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遗传药理学

遗传药理学治疗方法 医学论坛 评论

遗传药理学是研究药物效应的遗传变异。在正常个体间,药物代谢酶的动力学参数(如米氏常数Km,反应最大速率Vmax)存有很大差异。至于在体内试验所测量到的药物消除速率,可因所研究的药物和人群的不同,其差异可自4倍至多达40倍以上。大量的孪生子女和家族的研究已经显示遗传因素是造成高度个体间差异的主要因素。

遗传药理学具有生物学的意义及临床的结果。当开写处方时,医生必须考虑,不同的病人清除药物的固有能力是不同的。一位具有迅速代谢药物能力的人,为获得适宜的治疗浓度,可能需要更高的剂量,更频繁地给药;而对一位代谢能力缓慢的病人,为避免发生毒性反应,可能需要较低的剂量和较少的给药次数,这对于那些安全范围较窄的药物尤其重要。

许多环境和发育中的因素彼此相互作用,再随同遗传因素去影响药物的效应(图301-1),例如年龄的增长影响其他许多因素,因而使药物处置过程复杂化。

图301-1 遗传的,环境的和发育的因素相互作用,引起药物效应的差异

药物代谢动力学差异

乙酰化作用 大约50%的美国人口中肝脏N-乙酰转移酶活性低。这些人(慢乙酰化者)在代谢需经乙酰化反应的药物时需花较长的时间,因而对这些药物更易引起不良反应(如异烟肼引起周围神经炎,肼屈嗪普鲁卡因胺引起红斑样狼疮,苯乙肼引起镇静和恶心)。

在其余的人群中,乙酰化反应是快的,与慢乙酰化者相比较,这些人对经乙酰化代谢的药物需要用较大的剂量或较多次数的给药,以获得所期望的治疗效应。这些人由于乙酰肼屈嗪在体内积聚,更易发生肝脏毒性。

水解作用 血浆假性胆碱酯酶缺乏的人(约1:1500)对琥珀胆碱灭活能力减弱。当应用常规剂量时,可以引起呼吸肌麻痹时间延长。持久的呼吸暂停,就需要进行机械通气,直到该药物能被其他代谢途径消除为止。

氧化作用 在北美和欧洲白种人中约有5%~10%表现出对异喹胍氧化性生物转化能力减弱。如果这些人服用异喹胍治疗高血压,就会增加中毒危险(如直立性低血压)。降低药物的羟化作用可引起异常大的治疗效应(如用美托洛尔或噻呜洛尔时出现高度的β受体阻断作用),也可增加毒性(如用去甲替林苯妥英时出现过度的中枢神经系统抑制)。明显受这种降低羟化代谢影响的其他药物有某些抗心律失常药(如恩卡尼,氟卡尼),三环类抗抑郁药(如阿米替林,地昔帕明),和镇咳药(右美沙芬)。www.med126.com

在北美约有4%的白种人代谢美芬妥英缓慢,该药的主要不良反应,暂时性镇静的发生将增加。这些人在某种程度上对像代谢美芬妥英一样的酶参与的其他药物的代谢活性可能增加,这些药物有甲苯比妥(抗惊厥药),氯胍(抗疟药),还可能有地西泮(抗焦虑药)。

约占日本人,中国人和其他亚洲人群中的50%缺乏一种涉及乙醇代谢的酶,称之为乙醛脱氢酶-2。这些人饮用乙醇后能导致血中乙醛明显升高,并出现不良反应(如面部潮红,心率增快,出汗,肌无力)。乙醛增高能导致儿茶酚胺介导的伴有欣快的血管扩张以及营养障碍症状。

约占日本人,中国人和其他亚洲人群的85%;英国人的5%~10%;法国人的9%~14%及瑞士人的20%,这些人群中乙醇脱氢酶(乙醇代谢的另一种酶)所起作用约比通常的快5倍,这样的人饮用乙醇后能导致乙醛积累,引起广泛的血管扩张,面部潮红,以及代偿性心动过速。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏 G6PD在红细胞还原反应中起着重要作用,该反应对维持红细胞完整性是必不可少的。患有G6PD缺乏的病人(包括约10%的黑种人),当给予氧化性药物如抗疟药(氯喹,帕马喹,伯氨喹),阿司匹林丙磺舒维生素K时可增加发生溶血性贫血的危险。

谷胱甘肽合成酶缺乏 患有红细胞谷胱甘肽合成酶缺乏的病人(和G6PD缺乏一样,但更稀少),应用氧化性药物可引起溶血性贫血。在肝细胞中谷胱甘肽合成酶水平低的病人服用某些药物如对乙酰氨基酚呋喃妥因后有增加肝脏损害的危险。

药物效应动力学差异

华法林活性降低 某些个体在应用治疗量的华法林后表现出非常低的抗凝血活性,要产生期望的药理效应剂量要高达正常量的20倍。这些病例对华法林生物转化作用并无异常;这种降低活性可能是由于由遗传控制的华法林和其受体相结合的亲和力降低所致。

恶性高热 这种紊乱来自于并用去极化肌松药(通常为琥珀胆碱)和强的挥发性全身麻醉药(最常见为氟烷,还有异氟烷七氟烷)引起的高代谢反应,出现威胁生命的体温升高,这种合并应用产生的效应类似于某些患有肌肉营养不良或肌强直病人的反应。

受恶性高热影响的病人约为1:20000,对这种疾患的易感性是由常染色体显性的病人经遗传而获得的。编码在斯里兰卡肉桂碱受体(钙释放通道)的基因变异可能引起这种疾患。这种机制看来和氟烷引起骨骼肌肌浆网中钙活性增强有关。敏感病人骨骼肌组织对钙呈现高反应性。其结果是,钙引起的生化反应加速了,引起了剧烈的肌肉收缩和代谢率加快。

恶性高热可以发生在麻醉期和手术后的早期。临床表现不一,依所用的药物以及病人的敏感性而异。肌肉强直通常是最早的体征,接着出现心动过速,其他的心律失常,酸中毒休克和高热。高血钾症,呼吸性和代谢性酸中毒低钙血症,肌酸激酶升高,肌球蛋白血症和凝血障碍(特别是弥散性血管内凝血)也能发生。

死亡率在发达国家约为7%,要降低发病率和死亡率需要早期诊断和及时治疗。咖啡因-氟烷体外收缩试验是对恶性高热具有特异性诊断价值,但该试验仅在北美几个中心中使用。肌肉活检以及升高的缩胆囊素水平可用于鉴别易患本病的家庭成员。症状发生后必须立即静注丹曲林纳(开始时用2.5mg/kg)治疗。尽快中止手术和麻醉。纠正治疗包括代谢性酸中毒的处理,体内及体表的降温和通风等。

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