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您现在的位置: 医学全在线 > 理论教学 > 基础学科 > 病理生理学 > 正文:缺血/再灌注损伤的机制
    

缺血/再灌注损伤的发生机制

  关于再灌注损伤的发生机制问题,到目前为止,学说虽多而且有的学说也颇为有力,便尚未得到彻底阐明。兹介绍如下:

  一、无复流现象

  无复流现象(no-reflow phenomenon)是在犬的实验中发现的。结扎犬的冠状动脉造成局部心肌缺血后,再打开结扎的动脉,使血流重新开放,缺血区并不能得到充分的灌注,故称此现象为无复流或无再灌。这种无复流现象不仅见于心肌,而且也见于脑、肾骼肌缺血后再灌注时。即再灌注损伤实际上是缺血的延续和叠加,缺血细胞并未能得到血液灌注,而是继续缺血,因而损伤加重。所以发生无复流现象,可能与下列因素有关(以心肌为例):

  (一)心肌细胞肿胀 由于缺血引起细胞膜Na+-K+泵功能障碍,从而使钠、水在细胞内潴留,因而再灌注时缺血区心肌细胞发生肿胀,压迫微血管。

  (二)血管内皮细胞肿胀 缺血及再灌注时也发生内皮细胞肿胀,内皮细胞向管腔伸出突起造成管腔狭窄,阻碍血液灌流。内皮细胞的肿胀与氧自由基的增多有关,因为氧自由基可以使血管内皮细胞膜受损,水钠乃进入内皮细胞而引起细胞水肿

  (三)心肌细胞的收缩缺血所致的心肌细胞收缩形成严重收缩带,压迫微血管,使缺血区某部分得不到血液重新灌注。心肌细胞的肿胀与收缩带可同时存在。

  (四)微血管堵塞 Feinburg及其同事曾证明,缺血一定时间后血管内血小板的沉积增加2倍。又证明心肌及肠管缺血后的无复流区内白细胞(主要是中性粒细胞)的聚集明显增加,从组织学上可见白细胞嵌顿、阻塞毛细血管。正常灌注情况下,每2433μm到3261μm长的毛细血管可发现一个白细胞,而在缺血时增加10倍,平均292μm长的毛细血管即有一个白细胞。缺血时红细胞作叠连状聚集,但这不是血管阻塞的主要原因。因为叠连状红细胞的解聚较白细胞与内皮细胞粘着的分离要容易得多。此外也有人解释无复流现象是由于纤维蛋白塞和微血栓形成所致。但有人在再灌前用链激酶进行纤溶并未减轻无复流现象。医学 全在.线提供www.med126.com

  微血管的堵塞还与花生四烯酸的代谢产物前列环毒(PGI2)和血栓素A2(TXA2)之间的失衡密切相关。PCI2主要由血管内皮生成,除了有很强的扩血管作用以外,还能抑制血小板的聚集。TXA2主要由血小板生成,不仅是很强的缩血管物质,而且也是一种引起血小板聚集的因子,因此是一个很强的致血栓形成的物质。缺血缺氧时,一方面因为血管内皮细胞受损而致PCI2生成减少,另方面缺氧又可使血小板释放TXA2增多,因而发生强烈的血管收缩和血小板的聚集并进一步释放TXA2,从而促使血栓形成和血管堵塞。动物实验也证明,应用TXA2合成酶抑制药可以使缺血/再灌注以后的冠脉血流改善。

  二、钙超载

  如前所述,钙反常(无钙灌流后用含钙溶液再灌注)时细胞内钙超载,引起严重的功能及结构障碍。钙反常的原因不甚明了,但主要的损伤是在无钙灌流期出现的细胞膜外板(external lamina)与糖被膜(glycocalyx)表面的分离(两者由Ca2+连结在一起)。细胞膜的这种损伤为再灌注时钙的大量内流提供了条件。在长期缺血缺氧后再给氧或再灌注时也可引起细胞内钙超载。

  缺血后再灌注时细胞内钙超载的机制尚无定论,但可能与下列因素有关,如图11-1哺乳类钙代谢模式图所示:

图11-1 哺乳类细胞钙代谢模式图

  ①电压依赖性钙通道;②质膜钙泵ATP酶;③Na+-Ca2+交换;④线粒体;⑤肌浆网;⑥细胞内蛋白或阴离子结合的钙;⑦膜磷脂的极性头部;⑧结合于质膜糖被的钙

  (一)钠的平衡障碍 有人证明,再灌注时钙超载是由于钠平衡障碍所致。因为在缺血缺氧时发生了细胞酸中毒,细胞内pH值降低,所以在再灌注时细胞内外形成pH梯度差,由于Na+-H+交换,致细胞内钠增加,然后又依Na+-Ca2+交换机制使细胞外钙大量内流造成细胞钙超载。

  (二)细胞膜通透性增高缺血缺氧引起的细胞酸中毒在再灌注时通过细胞内外Na+-H+交换和Na+-Ca2+交换而使细胞内钙增加,而细胞内钙增加可激活磷脂酶,使膜磷脂降解,细胞膜通透性增高,故在灌注时细胞外钙顺着浓度梯度而大量内流,细胞膜通透性增高的更重要的原因可能是再灌注时氧自由基的大量产生。氧自由基可引发细胞膜的脂质过氧化,使膜受损,通透性增高。

  (三)线粒体受损 有些学者认为原发性损伤在于线粒体。如所周知,缺血时线粒体结构的功能障碍出现最早,表现为线粒体肿胀、嵴断裂。线粒体膜流动性降低,氧化磷酸化功能受损ATP生成障碍。因此,使上述损伤更为严重。

  ATP减少使肌膜及肌浆网膜钙泵功能障碍,由于钙泵功能障碍不能排出和摄取细胞浆中过多的钙,致使细胞浆中游离钙浓度增加而造成钙超载。细胞浆中过多的钙最终形成磷酸盐沉积于线粒体,使线粒体结构及功能更加破坏。

  细胞钙超载是再灌注损伤的一个重要特征,但目前,仍未能搞清它究竟是再灌注损伤的原因抑制或结果。

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