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您现在的位置: 医学全在线 > 理论教学 > 临床专科疾病 > 临床药理学 > 正文:298-5 药物的消除
    

药物的消除

药物的消除治疗方法 医学论坛 评论

药物的消除是指促使药物由体内丧失(代谢和排泄)的各种过程的总和。

代谢

肝脏是体内药物代谢(化学变化)的主要部位。某些代谢产物具有药理活性(表298-2),当给予的物质无活性而在体内形成活性代谢物,特别是当被设计为递送更有效的活性物质时,则所给化合物称为前药。

代谢途径

药物代谢涉及广泛的化学反应,如氧化,还原,水解,水合,结合,缩合和异构化等反应。化学反应涉及的酶存在于许多组织中,但通常在肝脏中含量丰富。许多药物代谢分二个相进行,第一相反应包含形成新基团或改变原有功能基团,或断裂(氧化,还原,水解),这些反应统称非合成反应。第二相反应包括与内源性化合物(如葡萄糖醛酸,硫酸,甘氨酸)相结合的反应,因而称为合成反应。合成反应所形成的代谢物具有更高的极性,比非合成反应的代谢物更容易从肾(尿中)和肝(胆汁中)排出。某些药物代谢仅有第一相,或仅有第二相反应,因而相的数目仅反映了功能性而不是指结果分类。

细胞色素P-450 第一相代谢最重要的酶系统是细胞色素P-450,它是传递电子和催化许多药物氧化作用的微粒体异构酶的大家族。电子由NADPH-细胞色素P-450还原酶供给,一种黄素蛋白把电子从NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐,还原型辅酶Ⅱ)传递给细胞色素P-450。细胞色素P-450酶系可分为14个享有同源系列的哺乳动物基因族和17个亚族。它们的基本符号用CYP表示,接着以阿拉伯数字表示族,一个字母表示亚族,另外一个阿拉伯数字表示特殊的基因。在哺乳动物代谢中最重要的酶有1A,2B,2C,2D和3A亚族,在人类代谢中重要的酶是CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4。酶的特异性有助于解释许多药物的相互作用。药物和特异性细胞色素P-450酶系的相互作用举例见表298-3(参见第301节药物的相互作用),不同病人间的遗传差异可能改变药物的效应。www.med126.com

结合反应 葡萄糖醛酸化是最常见的Ⅱ相反应,是唯一在肝微粒体酶系统中发生的反应。葡糖苷酸经胆汁分泌,也经尿消除。氯霉素甲丙氨酯吗啡经此途径代谢。与谷氨酸和甘氨酸结合生成的氨基酸结合物(如由水杨酸和甘氨酸形成的水杨尿酸)容易由尿排泄但不易经由胆汁分泌。乙酰化是磺胺药的主要代谢途径。还有肼屈嗪异烟肼普鲁卡因胺等也经乙酰化代谢。硫酸结合反应是指含有酚基或醇基的药物与无机硫酸的反应,这种无机硫酸盐部分来自含硫氨基酸如半胱氨酸。所形成的硫酸酯是极性物,容易由尿中排出。形成硫酸结合物的药物包括对乙酰氨基酚雌二醇甲基多巴米诺地尔和甲状腺素。甲基化是某些儿茶酚胺灭活的主要代谢途径。经甲基化代谢的药物还有烟酰胺和硫脲嘧啶。

年龄相关的变化

新生儿由于肝脏微粒体酶系统发育不全,因此对许多药物(如环己巴比妥,非那西丁,苯丙胺氯丙嗪)难以代谢。新生儿转化为葡糖苷酸过程缓慢可能产生严重的后果。例如,氯霉素的剂量按mg/kg体重计算,年龄较大的病人能很好地耐受,而新生儿能引起灰婴综合征,这是由于氯霉素血液水平持久居高不下所致。

老年病人代谢药物的能力常降低,降低的程度因药物不同而异,而且不如新生儿严重(参见第304节)。

个体差异

个体差异的存在(参见第299节参数值的变异性)使个别病人对一定剂量药物的临床反应难以预料。一些病人代谢如此之快,以致不能获得有效的血液及组织浓度。而另一些病人代谢太缓慢,以致常用剂量就可产生中毒效应。例如,给予苯妥英钠每天300mg的剂量于不同的病人,所产生的稳态血浓度可自2.5mg/L直到>40mg/L(10~>160μmol/L)。原因是肝脏中关键性酶CYP2C9量的差异,有的是由于该酶对药物的亲和力不同所致,这些差异是基因决定的。同时存在的疾病状态(尤其是慢性肝病)和药物相互作用(特别是涉及代谢的诱导和抑制作用)对此种差异亦有影响。

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