植排斥反应的病变

硬皮病 骨髓移植排斥反应的病理改变

免疫反应是机体在进化过程中所获得的“识别自己、排除异己”的一种重要生理功能。在正常情况下，免疫系统通过细胞和体液免疫机制以抵抗外界入侵的病原生物、维持自身生理平衡，以及消除突变细胞，起到保护机体的作用。但免疫反应异常，无论是反应过高或过低均能引起组织损害，导致疾病。本章着重叙述常见的几种自身免疫性疾病、免疫缺陷病，以及器官和骨髓移植排斥反应的发生机制及病理变化。

第一节   自身免疫性疾病

自身免疫性疾病（autoimmune disease)是指由机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞破坏、损伤自身的组织和细胞成份，导致组织损害和器官功能障碍的原发性免疫性疾病。值得提出的是，自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个等同的概念，自身抗体可存在于无自身免疫性疾病的正常人特别是老年人，如抗甲状腺球蛋白、胃壁细胞、细胞核DNA的抗体等。此外，受损或抗原性发生变化的组织可激发自身抗体的产生，如心肌梗死后，机体能产生相应的抗心肌自身抗体，但此抗体并无致病作用，是一种继发性自身免疫反应。因此，要确定自身免疫性疾病的存在一般需要根据：①有自身免疫反应的存在；②排除继发性免疫反应的可能；③排除其他病因的存在。

一、自身免疫性疾病的发病机制

免疫耐受性的终止和破坏是自身免疫病发生的根本机制。确切原因尚未完全阐明，可能与下列因素有关。

(一)免疫耐受（immunetolerance)的丢失及隐蔽抗原的暴露

通常机体对自身抗原是耐受的，即自身耐受（self tolerance)状态。免疫耐受的机制十分复杂，根据T、B细胞的成熟程度不同，接触的自身抗原的量不同，可通过下述不同机制而获得耐受状态：①克隆消除（clonal deletion)，未成熟或成熟的T、B细胞在中枢或外周免疫器官中接触自身抗原，诱导自身反应性细胞克隆死亡并被除去；②克隆无变应性（clonal anergy)，在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的T细胞受体或膜免疫球蛋白表达，但对该抗原递呈功能上呈无应答或低应答状态；③T细胞外周抑制（peripheral suppression by T cell)，抑制性T细胞抑制其他自身反应性T细胞的功能。下列情况可导致失耐受：

1．回避T_H细胞的耐受  许多自身抗原属于一种半抗原和载体的复合体，其中B细胞识别的是半抗原的决定簇，T细胞识别的是载体的决定簇，引起免疫应答时二种信号缺一不可，机体对这类抗原的耐受往往出现在相应T_H细胞处于克隆消除或克隆无变应状态。下述情况可导致免疫应答的发生：①分子修饰 如果自身抗原被T细胞识别的载体部分经过修饰，改变其构造，则可被相应 T_H细胞克隆作为外来抗原识别，而具有对该抗原发生反应潜能的B细胞一旦获得T_H细胞的信号，就会分化、增殖，产生大量的自身抗体。这种情况可发生在药物或微生物作用下，如使用某些药物所导致的自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia)；②协同刺激分子（costimulatory molecule)表达抗原特异性T细胞的激活需同时识别表达于抗原呈递细胞的二类分子，即主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC)和协同刺激分子（如B7-1和B7-2)。当T细胞暴露于只表达自身抗原的体细胞时，表现为无反应状态。感染等可激活巨噬细胞表达协同刺激分子，同时呈递自身抗原，从而导致自身反应性T细胞活化。

2．交叉免疫反应 与机体某些组织抗原成份相同的外来抗原称为共同抗原。由共同抗原刺激机体产生的共同抗体，可与相应组织发生交叉免疫反应，引起免疫损伤。例如A组B型溶血性链球菌细胞壁的M蛋白与人体心肌纤维的肌膜有共同抗原，链球菌感染后，抗链球菌抗体可与心肌纤维发生交叉反应，引起损害，导致风湿性心肌炎。

3．T_S细胞和T_H细胞功能失衡   T_S细胞和T_H细胞对自身反应性B细胞的调控作用十分重要，当T_S细胞功能过低或T_H细胞功能过度时，则可有多量自身抗体形成。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE)小鼠模型的研究验证了这一结论。

4．隐蔽抗原（sequestered antigen)释放有些器官组织的抗原成份从胚胎期开始就与免疫系统隔离，成为隐蔽抗原，机体对这些组织、细胞的抗原成份无免疫耐受性。一旦由于外伤、感染或其他原因使隐蔽抗原释放，则可发生自身免疫反应。例如一侧眼球外伤后，可导致双侧眼球发生交感性眼炎（sympathetic ophthalmitis)。

（二)遗传因素

自身免疫性疾病的易感性与遗传因素密切相关，下列事实可说明这一情况：①一些自身免疫病如系统性红斑狼疮，自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎等均具有家族史；②有些自身免疫病与HLA，特别是Ⅱ类抗原相关。例如系统性红斑狼疮与DR₂、DR₃，类风湿性关节炎与DR_1、DR₄，自身免疫性甲状腺炎与DR₃有关；③在转基因大鼠可诱发自身免疫病。例如人类强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis)与HLA-B₂₇关系密切，将HLA-B₂₇基因转至大鼠，可导致转基因大鼠发生强直性脊柱炎。HLA基因在自身免疫中的确切作用尚未完全清楚。其机制可能是HLA-II类基因影响自身抗原向T细胞的呈递过程。值得提出的是，HLA以外的基因也与自身免疫病的易感性有关，其机制尚不清楚。

（三)微生物因素

各种微生物，包括细菌、支原体和病毒可导致自身免疫病的发生。其方式包括：①在微生物作用下，自身抗原决定簇发生改变，或微生物抗原与组织的抗原结合形成复合抗原，从而回避了T_H细胞的耐受；②某些病毒（如EB病毒)和细菌产物可激活非特异性多克隆B细胞，从而产生自身抗体；③导致T_S细胞功能丧失；④存在自身抗原。

此外，自身免疫性疾病多见于女性，提示女性激素可能对某些自身免疫性疾病有促发作用。

二、自身免疫性疾病的类型

自身免疫性疾病可分为器官或细胞特异性和系统性自身免疫性疾病（表10-1)两种类型。前者的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官或某一类细胞。后者的自身抗原为多器官、组织的共有成份，例如细胞核、线粒体等，故能引起多器官组织的损害。因其病变主要出现在多种器官的结缔组织或血管内，又称之为胶原病或结缔组织病。本节简述几种常见的系统性自身免疫病，其它参见有关章节相应的内容。

表10-1. 自身免疫性疾病的类型

   器官或细胞特异性自身免疫性疾病 系统性自身免疫性疾病

慢性淋巴细胞性甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis)  系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus)

自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia)类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis)

恶性贫血伴自身免疫性萎缩性胃炎（autoimmune atrophic  口眼干燥综合征（SjÖgren’s syndrome)

gastritis of pernicious anemia)  

自身免疫性脑脊髓炎（autoimmuneencephalomyelitis)  多发性肌炎（polymyositis)

自身免疫性睾丸炎（autoimmuneorchitis)  硬皮病（scleroderma)

肺出血肾炎综合征（Goodpasture’ssyndrome)    结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa)

自身免疫性血小板减少症（autoimmunethrombocytopenia) 

胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus)

重症肌无力（myasthenia gravis)

格雷夫斯病（毒性弥漫性甲状腺肿)(Graves’disease)

原发性胆汁性肝硬变（primary biliary cirrhosis)

慢性活动性肝炎（chronic active hepatitis)

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis)

膜性肾小球肾炎（membranousglomerulonephritis)

（一)系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是一种比较常见的全身性自身免疫病，由抗核抗体为主的多种自身抗体引起。多见于年轻女性，男女之比接近1：10。临床表现复杂多样，主要有发热及皮肤、肾、关节、心、肝、浆膜等损害，病程迁延反复，预后不良。

1．病因与发病机制 免疫耐受的终止和破坏导致大量自身抗体产生是本病发生的根本原因。抗核抗体（antinuclear antibody)是其中最主要的自身抗体，可分为四类：①抗DNA抗体；②抗组蛋白抗体；③抗RNA-非组蛋白性蛋白抗体和④抗核仁抗原抗体。临床上常用间接免疫荧光法检测患者血清中抗核抗体的类型，其中抗双股DNA和抗核糖核蛋白（Smith抗原)抗体具有相对特异性，阳性率分别为40%-70%和15%-30%。此外，许多患者血清中还存在抗血细胞，包括红细胞、血小板和淋巴细胞的自身抗体。本病发病机制不明，目前的研究主要集中在以下三个方面。

（1)遗传因素：遗传因素与本病的关系表现为：①在纯合子双胞胎中有很高（30%)的一致性；②SLE患者家族成员中发病的可能性明显增加；③北美白人中SLE与HLA DR₂、DR₃有关。这可能是由于位于HLA D区的免疫反应基因（Ir)对抗原（包括自身抗原)所激发的免疫反应的程度有调节作用的缘故；④有些患者（6%)表现为补体成份的遗传缺陷。补体成份的缺乏可能导致循环中的免疫复合物清除障碍，从而使其在组织内沉积并引起组织损伤。

（2)免疫因素：患者体内有多种自身抗体形成，提示B细胞活动亢进是本病的发病基础，其原因尚未完全清楚。理论上，B细胞克隆本身的缺陷、T_H细胞的过度刺激或Ts细胞功能过低皆可导致B细胞活动亢进。目前的研究提示，CD4+T_H细胞可能在这一过程中发挥重要作用。可以肯定的是，导致免疫功能紊乱的原因是多方面的，包括遗传因素和环境因素的作用。

（3)其他：非遗传因素在启动自身免疫反应中亦起着一定作用。这些因素包括：①药物，采用盐酸肼苯哒嗪（hydralazine)和普鲁卡因酰胺治疗超过六个月的患者大部分可出现抗核抗体，约15%-20%的患者可出现SLE样反应；②性激素对SLE的发生有重要影响，其中雄激素似有保护作用，而雌激素则有助长作用，故患者以女性为多；③紫外线照射，紫外线可通过损伤DNA启动DNA-抗-DNA免疫复合物形成。

2．组织损伤机制 SLE的组织损伤与自身抗体的存在有关，多数内脏病变为免疫复合物所介导（Ⅲ型变态反应)，其中主要为DNA-抗DNA复合物所致的血管和肾小球病变；其次为特异性抗红细胞、粒细胞、血小板自身抗体，经Ⅱ型变态反应导致相应血细胞的损伤和溶解，引起全血细胞减少（pancytopenia)。抗核抗体并无细胞毒性，但能攻击变性或胞膜受损的细胞，一旦它与细胞核接触，即可使细胞核肿胀，呈均质一片，并被挤出胞体，形成狼疮小体（苏木素小体)，为诊断SLE的特征性依据。狼疮小体对嗜中性粒细胞和巨噬细胞有趋化作用，在补体存在时可促进细胞的吞噬作用。吞噬了狼疮小体的细胞称狼疮细胞

3．病理变化  SLE的病变多种多样，然而其中除狼疮细胞外，并无其他特异性改变。急性坏死性小动脉、细动脉炎是本病的基本病变，几乎存在于所有患者并累及全身各器官。活动期病变以纤维素样坏死为主。慢性期血管壁纤维化明显，管腔狭窄，血管周围有淋巴细胞浸润伴水肿及基质增加。

（1)皮肤：约80%的SLE患者有不同程度的皮肤损害，以面部蝶形红斑最为典型，亦可累及躯干和四肢。镜下，表皮常有萎缩、角化过度、毛囊角质栓形成、基底细胞液化，表皮和真皮交界处水肿，基底膜、小动脉壁和真皮的胶原纤维可发生纤维素样坏死，血管周围常有淋巴细胞浸润，免疫荧光证实真皮与表皮交界处有IgG、IgM及C₃的沉积，形成颗粒或团块状的荧光带即“狼疮带”，对本病有诊断意义。

（2)肾：约60%的SLE患者出现以狼疮性肾炎为主要表现的肾损害。原发性肾小球肾炎的各种组织学类型在狼疮性肾炎时均可出现，但以系膜增生型（10%-15%)、局灶型（10%-15%)、膜型（10%-20%)和弥漫增生型（40%-50%)常见，晚期可发展为硬化性肾小球肾炎。其中弥漫增生型狼疮性肾炎中内皮下大量免疫复合物的沉积，是SLE急性期的特征性病变（图10-1)。苏木素小体的出现有明确的诊断意义。肾功能衰竭是SLE患者的主要死亡原因。

（3)心：约半数病例有心脏受累，心瓣膜非细菌性疣赘性心内膜炎（nonbacterial verrucous endocarditis)最为典型，赘生物常累及二尖瓣或三尖瓣。

（4)关节：95%的病例有不同程度的关节受累。表现为滑膜充血水肿，单核细胞、淋巴细胞浸润，紧接上皮处浅表部位的结缔组织内可出现灶性纤维素样坏死。

（5)脾：体积略增大，滤泡增生常见。红髓中出现多量浆细胞。最突出的变化是小动脉周围纤维化，形成洋葱皮样结构。

此外，可出现肺纤维化和肝汇管区非特异性炎症。

（二)类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis)

类风湿性关节炎是以多发性和对称性增生性滑膜炎为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病。由于炎症的加剧和缓解反复交替进行，引起关节软骨和关节囊的破坏，最终导致关节强直畸形。本病发病年龄多在25-55岁之间，也可见于儿童。女性发病率比男性高3-5倍。绝大多数患者血浆中有类风湿因子（rheumatoid factor)及其免疫复合物存在。

1．病理变化

（1)关节病变：最常发生病变的关节是手、足小关节，其次肘、腕、膝、踝、髋及脊椎等也可被累及，多为多发性及对称性。组织学上，受累关节表现为慢性滑膜炎：①滑膜细胞增生肥大，呈多层，有时可形成绒毛状突起；②滑膜下结缔组织多量淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，常形成淋巴滤泡；③血管新生明显，其内皮细胞可表达高水平粘附分子；④处于高度血管化、炎细胞浸润、增生状态的滑膜覆盖于关节软骨表面形成血管翳（pannus)。随着血管翳逐渐向心性伸展和覆盖整个关节软骨表面，关节软骨严重破坏，最终血管翳充满关节腔，发生纤维化和钙化，引起永久性关节强直。

（2)关节以外的病变：由于类风湿性关节炎是一种全身性疾病，因此多种器官组织可被累及。类风湿小结（rheumatoid nodule)主要发生于皮肤，其次为肺、脾、心包、大动脉和心瓣膜，具有一定特征性。镜下，小结中央为大片纤维素样坏死，周围有细胞核呈栅状或放射状排列的上皮样细胞，在外围为肉芽组织。有1/4患者可出现类风湿皮下结节。动脉可发生急性坏死性动脉炎。累及浆膜可导致胸膜炎或心包炎。

2．病因和发病机制 本病的病因及发病机制尚不清楚，可能与遗传因素、免疫因素及感染因素有关。研究结果表明，滑膜病变中浸润的淋巴细胞大部分是活化的CD4+T_H细胞。而CD4+T_H细胞可分泌多种细胞因子和生长因子，从而激活其他免疫细胞（B细胞，其他T细胞)和巨噬细胞，后者可分泌一些炎症介质和组织降解因子。此外，IL-1和TGF-β可引起滑膜细胞和纤维母细胞增殖，刺激滑膜细胞和软骨细胞分泌蛋白水解酶和基质降解酶，导致滑膜和关节软骨的破坏。

虽然细胞免疫在类风湿性关节炎中发挥主要作用，但有许多证据表明体液免疫也参与其病变的发生。近80%患者存在IgG分子Fc片段的自身抗体，即类风湿因子（rheumatoid factor，RF),其可存在于血清或滑膜液中。血清中RF最主要的成份是IgM，亦有IgG、IgA和IgE等。RF的出现及滴度高低与疾病的严重程度一致，因而可作为临床诊断及预后判断的重要指标。血循环中的RF在本病发生中的意义尚不确定，但存在于关节的RF被认为是导致炎症反应的原因。滑膜液中IgG型RF(IgG-抗IgG)可形成免疫复合物，固定并激活补体，吸引嗜中性粒细胞和单核细胞游出，通过Ⅲ型变态反应引起组织损伤。导致T细胞激活或RF形成的原因尚不清楚，推测的感染因子包括EB病毒、支原体、小DNA病毒和分支杆菌等，但尚无确切研究结果证实。

（三)口眼干燥综合征（Sjögren’s syndrome)

口眼干燥综合征临床上表现为眼干、口干等特征，乃唾液腺、泪腺受免疫损伤所致。本病可单独存在，也可与其他自身免疫病同时存在，后者最常见的是类风湿性关节炎、SLE等。

1．病理变化 病变主要累及唾液腺和泪腺，其他外分泌腺包括鼻、咽、喉、气管、支气管及阴道腺体也可受累。受累腺体主要表现为大量淋巴细胞和浆细胞浸润，有时可形成淋巴滤泡并有生发中心形成，伴腺体结构破坏。泪腺结构破坏可导致角膜上皮干燥、炎症及溃疡形成（干燥性角膜结膜炎)。唾液腺的破坏可引起口腔粘膜干裂及溃疡形成。呼吸道受累可导致相应的鼻炎、喉炎、支气管炎和肺炎。近25%患者（尤其是抗SS-A抗体阳性的患者)可累及中枢神经系统、皮肤、肾和肌肉。肾脏病变主要表现为间质性肾炎伴肾小管运输障碍，与SLE不同，极少发生肾小球肾炎。

2．发病机制 本病发病机制不明。研究结果提示，口眼干燥综合征是以腺管上皮为靶器官的自身免疫性疾病。高γ-球蛋白血症和抗核抗体及RF的存在表明B细胞功能过度，其原因可能是T_H细胞的作用。近年来发现两种特征性抗核糖核蛋白成份的自身抗体，分别命名为抗SS-A和抗SS-B,对本病的诊断有参考价值。原发患者HLA-DR3出现频率增加，而伴有类风湿性关节炎的患者与HLA-DR4相关，提示原发及继发性干燥综合征的发病机制不同。

（四)多发性肌炎（polymyositis)

罕见，是以肌肉损伤和炎症反应为特征的自身免疫病。可单独发生，或伴发其他自身免疫病，如硬皮病等。临床表现主要为肌肉无力，常为双侧对称，往往起始于躯干、颈部和四肢的肌肉。组织学上，主要表现为淋巴细胞浸润及肌纤维的变性和再生。本病的发生可能是由细胞毒性T细胞所介导。大多数患者有抗核抗体存在，其中抗t-RNA合成酶的Jo-1抗体具有特异性。

（五)硬皮病（scleroderma)

以全身多个器官间质纤维化和炎症性改变为特征。虽近95%的患者均有皮肤受累的表现，但横纹肌及多个器官（消化道、肺、肾和心等)受累是本病主要损害所在，病变严重者可导致器官功能衰竭，危及生命，因而近来往往用更确切的名称—系统性硬化症（systemicsclerosis)来取代硬皮病。本病可发生于任何年龄，但以30-50岁多见，男女之比为1：3。按其临床表现可分为二类：①弥漫性硬皮病，以广泛皮肤病变伴早期、快速进行性内脏受累为特征；②限制性硬皮病，皮肤病变相对局限，常仅累及手指和面部。内脏损伤出现晚，因此往往呈良性经过。

1．病因和发病机制 本病病因不明。，维化是本病的特征性病变，其启动可能与免疫系统激活、血管损伤及纤维母细胞活化有关。但三者之间的关系及相互作用机制尚不清楚。研究结果提示其过程可能是：识别某一与本病相关的CD4+T细胞在皮肤内积聚并释放细胞因子，从而激活肥大细胞和巨噬细胞，后者活化后可释放能激活纤维细胞的细胞因子和生长因子，如IL-1、PDGF和FGF等，最终导致纤维化。

高丙种球蛋白血症和抗核抗体的出现表明B细胞活化过度，两种自身抗体对本病具有相对特异性，一为抗DNA拓扑异构酶-1（DNAtopoisomerase I)抗体（Sc1-70)，存在于70%-75%弥漫性硬皮病患者，而其他胶原病患者此抗体阳性率低于1%；另一为抗着丝点抗体，存在于60%-80%限制性硬皮病患者。有些学者认为，B细胞的活化与纤维化无关。

硬皮病早期即可出现微血管病变。临床观察发现，100%的硬皮病患者指小动脉出现纤维化，可能由于内皮损伤的反复发生伴血小板凝集导致血小板源性生长因子的释放（如PDGF、TGF-β)，引起管壁纤维化。其结果可造成管腔狭窄，从而导致组织缺氧而引起纤维化。

2．病理变化

（1)皮肤：病变由指端开始，向心性发展，累及前臂、肩、颈、面部。镜下，疾病早期仅表现为真皮水肿，血管周围CD4+T细胞浸润。随着病变的发展，真皮中胶原纤维明显增加，表皮萎缩变平，附属器萎缩消失，真皮内小血管壁增厚、玻璃样变（图10-2)。有时可出现局灶性或弥漫性皮下组织钙化，尤其是限制性硬皮病患者更易发生钙化（calcification)，并可出现雷诺现象（Raynaud’sphenomenon)、食管蠕动障碍（esophageal dysmotility)、手指硬皮病（sclerodactly)和毛细血管扩张（telangiectasia)，即CREST综合征。晚期手指细而呈爪状，关节活动受限，有时指端坏死甚至脱落。面部无表情呈假面具状。

（2)消化道：约80%患者消化道受累，主要表现为管壁进行性萎缩和纤维化，伴血管周围淋巴细胞浸润，小血管壁进行性增厚。

（3)肾：叶间小动脉病变最为突出，表现为内膜粘液样变性，伴内皮细胞增生及随后的管壁纤维化，引起管腔明显狭窄，部分病例伴有细动脉纤维素样坏死。约50%患者死于肾功能衰竭。

（4)肺：可出现弥漫性间质纤维化，肺泡扩张、肺泡隔断裂，形成囊样空腔，本病是造成蜂窝肺的重要原因之一。

此外，关节和骨骼肌也可受累，导致关节周围结缔组织硬化和肌肉萎缩。

第二节 免疫缺陷病

免疫缺陷病（immunodeficiency disease)是一组由于免疫系统发育不全或遭受损害所致的免疫功能缺陷而引发的疾病。有二种类型：①原发性免疫缺陷病，又称先天性免疫缺陷病，与遗传有关，多发生在婴幼儿；②继发性免疫缺陷病，又称获得性免疫缺陷病，可发生在任何年龄，多因严重感染，尤其是直接侵犯免疫系统的感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因引起。

免疫缺陷病的临床表现因其性质不同而异，体液免疫缺陷的患者产生抗体的能力低下，因而发生连绵不断的细菌感染。淋巴组织内无生发中心，也无浆细胞存在。血清免疫球蛋白定量测定有助于这类疾病的诊断。细胞免疫缺陷在临床上可表现为严重的病毒、真菌、胞内寄生菌（如结核杆菌等)及某些原虫的感染。患者的淋巴结、脾及扁桃体等淋巴样组织发育不良或萎缩，胸腺依赖区和周围血中淋巴细胞减少，功能下降，迟发性变态反应微弱或缺如。免疫缺陷患者除表现难以控制的机会性感染（opportunistic infection)外，自身免疫性疾病及恶性肿瘤的发病率也明显增高。

一、原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病是一组少见病，与遗传相关，常发生在婴幼儿，出现反复感染，严重威胁生命。按免疫缺陷性质的不同，可分为体液免疫缺陷为主、细胞免疫缺陷为主以及两者兼有的联合性免疫缺陷三大类。此外，补体缺陷、吞噬细胞功能缺陷等非特异性免疫缺陷也属于此类（表10-2)。

表10-2．原发性免疫缺陷病的常见类型

体液免疫缺陷为主 联合性免疫缺陷病

  原发性丙种球蛋白缺乏症 重症联合性免疫缺陷病

  孤立性IgA缺乏症  Wiscott-Aldrich综合征

  普通易变免疫缺陷病  毛细血管扩张性共济失调症

细胞免疫缺陷为主腺苷酸脱氢酶缺乏症

   DiGeorge 综合征  吞噬细胞功能障碍

   Nezelof 综合征 补体缺陷

   粘膜皮肤念珠菌病

二、继发性免疫缺陷病

继发性免疫缺陷病较原发性者更为常见。许多疾病可伴发继发性免疫缺陷病，包括感染（风疹、麻疹、巨细www.med126.com胞病毒感染、结核病等)、恶性肿瘤（霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等)、自身免疫病（SLE、类风湿性关节炎等)、免疫球蛋白丧失（肾病综合征)、免疫球蛋白合成不足（营养缺乏)、淋巴细胞丧失（药物、系统感染等)和免疫抑制剂治疗等。

继发性免疫缺陷病可因机会性感染引起严重后果，因此及时的诊断和治疗十分重要。本节仅叙述发病率日增而死亡率极高的获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)，即艾滋病。

获得性免疫缺陷综合征乃由一种逆转录病毒即人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV)感染引起，其特征为免疫功能缺陷伴机会性感染和（或)继发性肿瘤。临床表现为发热、乏力、体重下降、全身淋巴结肿大及神经系统症状。自1981年首先由美国疾病控制中心报道以来，根据世界卫生组织提供的资料，至1999年估计已有1390万人死于本病，现仍生存的HIV携带者和艾滋病患者约3360万人。艾滋病在我国的传播分为三个阶段：第一阶段为传入期，1985-1989年以国外传入为主；第二阶段为播散期，自1989年后，国内感染急剧上升；第三阶段为流行期，即HIV已在普通人群中存在，目前我国HIV实际感染人群已超过40万人。

（一)病因和发病机制

1．病因 本病由HIV感染所引起，HIV属逆转录病毒科，慢病毒亚科，为单链RNA病毒。已知HIV分为HIV-1和HIV-2二个亚型，分别发现于1983年和1985年。世界各地的AIDS主要由HIV-1所引起，HIV-2在西非地区呈地方性流行。按世界卫生组织和美国国立卫生研究所沿用的亚型分类标准，HIV-1又被分为A至H及O共9个亚型。1999年分子流行病学调查证实我国已有HIV-2型病毒存在，并首次从基因水平上确认我国存在HIV-1和HIV-2的混合感染。至今为止我国已有2个病毒类型（HIV-1和HIV-2)及其8种亚型存在。

HIV-1病毒结构已清楚，为圆形或椭圆形，病毒核心由二条RNA链（病毒基因组)、逆转录酶和核心蛋白p17及p24构成，并由来自宿主细胞的脂质膜包被，膜上嵌有由病毒编码的糖蛋白即外膜蛋白gp120和跨膜蛋白gp41（图10-3)，在感染宿主细胞过程中发挥重要作用。HIV-1基因组包括9个基因，其中gag、pol和env基因分别编码核心蛋白、逆转录酶和嵌于膜上的糖蛋白。env基因在各病毒株间变异甚大。此外，尚有3个具有调控病毒复制功能的基因，包括tat、rev和nef基因。其余vif、vpr和vpu基因的功能尚不清楚。最近发现一些通过血液途径感染缺乏nef基因的HIV的患者并未发展为AIDS，提示可将病毒调控蛋白（如nef基因编码的蛋白)作为抗AIDS药物的靶点，或采用缺乏关键调控蛋白的HIV突变体作为疫苗。

患者和无症状病毒携带者是本病的传染源。HIV主要存在于宿主血液、精液、子宫和阴道分泌物和乳汁中。其他体液如唾液、尿液或眼泪中偶尔可分离出病毒，但迄今为止尚无证据表明能够传播本病。AIDS的传播途径包括：①性接触传播，同性恋或双性恋男性曾是高危人群，占报告病例的60%以上。但目前经异性性传播已成为世界HIV流行的普遍规律。据世界卫生组织估计，目前全球HIV感染者中3/4是通过异性性接触感染；②应用污染的针头作静脉注射；③输血和血制品的应用；④母体病毒经胎盘感染胎儿或通过哺乳、粘膜接触等方式感染婴儿；⑤医务人员职业性传播，少见。

2．发病机制 其发病机制包括以下两个方面。

（1)HIV感染CD4+T细胞：CD4分子是HIV的主要受体，故CD4+T细胞在HIV直接和间接作用下，细胞功能受损和大量细胞被破坏，导致细胞免疫缺陷。由于其他免疫细胞均不同程度受损，因而促进并发各种严重的机会性感染和肿瘤发生。

当HIV进入人体后，嵌于病毒包膜上的gp120与CD4+T细胞膜上CD4受体结合，同时，HIV又以趋化因子受体CXCR4和CCR5作为共受体（coreceptor)进行识别，即HIV必须同时与CD4受体和共受体结合后才能进入细胞内。CXCR4为HIV附着淋巴细胞所必需，而CCR5则促进HIV进入巨噬细胞。进入细胞后，病毒RNA链经逆转录酶的作用在细胞内合成反义链DNA，然后被运送至细胞核，在核内经多聚酶作用复制为双股DNA，经整合酶的作用，与宿主基因组整合。整合后的环状病毒DNA称前病毒（provirus)，此时病毒处于潜伏状态。经数月至数年的临床潜伏期，前病毒可被某些因子所激活（如肿瘤坏死因子、IL-6等)而开始不断复制，在细胞膜上装配成新病毒并以芽生方式释放入血，释出后的病毒再侵犯其他靶细胞。病毒复制的同时可直接导致受感染CD4+T细胞破坏、溶解。因CD4+T细胞在免疫应答中起核心作用，CD4+T细胞的消减可导致：①淋巴因子产生减少；②CD8+T细胞的细胞毒活性下降；③巨噬细胞溶解肿瘤细胞、杀灭胞内寄生菌、原虫的功能减弱；④NK细胞功能降低；⑤B细胞在特异性抗原刺激下不产生正常的抗体反应，而原因不明的激活和分化引起高丙种球蛋白血症；⑥作用于骨髓中造血干细胞，影响造血细胞的分化。

（2)HIV感染组织中药品数据单核巨噬细胞：存在于脑、淋巴结和肺等器官组织中的单核巨噬细胞可有10%-50%被感染，其感染过程与CD4+T细胞存在不同之处，具体表现在：①因巨噬细胞表达低水平CD4，所以HIV一方面可通过gp120与CD4结合的方式感染巨噬细胞；另一方面也可通过细胞的吞噬作用进入细胞或经Fc受体介导的胞饮作用而使由抗体包被的HIV进入细胞；②病毒可在巨噬细胞内大量复制，但通常储存于胞浆内，不像CD4+T细胞那样在胞膜上大量出芽。单核巨噬细胞能抵抗HIV的致细胞病变作用，因而不会迅速死亡，反可成为HIV的储存场所，并在病毒扩散中起重要作用。可携带病毒通过血脑屏障，从而引起中枢神经系统感染。

近来的研究结果表明，淋巴结生发中心的滤泡树突状细胞也可受到HIV的感染并成为HIV的“储备池”。其树突可表达IgG的Fc受体，从而与由IgG型抗体包被的HIV结合，使病毒进入细胞内（图10-4)。综合以上后果，导致严重免疫缺陷，构成了AIDS发病的中心环节。

（二)病理变化

病变可归纳为全身淋巴组织的变化，机会性感染和恶性肿瘤三个方面。

1．淋巴组织的变化 早期，淋巴结肿大。镜下，最初有淋巴滤泡明显增生，生发中心活跃，髓质内出现较多浆细胞。电镜下或通过原位杂交法检测，HIV分子位于生发中心内，主要集中于滤泡树突状细胞，也可出现于巨噬细胞及CD4+细胞。随后滤泡外层淋巴细胞减少或消失，小血管增生，生发中心被零落分割。副皮质区的CD4+细胞进行性减少，代之以浆细胞浸润。晚期的淋巴结病变，往往在尸检时才能看到，呈现一片荒芜，淋巴细胞几乎消失殆尽，仅有一些巨噬细胞和浆细胞残留。有时特殊染色可显现大量分支杆菌、真菌等病原微生物，却很少见到肉芽肿形成等细胞免疫反应性病变。

脾、胸腺也表现为淋巴细胞减少。

2．继发性感染 多发性机会感染是本病另一特点，感染范围广泛，可累及各器官，其中以中枢神经系统、肺、消化道受累最为常见。由于严重的免疫缺陷，感染所致的炎症反应往往轻而不典型。如肺部结核菌感染，很少形成典型的肉芽肿性病变，而病灶中的结核杆菌却甚多。

70%--80%的患者可经历一次或多次肺孢子虫(pneumocystis)感染，在艾滋病因机会感染而死亡的病例中，约一半死于肺孢子虫感染，因而对诊断本病有一定参考价值。

约70%的病例有中枢神经系统受累，其中继发性机会感染有弓形虫（toxoplasma)或新型隐球菌（cryptococcusneoformans)感染所致的脑炎或脑膜炎；巨细胞病毒（cytomegalovirus)和乳头状瘤空泡病毒（papovavirus)所致的进行性多灶性白质脑病等。由HIV直接引起的疾病有脑膜炎、亚急性脑病、痴呆等。这一情况提示，除淋巴细胞、巨噬细胞外，神经系统也是HIV感染的靶组织。

3．恶性肿瘤 约有30%的患者可发生Kaposi肉瘤。其他常见的伴发肿瘤为淋巴瘤。

（三)临床病理联系

本病潜伏期较长，一般认为经数月至10年或更长才发展为AIDS。近年世界卫生组织和美国疾病控制中心修订了HIV感染的临床分类，将其分为三大类：①A类，包括急性感染、无症状感染和持续性全身淋巴结肿大综合征；②B类，包括免疫功能低下时出现的AIDS相关综合征、继发细菌及病毒感染和发生淋巴瘤等；③C类，患者已有严重免疫缺陷，出现各种机会性感染、继发性肿瘤以及神经系统症状等AIDS表现。

而AIDS按病程可分为三个阶段：①早期或称急性期，感染HIV3-6周后可出现咽痛、发热、肌肉酸痛等一些非特异性表现。病毒在体内复制，但由于患者尚有较好的免疫反应能力，2-3周后这种症状可自行缓解；②中期或称慢性期，机体的免疫功能与病毒之间处于相互抗衡阶段，在某些病例此期可长达数年或不再进入末期。此期病毒复制持续处于低水平，临床可以无明显症状或出现明显的全身淋巴结肿大，常伴发热、乏力、皮疹等；③后期或称危险期，机体免疫功能全面崩溃，病人有持续发热、乏力、消瘦、腹泻，并出现神经系统症状，明显的机会性感染及恶性肿瘤，血液化验可见淋巴细胞明显减少，CD4+细胞减少尤为显著，细胞免疫反应丧失殆尽（图10-5)。

本病的预后差，目前抗HIV治疗主要采用逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。现主张联合用药，如齐多夫定、拉米夫定和IDV联合应用，称高效抗逆转录病毒疗法，可使AIDS的机会性感染和继发性肿瘤发病率平均下降80-90%，血浆病毒量降低至50拷贝/ml以下。尽管疫苗研究已经开展，并正在被试用于人类，但疫苗的前景不宜乐观，尚存在对有效安全和具免疫持久性的免疫原的进一步开发、接种对象的选择等问题。因此，大力开展预防，对防止AIDS流行仍至关重要。

第三节 器官和骨髓移植

机体的某种细胞、组织或器官因某些病变或疾病的损伤而导致不可复性结构及功能损害时，采用相应健康细胞、组织或器官植入机体的过程称之为细胞、组织或器官移植，统称移植（transplantation)。是临床重要治疗手段之一。根据供体的来源可将移植分为：①自体移植(autoplastic transplantation)；②同种异体移植（allotransplantation)；③异种移植(heterotransplantation)。移植成败的关键，即移植物能否长期存活并发挥功能取决于供体的移植物能否适应新的受体环境而为受体所容纳和接受，本质上也就是移植免疫的问题。本节着重介绍移植排斥反应及其机制、实体器官移植及骨髓移植时排斥反应的类型和病理变化。

一、移植排斥反应及机制

在同种异体细胞、组织和器官移植时，受者的免疫系统常对移植物产生移植排斥反应（transplant rejection)，这是一个十分复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，皆针对移植物中的人类主要组织相容性抗原HLA（humanleucocyte antigen)，供者与受者HLA的差异程度决定了排斥反应的轻或重。

（一)单向移植排斥理论

同种异体移植物排斥反应的方式与受体（recipient)或宿主的免疫反应状况、移植物的性质有密切关系。在免疫功能正常的个体，接受异体移植物后，若不经任何免疫抑制处理，将立即发生宿主免疫系统对移植物的排斥反应，即宿主抗移植物反应（host versus graft reaction，HVGR)，导致移植物被排斥，其过程既有细胞介导的免疫反应又有抗体介导的免疫反应参与。

1．T细胞介导的排斥反应 在人体和实验性移植中证实，T细胞介导的迟发性超敏反应与细胞毒作用对移植物的排斥起着重要作用。移植物中供体的淋巴细胞（过路细胞)、树突状细胞等具有丰富的HLA-Ⅰ、Ⅱ，是主要的致敏原。它们一旦被宿主的淋巴细胞识别，即可使CD8+细胞分化，成为成熟的CD8+细胞毒性T细胞，溶解破坏移植物。同时，使CD4+细胞活化，启动经典的迟发型超敏反应。此外，与迟发型超敏反应相伴随的微血管损害、组织缺血及巨噬细胞介导的破坏作用，也是移植物损毁的重要机制。

2．抗体介导的排斥反应 T细胞在移植排斥反应中无疑起着主要作用，但抗体也能介导排斥反应，其形式有二：①过敏排斥反应，发生在移植前循环中已有HLA抗体存在的受者。该抗体可来自过去曾多次妊娠、接受输血、或感染过某些表面抗原与供者HLA有交叉反应的细菌或病毒。在这种情况下，移植后可立即发生排斥反应，此乃由于循环抗体固定于移植物的血管内皮，固定并激活补体，引起血管内皮受损，导致血管壁的炎症、血栓形成和组织坏死；②在原来并未致敏的个体中，随着T细胞介导的排斥反应的形成，可同时有抗HLA抗体形成，造成移植物损害。

此外，在机体的免疫功能缺陷，而移植物又具有大量的免疫活性细胞（如骨髓、胸腺移植)的情况下，宿主无力排斥植入的组织器官，而移植物中的供体免疫活性细胞可被宿主的组织相容性抗原所活化，产生针对宿主组织细胞的免疫应答，导致宿主全身性的组织损伤，即移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD)。

（二)双向移植排斥理论

单向移植排斥理论反映了自然状态下移植排斥规律，但在临床器官移植的条件下，即受者由于终身使用免疫抑制药物，移植排斥的方式和特点可能与自然状态不同。90年代中期，一系列临床发现，导致了移植排斥理论框架的重大改变。双向移植排斥理论的主要观点是：

1．具有血管的器官移植一旦血流接通后，即发生细胞迁移，移植物中的过路细胞（主要为各种具有免疫功能的细胞)可移出移植物进入受体体内并分布于全身各组织；而受者的白细胞可进入移植物内。在强有力的免疫抑制的情况下，宿主往往不能完全清除过路细胞。因此，在实体器官移植和骨髓移植中，都可同时发生宿主抗移植物反应（HVGR)和移植物抗宿主反应（GVHR)。只是在不同的移植类型中二者的强度不同，但皆形成二者共存现象。

2．在持续的免疫抑制剂作用下，这种相互免疫应答可因诱导各种免疫调节机制而逐渐减弱，最终达到一种无反应状态，形成供、受体白细胞共存的微嵌合现象（microchimerism)。

3．微嵌合状态长期存在可导致受者对供者器官的移植耐受。具有过路细胞越多的器官，越易形成移植耐受。

4．不成熟树突状细胞在微嵌合体形成的移植耐受中发挥关键作用。树突状细胞存在于非淋巴组织如肝、肾、皮肤和血液等。不成熟的树突状细胞表达低水平MHC分子，不表达B7分子，具有极强的摄取、处理和一定的呈递抗原的能力，但由于缺乏B7协同刺激分子，所以不能活化T细胞，反而引起T细胞凋亡，导致移植耐受。

微嵌合现象的发现及双向移植排斥理论的提出是移植免疫学发展史上的一个重要的理论突破，并开始逐渐被接受。尽管其尚需在进一步研究中不断修正和逐步完善。目前争论较多的是微嵌合状态与移植耐受的关系，而移植排斥的规律性变化及其机制尚未完全清楚。

二、实体器官移植排斥反应的病理改变

实体器官移植排斥反应按形态变化及发病机制的不同有超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应三类。兹以肾移植中各类排斥反应的病理变化为例加以说明。类似的变化亦可见于其他组织、器官的移植。

（一)超急性排斥反应

一般于移植后数分钟至数小时出现。本型反应的发生与受者血循环中已有供体特异性HLA抗体存在，或受者、供者ABO血型不符有关。本质上属Ⅲ型变态反应，以广泛分布的急性小动脉炎、血栓形成和因而引起的组织缺血性坏死为特征。现因术前已广泛采用了组织交叉配型，故本型已属少见。

移植肾肉眼观表现为色泽迅速由粉红色转变为暗红色，伴出血或梗死，出现花斑状外观。镜下表现为广泛的急性小动脉炎伴血栓形成及缺血性坏死。

（二)急性排斥反应

较常见，在未经治疗者此反应可发生在移植后数天内；而经免疫抑制治疗者，可在数月或数年后突然发生。此种排斥反应可以细胞免疫为主，主要表现为间质内单个核细胞浸润；也可以体液免疫为主，以血管炎为特征；有时两种病变可同时看到。

1．细胞型排斥反应 常发生在移植后数月，临床上表现为骤然发生的移植肾功能衰竭。镜下，可见肾间质明显水肿伴以CD4+和CD8+T细胞为主的单个核细胞浸润。肾小球及肾小管周围毛细血管中有大量单个核细胞，可侵袭肾小管壁，引起局部肾小管坏死（图10-6)。

2．血管型排斥反应 主要为抗体介导的排斥反应。抗体及补体的沉积引起血管损伤，随后出现血栓形成及相应部位的梗死。此型更常出现的是亚急性血管炎，表现为纤维母细胞、肌细胞和泡沫状巨噬细胞增生所引起的内膜增厚，常导致管腔狭窄或闭塞（图10-7)。

（三)慢性排斥反应

慢性排斥反应乃由急性排斥反应延续发展而成，常表现为慢性进行性的移植器官损害，其突出病变是血管内膜纤维化，引起管腔严重狭窄（图10-8)，从而导致肾缺血，其形态表现为肾小球毛细血管袢萎缩、纤维化、玻璃样变，肾小管萎缩，间质除纤维化外尚有单核细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润。

三、骨髓移植排斥反应的病理改变

骨髓移植可纠正受者造血系统及免疫系统的不可逆的严重疾病，目前已应用于造血系统肿瘤、再生障碍性贫血、免疫缺陷病和某些非造血系统肿瘤等疾病。骨髓移植所面临的二个主要问题是移植物抗宿主病（GVHD)和移植排斥反应。

GVHD可发生于具有免疫活性细胞或其前体细胞的骨髓移植入由于原发性疾病或因采用药物、放射线照射而导致免疫功能缺陷的受者体内。当其接受骨髓移植后，来自于供者骨髓的免疫活性细胞可识别受者组织并产生免疫应答，使CD4+和CD8+T细胞活化，导致受者组织损害。GVHD可分为急性、慢性两种。急性GVHD一般在移植后3个月内发生，可引起肝、皮肤和肠道上皮细胞坏死。肝小胆管破坏可导致黄疸；肠道粘膜溃疡可导致血性腹泻；皮肤损害主要表现为局部或全身性斑丘疹。慢性GVHD可以是急性GVHD的延续或在移植后3个月自然发生，其皮肤病变类似于硬皮病。GVHD为致死性并发症，虽可在移植前通过HLA配型降低其排斥反应的强度，但不能彻底根除。可能的解决途径为去除供者骨髓中的T细胞，临床观察发现，此途径虽可降低GVHD的发生率，却使移植失败和白血病复发的几率增加。看来多功能T细胞不仅可介导GVHD，也为移植物的存活及去除白血病细胞所必需。

同种异体骨髓移植的排斥反应由宿主的T细胞和NK细胞介导。T细胞介导的排斥反应机制与实体器官的排斥反应机制相同，而供体骨髓细胞因为不能与表达于NK细胞表面的宿主自身HLA-1分子特异性的抑制性受体结合，而被NK细胞直接破坏。

  （李玉林) 

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