(二)制备方法【熟】
１．匀浆流延成膜法
２．压-融成膜法（热塑制膜法)
３．复合制膜法适用于缓释膜剂的制备
7.4涂膜剂
7.4.1概念 【熟】将药物和成膜材料溶解在挥发性有机溶剂中制成的外用液体制剂。使用时涂于患处，溶剂挥发能形成薄膜。
7.4.2特点
１．制备简单，使用方便。
２．涂于患处形成薄膜，对患处有保护作用，又能释放药物起治疗作用。
３．一般用于治疗慢性无渗出液的皮损、过敏性皮炎、牛皮癣、神经性皮炎等。
４．有机溶媒易挥发、燃烧，制备和贮存中应减少挥发，防止燃烧。
7.4.3涂膜剂的处方组成
１．药物
２．成膜材料聚乙烯缩甲乙醛、聚乙烯缩丁醛、火棉胶等。
３．溶剂 乙醇、丙酮、乙醚等。
４．增塑剂邻苯二甲酸二丁酯等。
7.4.4制备方法 将药物、成膜材料、增塑剂共同用溶剂溶解，混匀，分装于密闭的容器中，即得。
历年考题
A型题
1．下列哪条不代表气雾剂的特征
A．药物吸收不完全、给药不恒定 B．皮肤用气雾剂，有保护创面，清洁消毒、局麻止血等功能，阴道粘膜用气雾剂常用 O／W型泡沫气雾剂 C．能使药物迅速达到作用部位
D．混悬气雾剂是三相气雾剂 E．使用剂量小，药物的副作用也小(答案A)
2．气雾剂中的氟利昂(如F12)主要用作
A．助悬剂 B．防腐剂C．潜溶剂 D．消泡剂E．抛射剂 (答案A)
3．下列关于气雾的表述错误的
A．药物溶于抛射剂及潜溶剂者，常配成溶液型气雾剂
B．药物不溶于抛射剂或潜溶剂者，常以细微粉粒分散手抛射剂中
C．抛射剂的填充方法有压灌法和冷灌法
D．气雾剂都应进行漏气检查
E．气雾剂都应进行喷射速度检查 (答案E)
4．关于膜剂和涂膜剂的表述正确的是
A．膜剂仅可用于皮肤和粘膜伤口的覆盖
B．常用的成膜材料都是天然高分子物质 C．匀浆流延制膜法是将药物溶解在成膜材料中，涂成宽厚一致的涂膜，烘干而成，不必分剂量 D．涂膜剂系指将高分子成膜材料及药物溶解在挥发性有机溶剂中制成的可涂成膜的外用胶体溶液制剂 E．涂膜剂系药物与成膜材料混合制成的单层或多层供口服使用的膜状制剂 (答案D)
B型题
[1-5]
A．氟利昂 B．可可豆脂 C．Azone D．司盘85 E．硬脂酸镁
1．气雾中作抛射剂
2．气雾剂中作稳定剂
3．软膏剂中作透皮促进剂
4．片剂中作润滑剂
5．栓剂中作基质 (答案ADCEB)
X型题
1．盐酸异丙肾上腺素气雾剂除主药外处方组成是 (答案CE)
A．丙二醇 B．硬脂酸 C．乙醇 D．轻质液体石蜡 E．维生素C
2．溶液型气雾剂的组成部分包括以下内容 (答案BCDE)
A．发泡剂 B．抛射剂C．溶剂 D．耐压容器E．阀门系统
3．有关气雾剂的正确表述是
A．气雾剂由药物和附加剂、抛射剂、阀门系统三部分组成
B．气雾剂按分散系统可分为溶液型，混悬型及乳剂型
C．目前使用的抛射剂为压缩气体
D．气雾剂只能吸入给药
E．抛射剂的种类及用量直接影响溶液型气雾剂雾化粒子的大小 (答案BE)
4．吸人气雾剂起效快的理由是
A．吸收面积大 B．给药剂量大
c．吸收部位血流丰富 D．吸收屏障弱
E．药物以亚稳定态及无定形态分散在介质中 (答案AcD)
[历年所占分数]l一2分
第8章 注射剂与滴眼剂
重点内容
1．注射剂的概念、特点、分类及质量要求
2．注射用水的概念及质量要求
3．注射剂的附加剂
4．热原的概念、组成、性质、污染热原的途径及热原的除去方法
5．溶解度及溶解速度的概念，影响溶解度及溶解速度的因素及增加溶解度的方法
6．滤过的概念
7．注射剂的制备过程
8．灭菌的概念和物理灭菌法
9．输液的概念和质量要求
10．营养输液和血浆代用液的概念、种类和质量要求
11．注射用无菌粉末、冻干制品
12．渗透压的调节
13．滴眼剂的概念和质量要求
次重点内容
1．注射剂的给药途径
2．滤过的原理、方法、影响因素及滤过器
3．空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计
4．空气滤过的原理及影响因素
5．D．z、F、Fn值的含义
6．冷冻干燥的基本原理
7．滴眼剂的附加剂和制备过程
考点摘要
8.1概述
8.1.1注射剂的概念【掌】 注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、混悬液，以及无菌粉末或浓溶液。
8.1.2注射剂的分类
１．按分散系统分【掌】 溶液型、混悬型、乳剂型、粉针。
２．按给药途径分类【熟】
１)静脉注射液 5—50ml、静脉滴注量可多至数千毫升，且静脉注射剂不得加抑菌剂；
２)椎管注射液不可超过10ml
３)肌肉注射液 1—5ml
４)皮下注射液 1—2ml
５)皮内注射液 0．2ml以下
６)穴位、腹腔、关节腔、动脉内注射剂液等
8.1.3注射剂的特点【掌】
优点：
１．药效迅速作用可*。
２．适用于不宜口服的药物。
３．适用于不能口服药物的病人。
４．可发挥局部定位的作用。
５．可产生定向作用。
缺点：
1．使用不便且注射疼痛
2．研究和生产过程复杂。
3．安全性低于口服制剂
8.1.4注射剂的质量要求【掌】
１．含量合格
２．无菌 不得含有任何活的微生物。
３．无热原特别是剂量大的、供静脉及脊椎腔注射的。
４．澄明度合格针对溶液型注射剂而言，不得有肉眼可见的混浊或异物。
５．不溶性颗粒(在100ml及100ml以上注射液中，每lml含10um以上的不溶性微粒不得超过20粒，25um以上的不溶性微粒不得超过2粒)
６．安全性不应对组织产生刺激或发生毒性反应。
７．稳定性保证产品在贮存期内安全、有效。
８．pH值合格 控制在4~9范围内。
９．渗透压合格脊椎腔内注射的药液必须等渗；输液应等渗或稍偏高渗；其他注射剂原则上要求与血浆渗透压相等或接近。
10．降压物质 必须符合规定，以保用药安全。
8.2注射剂的溶剂与附加剂
8.2.1注射用水【掌】
１．注射用水、纯化水、灭菌注射用水与制药用水的区别
纯化水为原水经适宜方法制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试
验用水，不得用于注射剂的配制。
注射用水为纯化水经蒸馏所得的无热原水。为配制注射剂用的溶剂
灭菌注射用水为注射用水经灭菌所得的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注
射液的稀释剂。
制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。
２．注射用水的质量要求【掌】
１)必须通过细菌内毒素（热原)检查。
２)一般检查项目 pH值( 5.0~7.0)、氨含量、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等。(蒸馏水的检查项目)
３．注射用水的制备
１)原水的处理方法包括离子交换法、电渗析法与反渗透法。电渗析法与反渗透法广泛用于原水的预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用于配制注射液。
２)蒸馏法制备注射用水
塔式蒸馏水器隔沫装置能除热原；废气排出器能除去二氧化碳、氨等废气(已淘汰)。
多效蒸馏水器耗能低、产量高、质量优、可自动控制。
汽压式蒸馏水器与多效式蒸馏水器特点类似，但耗能较大。
４．注射用水的收集与保存
１)收集时，初馏液应弃去一部分，并防止污染；
２)保存时，应80℃以上或65℃以上保温循环存放，灭菌密封保存。
8.2.2注射用油【了】
１．精制并灭菌（150-160℃、1-2h)后用。
２．符合药典要求应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液，10℃应保持澄明。碘值、酸值和皂化值是评定注射用油的重要指标。
３．避光密闭贮存，防氧化酸败。
４．常用的注射用油为芝麻油、大豆油、茶油等。
8.2.3其他注射用溶剂【了】
１．水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。
２．油溶性非水溶剂：苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺等。
8.2.4注射剂的附加剂【掌】
目的：增加溶解性和稳定性；减少疼痛和抑菌
常用的附加剂有：
１．pH调节剂 有盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸-醋酸钠缓冲剂等。增加稳定性和溶解度，减少刺激性。
２．表面活性剂有聚山梨酯类（吐温类)、泊洛沙姆（普朗尼克)、卵磷脂等，可用作增溶剂、润湿剂、乳化剂使用。
３．助悬剂有明胶、MC、CMC-Na等，混悬型用。
４．延缓药物氧化的附加剂
１)抗氧剂亚硫酸氢钠（中性)、焦亚硫酸钠（酸性)、硫代硫酸钠（碱性)（药pH影响)
２)螯和剂 EDTA-2Na
３)惰性气体二氧化碳、氮气
５．等渗调节剂氯化钠、葡萄糖
６．局部止痛剂盐酸普鲁卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。用于肌肉和皮下注射时产生疼痛的制剂。
７．抑菌剂三氯叔丁醇、苯甲醇（二有抑菌止痛)、硫柳汞等。只能在必要时加入。多剂量装的注射液，采取低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，应加入适宜的抑菌剂。静脉和脊椎注射禁用抑菌剂。一次用量超过5ml的注射液应慎重选择。
8.3热原
7.8.3.1热原的概念【掌】 能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。热原是微生物产生的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，脂多糖是热原的主要成分和致热中心。革兰氏阴性杆菌产生的热原致热作用很强。
8.3.2热原的性质【掌】
１．耐热性 180℃3~4小时才能彻底破坏。通常灭菌热原不被破坏。
２．可滤过性热原体积小（约1~5nm)，可通过一般的滤器和微孔滤器。
３．被吸附性热原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。
４．水溶性与不挥发性热原溶于水，但本身不挥发，制备注射用水依据。但蒸馏器中一定要有隔沫装置，以挡住溶在水蒸气雾滴中的热原。
５．不耐酸碱性热原能被强酸、强碱、强氧化剂、超声破破坏。
8.3.3污染热原的途径【掌】
１．从注射用水中带入从注射用水中带入热原的原因有两点：一是蒸馏器结构不合理或操作不当，除热原不完全；二是注射用水在贮存中被微生物污染。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。
２．从其他原辅料中带入
３．从容器、用具、管道和设备等带入
４．制备环境中带入
５．从输液器带入
8.3.4除热原的方法【掌】
１．高温法适用于针筒、其它玻璃器皿。洗涤后，干热250℃、30min。
２．酸碱法适用于玻璃容器、用具。用洗液或稀NaOH液处理。
３．吸附法适用于注射液。常用的吸附剂有活性炭、白陶土等。
４．滤过法适用于注射液。滤过法包括交联葡聚糖凝胶滤过、反渗透法滤过、超滤法滤过。
8.3.5热原检查方法
１．家兔法体内热原试验法。家兔对热原的反应和人是相同的。用直肠温度计或直肠热电偶测定测定家兔的体温。
２．鲎试剂法 体外热原试验法，其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝胶反应。特别适用于不能用家兔法检验的品种，如放射性药物和肿瘤抑制剂等。此法操作简便、灵敏度高，但因其对革兰氏阴性杆菌以外的内毒素不够灵敏，尚不能代替家兔法。
8.4药物溶解度与溶解速度
8.4.1溶解度及其影响因素【掌】
１．溶解度药物的溶解度是指在一定的温度（气体在一定压力)下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。一般以一份溶质（1g或1ml)溶于若干毫升溶剂中表示。极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶表示药物的大致溶解度。
２．影响溶解度的因素（药物极性、溶剂、温度、药物晶型、粒子大小、加入第三种物质)
１)溶剂的性质溶剂的极性对药物的溶解影响极大。
２)药物的性质药物极性大小与溶剂相似则药物易溶；药物的晶型也影响溶解度，多晶型药物中的稳定型的溶解度较亚稳定型的小；药物的颗粒大小只是当药物微粉化后才影响溶解度（随粒径的减小而增加)。
３)外界因素温度对有些药物的溶解度影响较大；附加剂（如助溶剂、增溶剂、pH调节剂等)也可增加药物的溶解度。
8.4.2增加药物溶解度的方法【掌】
１．制成可溶解性盐
２．引入亲水基团
３．使用混合溶剂
４．加入助溶剂
５．加入增溶剂 影响增溶的因素
(1)增溶剂的性质增溶剂的种类不同或同系物增溶剂的分子量不同，增溶效果不同。同系物的碳链愈长。其增溶量也愈大，但通过增长烷基链增加增溶量是有限度的。
(2)增溶质的性质增溶剂的种类和浓度一定时，药物的分子量愈大，体积愈大，胶团，所能容纳的量愈少，即增溶量愈小。
(3)增溶剂的加入顺序
(4)增溶剂的用量
8.4.3溶解速度及其影响因素【掌】
１．溶解速度的概念 溶解速度是指单位时间内所溶解药物的量，一般用单位时间内溶液浓度增加量表示。
２．影响因素
固体药物的溶解是一个扩散过程，根据Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有：
１)升高温度，增加药物分子的扩散系数D；
２)搅拌，可减少扩散层的厚度δ；
３)减小药物粒径，增加药物与溶出介质接触的表面积S。
8.5滤过
8.5.1概述 滤过是指用多孔性介质（滤过介质、滤材)，使固-液或固-气混合物分离的一种操作。滤过是药剂中的一项基本操作，用于液体药剂的除杂质、除沉淀、除细菌、空气的净化及除去溶剂。
8.5.2滤过机理与影响因素
１．滤过机理
１)介质滤过
（１)表面（筛析)截留作用粒径大于滤过介质孔径的固体粒子被截留在滤过介质的表面。常用的筛析作用的滤过介质有微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜等。
（２)深层截留作用粒径小于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入到介质的内部，被截留在介质的深层而分离的作用。如砂滤棒、垂熔玻璃滤器、石棉滤过板等遵循深层截留作用机理。
２)滤饼滤过固体粒子聚集在滤过介质的表面之上，滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用。
２．滤过的影响因素滤过的压力、药液的粘度、滤过介质的孔径、滤饼中的毛细管半径与长度等
３．提高过滤速度的措施
１)改变压力采用加压或减压的方法
２)降低药液粘度趁热滤过
３)加入助滤剂减少滤材的毛细孔堵塞。常用的助滤剂有活性炭、纸浆、硅藻土等。
４)更换滤材或动态滤过减小滤渣的阻力
５)先粗滤再精滤滤过时先用孔径大的滤过介质（如滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布、砂滤棒等)滤过，再用孔径小的滤过介质（如垂熔玻璃、微孔薄膜等)滤过。
8.5.3滤过器
１．砂滤棒砂滤棒对药液的吸附性强，难以清洗。
２．垂熔玻璃滤过器
１)特点化学性质稳定，对药液pH值无影响；滤过时不脱渣，无吸附作用；易清洗，可热压灭菌。
２)按形状分类滤棒、滤球和漏斗。
３)规格 是按滤板孔径大小来划分的，有1~6号。6号孔径最小，在2μm以下，可用于滤菌；4号多用于减压或加压过滤，3号多用于常压过滤。3号和4号垂熔玻璃滤过器常用于注射液的二级滤过（精滤)。
３．微孔滤膜滤过器
１)特点 微孔滤膜的孔径小而均匀，对微粒的截留能力强；空隙率大，阻力小，滤速快；无介质脱落；不影响药液的pH值；吸附性小；滤膜用后弃去，不会产生交*污染。主要缺点是易堵塞、易破碎。药液需经粗滤和精滤后才可用微孔滤膜滤过，使用前需做完整性检查。
２)应用 微孔滤膜的孔径在0.0025~14μm范围内，孔径不同则用途不同。
（１)需要热压灭菌的水针剂、输液的滤过，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔径的滤膜；
（２)用于热敏性药物的除菌滤过，如胰岛素、辅酶A、ATP、细胞色素C、血清蛋白、丙种球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔径的滤膜；
（３)微孔滤膜针头滤过器，用于静脉注射，防止微粒或细菌注入体内；
（４)菌检。
8.6空气净化技术
8.6.1空气净化技术的概念
8.6.2空气净化的意义 减少或消除由于异物污染对制剂质量的影响，保证制剂的安全性。
8.6.3空气净化的标准 按每升空气中含≥0.5μm和≥5.0μm粒子的最大允许数为标准，洁净室的净化程度分为以下几个级别：100级、1万级、10万级、30万级。洁净室空气质量除洁净度（微粒数)要求外，还有温度（18~26℃)、相对湿度（40%~60%)、压力（保持正压)的要求。这四个要求是洁净室设计的标准。
8.6.4含尘浓度的测定方法
１．光散射式粒子计数测定法
２．滤膜显微镜计数测定法
３．光电比色计数测定法
8.6.5空气滤过
空气净化的手段主要是滤过，采用不同的滤过方法和过滤介质，滤除空气中的微粒。
１．空气滤过机理
空气滤过属于介质滤过，也分为表面滤过与深层滤过，同时也存在着惯性作用、扩散作用、拦截作用和静电作用。
２．空气滤过的影响因素
１)微粒的大小大粒径的粒子由于惯性、拦截作用显著容易滤除；小粒径的粒子扩散作用显著，易被介质吸附而被滤除；中等粒径的粒子滤过效率低。
２)滤过风速
３)介质纤维直径和密实性
４)附尘作用
３．空气滤过器
１)初效滤过器
２)中效过滤器
３)高效滤过器
8.6.6洁净室的设计
１．设计的标准制剂生产厂房的内部布置必须根据药品的种类、剂型以及生产工序、生产要求等合理划分区域，通常分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。一般生产区没有洁净度要求；控制区的洁净度要求为10万级；洁净区的洁净度要求为1万级的一般无菌工作区；无菌区的洁净度要求为100级。
２．洁净室的气流形式
１)层流 由高效滤过器送来的洁净空气，如果是以层流形式进入洁净室，则可达到100级的洁净度。分为水平层流与垂直层流两种形式。
２)乱流（紊流)洁净空气以乱流的形式进入洁净室，只能稀释含尘空气，达到10万级的洁净度。
8.7注射剂的灭菌及无菌技术【掌】
8.7.1概述
１．灭菌法的概念 是指用热力或其他适宜方法将物质中的所有微生物杀灭或除去的方法。灭菌效果以杀灭芽胞为准。而“防腐”指的是用低温或化学药片防止和抑制微生物生长繁殖；“消毒”指的是用物理或化学方法将病原微生物杀死。注意区分此三个概念。
２．药剂学中灭菌原则既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、有效性与安全性。
8.7.2物理灭菌法
１．干热灭菌法指利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。
１)火焰灭菌法不适宜药品的灭菌，而适用于金属、玻璃、陶瓷等物品的灭菌。
２)干热空气灭菌法在高温干热空气中灭菌的方法。本法穿透力弱、灭菌温度较高，灭菌时间较长。药典规定为160℃~170℃需2小时以上；170℃~180℃需1小时以上；250℃需45分钟。热原经250℃30分钟或200℃以上45分钟可遭破坏。本法适用于既耐热又不允许湿气穿透的物品的灭菌，如注射用油、油脂性基质、玻璃容器、耐高温的药粉等。
２．湿热灭菌法在饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。此法灭菌效率高，因为有水分存在，蒸汽潜热大、穿透力强，使微生物的蛋白质更容易变性或凝固而死亡。
１)煮沸灭菌法是把待灭菌的物品放入沸水中加热灭菌的方法，通常煮沸时间为30~60min。
２)流通蒸汽灭菌法是在常压下用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法，通常灭菌时间为30~60min。
流通蒸汽法和煮沸灭菌法的灭菌效果不如热压灭菌法可*，不能保证杀灭所有的芽胞，但操作简便、使用安全。适用于一些不耐热且容量小的肌肉注射剂，还可以考虑加入抑菌剂。
３)热压灭菌法是用大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。
（１)特点灭菌可*，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，应用广泛。
（２)灭菌条件 115℃（67kPa)，30min；121℃（97kPa)，20min；126℃（139kPa)，15min。
（３)适用范围凡能耐受高压蒸汽的制剂（如输液、注射液、眼药水、合剂等)、玻璃、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等均能采用此法。
（４)使用该法的注意事项：ａ必须使用饱和蒸汽；ｂ必须将灭菌器内的空气排除；ｃ灭菌时间必须从全部药液温度达到要求温度时算起；ｄ为避免压力和温差太大而使物品冲出或玻璃瓶炸裂，灭菌完毕后必须使压力逐渐降到0，才能放出锅内蒸气，缓慢打开灭菌锅。
４)影响湿热灭菌的因素
（１)细菌的种类与数量
（２)药物的性质与灭菌的时间
（３)蒸气的性质应使用饱和蒸气
（４)介质的性质
５)低温间歇灭菌法适用于不耐高温的制剂的灭菌。但费时、对芽胞的杀灭效果不理想，必要时应加入抑菌剂。
３．射线灭菌法
１)γ-射线辐射灭菌法特点是不升高被灭菌产品的温度，穿透性强，适用于维生素、抗生素、激素、医疗器械、高分子材料等不耐热的物品的灭菌。还可对已包装好的制剂灭菌，可减少污染。
２)紫外线灭菌法最强灭菌的紫外线波长是254nm。其灭菌的机理是，紫外线作用于微生物核酸蛋白，促使其变性，同时空气受紫外线照射产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。本法适用于物体表面、无菌室的空气及蒸馏水的灭菌。
３)微波灭菌法该法适用于水性药液的灭菌，具有快速、均匀、节能、环保等特点。
４．滤过除菌法是指用除菌滤器除去活的或死的微生物的一种方法。常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器(孔径0.22μm)或G6号垂熔玻璃漏斗。本法适用于对热不稳定的药物溶液，以及水和气体的除菌。除菌过程要在无菌条件下操作，以免污染。
8.7.3 D、Z、F、F0值的意义
１．D值 微生物的耐热系数，指在一定温度下，将微生物杀灭90%所需的时间。以分钟表示。
２．Z值 灭菌的温度系数，指某一种微生物的D值减少到原来的1/10（下降一个对数单位)时，所需升高的温度值（℃)，通常取10℃。
３．F与F0值 是验证灭菌方法可*性的参数，具有简单、准确、灵敏的特点。
１)F值 是验证干热灭菌法灭菌效果的参数，其参比温度是170℃；
２)F0值 是相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。
（１)物理F0值 参比温度是121℃，是以最耐热的嗜热脂肪芽胞杆菌作为微生物指示菌，该菌在121℃时，Z值是10℃。数学表达式：
F0＝△t∑10(T－121)/10 （８－２)
显然，F0值为一定灭菌温度（T)、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同所相当的时间。它是把各温度下的灭菌效果都转化为121℃下灭菌的等效值。因此，F0值是标准灭菌时间(min)。在灭菌过程中，只要记录灭菌温度与时间，就可算出F0值。F0值为8~12min。
（２)生物F0值 其值等于D121值与微生物的对数降低值的乘积，即：
F0＝D121×（lgN0 －lgNt) （８－３)
式中，N0为微生物的初始数，Nt为灭菌后预期达到的微生物残存数，又称染菌度概率。一般Nt达到了10－6，即认为达到了可*的灭菌效果。式中可见，N0越大，灭菌时间越长。故制备过程中应尽量减少污染。
8.7.4化学灭菌法
１．概念 用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。不能杀死芽胞，仅对繁殖体有效。目的在于减少微生物的数量，控制一定水平的无菌状态。
２．气体灭菌法利用环氧乙烷气体、甲醛蒸气、丙二醇蒸气等杀菌性气体进行杀菌的方法。环氧乙烷可应用于粉末注射剂、不耐热的医用器具、设施、设备等。甲醛气体、丙二醇气体适用于操作室内的灭菌。
３．化学药剂灭菌法利用药液杀灭微生物的方法。该法常应用于其它灭菌法的辅助措施。常用的有0.1%~0.2%苯扎溴铵溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%的乙醇溶液。
8.7.5无菌操作法和无菌检查法
１．概念 把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。
２．特点 必须在无菌操作室或无菌操作柜内进行。所用的一切用具、材料以及环境，均须灭菌处理。按无菌操作法制备的产品，最后一般不再灭菌，大多需加入抑菌剂。
３．适用范围不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等。
４．无菌检查方法
１)直接接种法
２)薄膜滤过法
8.8注射剂的制备
8.8.1概述
１．注射剂的工艺流程 包括容器的处理、注射液的配制、滤过、灌封、灭菌、检漏、质量检查、印字包装等步骤。
注射剂的容器和处理方法 检查一切割一圆口一安瓿的洗涤一干燥或灭菌
注射剂的制备流程 原辅料的准备一配制一滤过一灌封一灭菌一质量检查
２．对环境洁净度的要求
１)容器的干燥、灭菌应在控制区内进行；冷却应在洁净内进行。
２)注射液的精滤、灌装、封口也应在洁净区内进行。
３)可灭菌的产品可在控制区操作。
8.8.2注射液的配制
1. 首先要按处方组成核对所有原辅料的规格要求，计算投料量，分别准确乘量。
2.配液的方法有浓配法和稀配法。稀配法适用于原料质量好的药品。对易产生澄明度问题的原料应用浓配法。对不易滤清的药液，可加0.1~0.3%的注射用规格的活性炭处理后再过滤。活性炭可起到吸附杂质、热原和助滤的作用。活性炭一般在酸性条件下使用，碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反而使药液中杂质增加。配好的药液经过pH值和含量检查合格后，才可进入下一工序。
３．配液用注射用水的贮存时间不得超过12小时。
４．配液用的注射用油应150℃~160℃1~2小时灭菌，冷却后进行配制。
8.8.3注射液的滤过
注射液的滤器的种类与选择
(1)垂熔玻璃滤器常作精滤或膜滤器前的预滤。型号的选择，以上海玻璃厂为例，3
号多用于常压滤过，4号可用于减压或加压滤过，6号作无菌滤过。
(2)砂滤棒、粗滤
(3)微孔滤膜器。常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚
四氟乙烯膜，滤膜孔径在0．65-0．8μm者，作一般注射液的精滤使用，滤膜孔径为O．3或0．22μm可做除菌过滤用。
１．滤过的重要性滤过是保证注射液澄明的关键操作。
２．滤过装置
１)高位静压滤过装置
２)减压滤过装置
３)加压滤过装置压力稳定、滤速快、产量高、质量好，适用于大生产。注射剂生产中的滤过一般采用三级组合滤器，即砂滤棒→垂熔玻璃滤球→微孔膜滤器。
8.8.4注射剂的灌封
１．灌封指的是灌装和封口两个步骤。这是注射剂生产中最关键的操作。灌封应在同一间室内进行，灌注后应立即封口，以免污染。必须严格控制灌封室环境的洁净度（如在洁净区内进行)。
2．封口的方法：拉封、顶封。粉末安瓿或具有广口的其它类型安瓿，都必须拉封。封注射剂的玻璃安瓿要达到以下要求：玻璃安瓿应无色透明，应具有低膨胀系数、耐热耐洗涤，有足够的强度，有高度的化学稳定性，熔点较低，不得有气泡。
3．某些不稳定的产品，在灌封前后需通入惰性气体，以置换安瓿中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。
注射液的机械灌封中可能出现的问题主要有：剂量不准确、封口不严、出现大头(鼓泡)、瘪头、焦头等。
8.8.5注射剂的灭菌和检漏
１．灭菌 注射剂灌封后应尽快灭菌。从配液到灭菌必须在规定时间内完成（一般12小时)。
要根据注射剂的性质选择灭菌方法与条件，既要保证灭菌完全，又要保证注射剂的质量。不耐热的品种，一般1~5ml安瓿可用流通蒸气100℃ 30min灭菌；10~20ml安瓿100℃ 45min灭菌；对热不稳定的产品可适当缩短时间，如维生素C、地塞米松磷酸钠等，缩短为15min。凡耐热的产品，宜采用115℃30分钟热压灭菌。按F0值大于8验证灭菌效果。
２．检漏 一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。利用有颜色的水在负压状态下渗透进有缝隙的安瓿而将其检出。
8.8.6注射剂的质量检查 包括澄明度检查、热原检查、无菌检查、含量测定、鉴别、pH值测定、毒性与刺激性试验、降压物质检查以及特定的检查项目。
8.8.7注射剂的印字包装
注射剂的印字可避免生产多品种时产生混药或临床使用时发生差错，对保证用药安全是非常重要的。
印字的内容主要有名称、规格、批号等。
8.9输液【掌】
8.9.1输液的概念与质量要求
１．概念 输液指由静脉滴注输入体内的大剂量的注射剂。
２．质量要求 输液的质量要求基本同安瓿剂，但更严格。对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。
１)无菌、无热原。
２)澄明度要求更严格，还需作微粒检查。
３)pH值尽量与血浆相等。
４)渗透压应等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内。
５)输液中不得添加抑菌剂和止痛剂。
3.输液制备与注射剂基本一致
输液配制，通常加入0．01％一0．5％的针用活性炭，活性炭有吸附热原、杂质和色素
的作用，并可作助滤剂。输液的滤过，精滤目前多采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为0．65-0．8μm，或用加压三级(砂棒一G3滤球一微孔滤膜)过滤装置。
